Adjuvante orale decitabine en tetrahydrouridine met of zonder celecoxib bij mensen die longmetastasectomie ondergaan

Achtergrond:

• Terwijl maligniteiten van verschillende histologieën een verscheidenheid aan testis-antigenen (CTA's) van kanker tot expressie brengen, lijken immuunresponsen op deze antigenen ongebruikelijk bij kankerpatiënten, mogelijk als gevolg van een laag niveau, heterogene antigeenexpressie, evenals immunosuppressieve regulerende T-cellen.
• In gepubliceerde studies hebben we inductie van NY-ESO-1 en MAGE-A3 aangetoond in kankercellen van verschillende histologieën maar niet in normale respiratoire epitheelcellen of fibroblasten na blootstelling aan het DNA-demethyleringsmiddel, decitabine (DAC); opwaartse regulatie van deze CTA's vergemakkelijkte CTL-gemedieerde lysis van tumorcellen. We hebben ook de uitroeiing van longmetastasen in immunocompetente muizen aangetoond na systemische behandeling met DAC en daaropvolgende adoptieve overdracht van CTL die de muriene CTA, P1A, herkent. In een fase 1-onderzoek hebben we opwaartse regulatie van NY-ESO-1 en MAGE-A3 aangetoond, evenals reactivering van p16 bij thoracale maligniteiten na intraveneuze 72-uurs DAC-infusies. Chronische toedieningsschema's zijn nodig voor optimale geninductie bij solide kankers.
• Aanvullende studies met behulp van muriene tumormodellen suggereren dat DNA-demethyleringsmiddelen de activiteit van immuuncontrolepuntremmers kunnen versterken, niet alleen door de antigeenpresentatie op te voeren, maar ook door de activiteit van myeloïde afgeleide suppressorcellen (MDSC) te remmen.
• Momenteel is er geen informatie over genmodulatie en antitumoractiviteit van orale epigenetische therapie bij patiënten met solide tumoren.
• In deze studie zal de optimale frequentie/dosis van DAC-THU-toediening worden vastgesteld bij patiënten met bilaterale longmetastasen, waarna een extra cohort patiënten DAC-THU samen met celecoxib zal krijgen om de activiteit van immunosuppressieve Treg en van myeloïde afgeleide suppressorcellen te remmen. Correlatieve experimenten zullen worden uitgevoerd om na te gaan of orale epigenetische therapie de genexpressie in longmetastasen moduleert en de antitumorimmuniteit voor deze neoplasmata verbetert.
• Deze proef is bedoeld om de grondgedachte en voorwaarden vast te stellen voor het gebruik van orale DAC-THU +/- celecoxib in combinatie met immuuncontrolepuntremmers of adoptieve immunotherapieregimes gericht op CTA's bij patiënten met thoracale maligniteiten.

Doelstellingen:

-Om de farmacokinetiek, toxiciteit en maximaal getolereerde dosis van orale DAC en THU met of zonder celecoxib te bepalen bij patiënten die resectie van longmetastasen ondergaan

Geschiktheid:

• Patiënten met histologisch of cytologisch bewezen sarcoom, melanoom, kiemceltumoren of epitheliale maligniteiten met bilaterale pleuropulmonale metastasen die geen klinisch bewijs van actieve ziekte (NED) of minimale residuele ziekte (MRD) kunnen leveren door metastasectomie.
• Patiënten ouder dan of gelijk aan 18 jaar; ECOG-prestatiestatus van 0-2, zonder bewijs van onstabiele of gedecompenseerde hartspierziekte; moet voldoende longreserve hebben, blijkt uit postoperatieve FEV1 en DLCO (Bullet) 40% voorspeld; pCO2 < 50 mm Hg en pO2 > 60 mm Hg op kamerlucht ABG; en gebruik geen immunosuppressieve medicatie behalve niet-systemische corticosteroïden.
• Patiënten moeten een aantal bloedplaatjes > 100.000 hebben, een ANC groter dan of gelijk aan 1500 zonder transfusie of cytokineondersteuning, een normale PT en een adequate leverfunctie zoals blijkt uit een totaal bilirubine van < 1,5 keer ULN. Serumcreatinine lager dan of gelijk aan 1,6 mg/ml of creatinineklaring > 70 ml/min/1,73 m(2) op het moment dat de behandeling met DAC/THU +/- celecoxib begint.

Ontwerp:

• In aanmerking komende proefpersonen met bilaterale longmetastasen ondergaan een resectie van de ziekte in één hemithorax
• Na herstel van de initiële hemithoracale metastasectomie (ongeveer 2-3 weken), beginnen de patiënten met orale DAC (0,2 mg/kg)-THU (10 mg/kg)-therapie 3-5 opeenvolgende dagen/week, afhankelijk van het dosisniveau. THU wordt 60 minuten voorafgaand aan DAC toegediend.
• Als er geen dosisbeperkende systemische toxiciteit (voornamelijk myelosuppressie) wordt waargenomen, zal de frequentie van DAC-THU achtereenvolgens worden verhoogd om de intratumorale DNMT1-depletie te maximaliseren terwijl graad 3 of hoger systemische toxiciteit wordt vermeden.
• Zodra de frequentie van de DAC-THU-therapie is geoptimaliseerd, zullen aanvullende patiënten ook oraal celecoxib (400 mg PO BID) krijgen.
• Orale DAC-THU +/- celecoxib-therapie zal gedurende 6 weken worden voortgezet. Patiënten zullen dan herhaalde beeldvormingsonderzoeken ondergaan. Die patiënten die geen bewijs vertonen van terugkeer van de ziekte in de geopereerde long met ziekteprogressie in de contralaterale hemithorax, zullen metastasectomie ondergaan als er geen standaardcontra-indicaties zijn, zoals progressie van de ziekte op extrathoracale plaatsen. Patiënten die een respons op de therapie vertonen, wat blijkt uit stabiele of regresserende knobbeltjes, zullen de DAC-THU-therapie nog 4 weken voortzetten, gevolgd door metastasectomie.
• Systemische toxiciteiten en respons op therapie worden geregistreerd. Genexpressie en DNA-methylatieprofielen in metastasen vóór en na de behandeling zullen worden vergeleken om te bepalen of DAC-THU-therapie het epigenoom van de metastasen heeft veranderd. Serologische reacties op opgereguleerde CTA's evenals celgemedieerde reacties op epigenetisch gemodificeerde autologe EBV-getransformeerde B- en autologe tumorcellen (indien beschikbaar) zullen voor en na de behandeling worden beoordeeld als er bewijs is van CT-genactivatie na DAC-THU +/- behandeling met celecoxib.
• DNMT- en CTA-expressieniveaus in PBMC en tumorweefsels zullen voor en na de behandeling worden geëvalueerd om vast te stellen of DAC-THU systemische DNMT-niveaus uitput, en om te bepalen of veranderingen in DNMT/CTA-expressie in PBMC kunnen dienen als surrogaten van respectieve door geneesmiddelen geïnduceerde veranderingen in tumor weefsels.
• Na volledige metastasectomie zullen patiënten in de kliniek worden gevolgd met routinematige stadiëringsscans volgens de zorgstandaardrichtlijnen.
• Aangezien de exacte reeks vergelijkingen en analyses die moeten worden uitgevoerd, zal worden bepaald na voltooiing van het onderzoek en gebaseerd zal zijn op een beperkt aantal patiënten, zullen de analyses eerder als verkennend en hypothesegenererend dan als definitief worden beschouwd.
• Ongeveer 46 patiënten zullen worden toegerekend aan deze studie.