Adjuváns orális decitabin és tetrahidrouridin celekoxibbal vagy anélkül tüdőmetasztázis-eltávolításon átesett embereknél

Háttér:

• Míg a különböző hisztológiájú rosszindulatú daganatok számos rákos here-antigént (CTA-t) expresszálnak, az ezekre az antigénekre adott immunválasz ritka a rákos betegeknél, valószínűleg az alacsony szintű, heterogén antigénexpresszió, valamint az immunszuppresszív szabályozó T-sejtek miatt.
• Publikált tanulmányokban kimutattuk a NY-ESO-1 és a MAGE-A3 indukcióját különböző szövettani szerkezetű rákos sejtekben, de nem normális légúti epiteliális sejtekben vagy fibroblasztokban, miután a DNS-demetiláló ágens, a Decitabine (DAC) hatást váltott ki; ezeknek a CTA-knak a felszabályozása elősegítette a tumorsejtek CTL-közvetített lízisét. Immunkompetens egerekben is kimutattuk a tüdőmetasztázisok eradikációját a szisztémás DAC-kezelést követően, majd a rágcsáló CTA-t, a P1A-t felismerő CTL adoptív átvitelét követően. Egy fázis 1 vizsgálatban kimutattuk a NY-ESO-1 és a MAGE-A3 fokozódását, valamint a p16 reaktivációját mellkasi rosszindulatú daganatokban intravénás 72 órás DAC infúziókat követően. A szilárd rákos megbetegedések optimális génindukciójához krónikus adagolási ütemezésre van szükség.
• További, rágcsáló tumormodellekkel végzett vizsgálatok arra utalnak, hogy a DNS-demetiláló szerek nemcsak az antigénprezentáció fokozásával, hanem a mieloid eredetű szupresszor sejtek (MDSC) aktivitásának gátlásával is fokozhatják az immunellenőrzési pont inhibitorok aktivitását.
• Jelenleg nincs információ a génmodulációról és az orális epigenetikai terápia tumorellenes aktivitásáról szolid daganatos betegeknél.
• Ebben a vizsgálatban a DAC-THU adagolásának optimális gyakoriságát/dózisát bilaterális tüdőáttétben szenvedő betegeknél határozzuk meg, majd egy további betegcsoport kap DAC-THU-t celekoxibbal együtt, hogy gátolja az immunszuppresszív Treg és mieloid eredetű szupresszor sejtek aktivitását. Korrelatív kísérleteket végeznek annak megállapítására, hogy az orális epigenetikai terápia modulálja-e a génexpressziót a tüdőmetasztázisokban, és fokozza-e a daganatellenes immunitást ezekkel a daganatokkal szemben.
• Ennek a vizsgálatnak az a célja, hogy megállapítsa a DAC-THU +/- celekoxib orális alkalmazásának indokait és feltételeit immun-ellenőrzőpont-gátlókkal vagy a CTA-kat célzó adoptív immunterápiás sémákkal kombinálva mellkasi rosszindulatú daganatos betegeknél.

Célok:

- Az orális DAC és THU farmakokinetikájának, toxicitásának és maximális tolerált dózisának meghatározása celekoxibbal vagy anélkül olyan betegeknél, akiknél tüdőmetasztázis reszekciót hajtanak végre

Jogosultság:

