Adjuverende oral decitabin og tetrahydrouridin med eller uden celecoxib hos personer, der gennemgår lungemetastasektomi

Baggrund:

• Mens maligniteter af forskellige histologier udtrykker en række forskellige cancertestis-antigener (CTA'er), forekommer immunresponser på disse antigener ualmindelige hos cancerpatienter, muligvis på grund af lavt niveau, heterogen antigenekspression såvel som immunsuppressive regulatoriske T-celler.
• I publicerede undersøgelser har vi påvist induktion af NY-ESO-1 og MAGE-A3 i cancerceller med forskellige histologier, men ikke normale respiratoriske epitelceller eller fibroblaster efter eksponering for DNA-demethyleringsmidlet, Decitabin (DAC); opregulering af disse CTA'er lettede CTL-medieret lysis af tumorceller. Vi har også demonstreret udryddelse af lungemetastaser i immunkompetente mus efter systemisk behandling med DAC og efterfølgende adoptiv overførsel af CTL, der genkender den murine CTA, P1A. I et fase 1-forsøg påviste vi opregulering af NY-ESO-1 og MAGE-A3 samt reaktivering af p16 i thorax-maligniteter efter intravenøse 72 timers DAC-infusioner. Kroniske administrationsskemaer er nødvendige for optimal geninduktion i solide cancere.
• Yderligere undersøgelser, der anvender murine tumormodeller, tyder på, at DNA-demethyleringsmidler kan øge aktiviteten af ​​immuncheckpoint-hæmmere ikke kun ved at opregulere antigenpræsentationen, men ved at hæmme aktiviteten af ​​myeloid-afledte suppressorceller (MDSC).
• I øjeblikket er der ingen information om genmodulering og antitumoraktivitet af oral epigenetisk terapi hos patienter med solide tumorer.
• I dette studie vil den optimale frekvens/dosis af DAC-THU administration blive etableret hos patienter med bilaterale lungemetastaser, derefter vil en yderligere kohorte af patienter modtage DAC-THU sammen med celecoxib for at hæmme aktiviteten af ​​immunsuppressive Treg og myeloid afledte suppressorceller. Korrelative eksperimenter vil blive udført for at fastslå, om oral epigenetisk terapi modulerer genekspression i pulmonale metastaser og øger antitumorimmunitet over for disse neoplasmer.
• Dette forsøg har til formål at etablere begrundelsen og betingelserne for brugen af ​​oral DAC-THU +/- celecoxib i kombination med immun checkpoint-hæmmere eller adoptive immunterapi-regimer rettet mod CTA'er hos patienter med thorax-maligniteter.

Mål:

- At bestemme farmakokinetik, toksicitet og maksimal tolereret dosis af oral DAC og THU med eller uden celecoxib hos patienter, der gennemgår resektion af lungemetastaser

Berettigelse:

• Patienter med histologisk eller cytologisk dokumenteret sarkom, melanom, kimcelletumorer eller epiteliale maligniteter med bilaterale pleuro-pulmonale metastaser, som ikke kan gengives klinisk bevis for aktiv sygdom (NED) eller minimal residual sygdom (MRD) ved metastasektomi.
• Patienter over eller lig med 18 år; ECOG præstationsstatus på 0-2, uden tegn på ustabil eller dekompenseret myokardiesygdom; skal have tilstrækkelig pulmonal reserve dokumenteret ved postoperativ FEV1 og DLCO (Bullet) 40 % forudsagt; pCO2 < 50 mm Hg og pO2 > 60 mm Hg på rumluft ABG; og ikke være på immunsuppressiv medicin undtagen ikke-systemiske kortikosteroider.
• Patienter skal have et trombocyttal > 100.000, ANC større end eller lig med 1500 uden transfusion eller cytokinstøtte, en normal PT og tilstrækkelig leverfunktion som påvist ved en total bilirubin på < 1,5 gange ULN. Serumkreatinin mindre end eller lig med 1,6 mg/ml eller kreatininclearance > 70 ml/min/1,73m(2) på det tidspunkt, hvor DAC/THU +/- celecoxib-behandlingen påbegyndes.

Design:

• Kvalificerede forsøgspersoner med bilaterale lungemetastaser vil gennemgå sygdomsresektion i én hemithorax
• Efter genopretning fra initial hemithorakal metastasectomi (ca. 2-3 uger), vil patienterne begynde oral DAC (0,2 mg/kg)-THU (10 mg/kg) behandling 3-5 på hinanden følgende dage/uge afhængigt af dosisniveau. THU vil blive administreret 60 minutter før DAC.
• Hvis der ikke observeres dosisbegrænsende systemiske toksiciteter (primært myelosuppression), vil frekvensen af ​​DAC-THU blive sekventielt øget for at maksimere intratumoral DNMT1-depletering, samtidig med at grad 3 eller højere systemisk toksicitet undgås.
• Når frekvensen af ​​DAC-THU-behandling er blevet optimeret, vil yderligere patienter også modtage oral celecoxib (400 mg PO BID).
• Oral DAC-THU +/- celecoxib-behandling vil fortsætte i 6 uger. Patienterne vil derefter have gentagne billeddiagnostiske undersøgelser. De patienter, som ikke udviser tegn på sygdomstilbagefald i den opererede lunge med sygdomsprogression i den kontralaterale hemithorax, vil gennemgå metastasektomi, hvis der ikke er nogen standardbehandlingskontraindikationer, såsom progression af sygdom på ekstrathorakale steder. De patienter, der udviser respons på terapien påvist af stabile eller regresserende knuder, vil fortsætte DAC-THU-behandlingen i yderligere 4 uger efterfulgt af metastasektomi.
• Systemisk toksicitet og respons på terapi vil blive registreret. Genekspression og DNA-methyleringsprofiler i metastaser før og efter behandling vil blive sammenlignet for at bestemme, om DAC-THU-terapi har ændret metastasernes epigenom. Serologiske responser på opregulerede CTA'er såvel som cellemedierede responser på epigenetisk modificerede autologe EBV-transformerede B- og autologe tumorceller (hvis tilgængelige) vil blive vurderet før og efter behandling, hvis der er tegn på CT-genaktivering efter DAC-THU +/- celecoxib behandling.
• DNMT- og CTA-ekspressionsniveauer i PBMC og tumorvæv vil blive evalueret før og efter behandling for at fastslå, om DAC-THU udtømmer systemiske DNMT-niveauer, og for at bestemme, om ændringer i DNMT/CTA-ekspression i PBMC kan tjene som surrogater af respektive lægemiddelinducerede ændringer i tumorvæv.
• Efter komplet metastasektomi vil patienterne blive fulgt i klinikken med rutinemæssige stadiescanninger i henhold til standard plejeretningslinjer.
• Da det nøjagtige sæt af sammenligninger og analyser, der skal udføres, vil blive bestemt efter afslutningen af ​​forsøget, og vil være baseret på et begrænset antal patienter, vil analyserne blive betragtet som undersøgende og hypotese-genererende snarere end endelige.
• Ca. 46 patienter vil blive tildelt dette forsøg.