• Szövettanilag vagy citológiailag igazolt szarkómában, melanomában, csírasejtes daganatokban vagy epiteliális rosszindulatú daganatokban szenvedő, kétoldali pleuro-pulmonáris metasztázisokkal rendelkező betegek, akiknél metasztáziseltávolítással nem lehet kimutatni aktív betegséget (NED) vagy minimális reziduális betegséget (MRD).
• 18 évnél idősebb vagy annál idősebb betegek; Az ECOG-teljesítmény állapota 0-2, instabil vagy dekompenzált szívizom-betegség bizonyítéka nélkül; megfelelő tüdőtartalékkal kell rendelkeznie, amelyet a műtét utáni FEV1 és a DLCO (Bullet) 40%-a jelez előre; pCO2 < 50 Hgmm és pO2 > 60 Hgmm szobalevegőn ABG; és ne szedjen immunszuppresszív gyógyszereket, kivéve a nem szisztémás kortikoszteroidokat.
• A betegek vérlemezkeszámának > 100 000, ANC-nek legalább 1500-nak kell lennie transzfúzió vagy citokin támogatás nélkül, normális PT-vel és megfelelő májfunkcióval kell rendelkeznie, amit a normálérték felső határának 1,5-szeresénél kisebb összbilirubin bizonyít. A szérum kreatininszintje legfeljebb 1,6 mg/ml, vagy kreatinin-clearance > 70 ml/perc/1,73 m (2) a DAC/THU +/- celekoxib kezelés megkezdésekor.

Tervezés:

• A kétoldali tüdőáttétekkel rendelkező, jogosult alanyok egy hemithoraxban reszekción esnek át
• A kezdeti hemithoracalis metastasectomia utáni felépülést követően (körülbelül 2-3 hét) a betegek orális DAC (0,2 mg/kg)-THU (10 mg/kg) terápiát kezdenek 3-5 egymást követő napon/héten a dózisszinttől függően. A THU-t 60 perccel a DAC előtt kell beadni.
• Ha nem figyelnek meg dóziskorlátozó szisztémás toxicitást (elsősorban mieloszuppressziót), a DAC-THU gyakoriságát szekvenciálisan növelik, hogy maximalizálják az intratumorális DNMT1 kiürülését, miközben elkerülik a 3. vagy annál nagyobb fokú szisztémás toxicitást.
• A DAC-THU terápia gyakoriságának optimalizálása után további betegek is kapnak orális celekoxibot (400 mg PO BID).
• Az orális DAC-THU +/- celekoxib terápia 6 hétig folytatódik. Ezután a betegek ismételt képalkotó vizsgálatokat végeznek. Azoknál a betegeknél, akiknél nem mutatkozik a betegség kiújulására utaló jel az operált tüdőben, a betegség progressziójával az ellenoldali hemithoraxban, áttételtávolításon esnek át, ha nincsenek standard kezelési ellenjavallatok, mint például a betegség progressziója az extrathoracalis helyeken. Azok a betegek, akiknél stabil vagy regresszív csomók igazolják a kezelésre adott választ, további 4 hétig folytatják a DAC-THU kezelést, majd áttételtávolítást végeznek.
• A szisztémás toxicitást és a terápiára adott választ rögzíteni kell. A kezelés előtti és utáni metasztázisokban a génexpressziós és DNS-metilációs profilokat összehasonlítjuk annak meghatározására, hogy a DAC-THU terápia megváltoztatta-e a metasztázisok epigenomját. A felszabályozott CTA-kra adott szerológiai válaszokat, valamint az epigenetikailag módosított autológ EBV-transzformált B- és autológ tumorsejtekre adott sejtközvetített válaszokat (ha rendelkezésre állnak) a kezelés előtt és után értékeljük, ha bizonyíték van a DAC-THU +/- utáni CT-génaktivációra. celekoxib kezelés.
• A DNMT és CTA expressziós szinteket a PBMC-ben és a tumorszövetekben értékeljük a kezelés előtt és után, hogy megbizonyosodjunk arról, hogy a DAC-THU csökkenti-e a szisztémás DNMT-szinteket, és hogy a DNMT/CTA expresszió változásai a PBMC-ben helyettesíthetik-e a megfelelő gyógyszer okozta változásokat daganatos szövetek.
• A teljes áttételtávolítást követően a betegeket a klinikán rutin stádiumvizsgálattal követik az ellátási irányelveknek megfelelően.
• Mivel az elvégzendő összehasonlítások és elemzések pontos készletét a vizsgálat befejezése után határozzák meg, és azok korlátozott számú betegen alapulnak, az elemzéseket inkább feltárónak és hipotézisgenerálónak, semmint véglegesnek tekintik.
• Körülbelül 46 beteg vesz részt ebben a vizsgálatban.