Decitabina Oral Adjuvante e Tetrahidrouridina Com ou Sem Celecoxibe em Pessoas Submetidas a Metastasectomia Pulmonar

Fundo:

• Considerando que malignidades de diversas histologias expressam uma variedade de antígenos testiculares de câncer (CTAs), as respostas imunes a esses antígenos parecem incomuns em pacientes com câncer, possivelmente devido à expressão de antígenos heterogêneos de baixo nível, bem como células T reguladoras imunossupressoras.
• Em estudos publicados, demonstramos a indução de NY-ESO-1 e MAGE-A3 em células cancerígenas de várias histologias, mas não em células epiteliais respiratórias normais ou fibroblastos após exposição ao agente desmetilante do DNA, Decitabina (DAC); a regulação positiva desses CTAs facilitou a lise de células tumorais mediada por CTL. Também demonstramos a erradicação de metástases pulmonares em camundongos imunocompetentes após tratamento sistêmico com DAC e subsequente transferência adotiva de CTL reconhecendo o CTA murino, P1A. Em um estudo de fase 1, demonstramos a regulação positiva de NY-ESO-1 e MAGE-A3, bem como a reativação de p16 em malignidades torácicas após infusões intravenosas de DAC de 72 horas. Os esquemas de administração crônica são necessários para a indução gênica ideal em cânceres sólidos.
• Estudos adicionais usando modelos de tumores murinos sugerem que os agentes desmetilantes do DNA podem aumentar a atividade dos inibidores do checkpoint imunológico não apenas regulando positivamente a apresentação do antígeno, mas também inibindo a atividade das células supressoras derivadas de mieloides (MDSC).
• Atualmente, não há informações sobre modulação gênica e atividade antitumoral da terapia epigenética oral em pacientes com tumores sólidos.
• Neste estudo, a frequência/dose ideal de administração de DAC-THU será estabelecida em pacientes com metástases pulmonares bilaterais, então uma coorte adicional de pacientes receberá DAC-THU junto com celecoxibe para inibir a atividade de Treg imunossupressora e células supressoras derivadas de mieloides. Experimentos correlativos serão realizados para verificar se a terapia epigenética oral modula a expressão gênica em metástases pulmonares e aumenta a imunidade antitumoral a essas neoplasias.
• Este estudo destina-se a estabelecer a justificativa e as condições para o uso oral de DAC-THU +/- celecoxibe em combinação com inibidores do ponto de controle imunológico ou regimes de imunoterapia adotiva direcionados a CTAs em pacientes com malignidades torácicas.

Objetivos.

-Para determinar a farmacocinética, toxicidades e dose máxima tolerada de DAC oral e THU com ou sem celecoxibe em pacientes submetidos à ressecção de metástases pulmonares

Elegibilidade:

• Pacientes com sarcoma, melanoma, tumores de células germinativas ou malignidades epiteliais comprovadas histologicamente ou citologicamente com metástases pleuropulmonares bilaterais que não podem apresentar evidência clínica de doença ativa (NED) ou doença residual mínima (MRD) por metastasectomia.
• Pacientes maiores ou iguais a 18 anos; ECOG performance status de 0-2, sem evidência de doença miocárdica instável ou descompensada; deve ter reserva pulmonar adequada evidenciada pelo VEF1 pós-operatório e DLCO (Bullet) 40% previsto; pCO2 < 50 mm Hg e pO2 > 60 mm Hg em ar ambiente ABG; e não tomar medicamentos imunossupressores, exceto corticosteróides não sistêmicos.
• Os pacientes devem ter contagem de plaquetas > 100.000, CAN maior ou igual a 1.500 sem transfusão ou suporte de citocinas, TP normal e função hepática adequada evidenciada por bilirrubina total < 1,5 vezes o LSN. Creatinina sérica menor ou igual a 1,6 mg/ml ou depuração de creatinina > 70 ml/min/1,73m(2) no momento em que o tratamento com DAC/THU +/- celecoxibe começa.

Projeto:

• Indivíduos elegíveis com metástases pulmonares bilaterais serão submetidos à ressecção da doença em um hemitórax
• Após a recuperação da metastasectomia hemitorácica inicial (aproximadamente 2-3 semanas), os pacientes iniciarão a terapia oral com DAC (0,2 mg/kg)-THU (10 mg/kg) 3-5 dias consecutivos/semana, dependendo do nível de dose. A THU será administrada 60 minutos antes do DAC.
• Se não forem observadas toxicidades sistêmicas limitantes da dose (principalmente mielossupressão), a frequência de DAC-THU será aumentada sequencialmente para maximizar a depleção intratumoral de DNMT1, evitando toxicidades sistêmicas de grau 3 ou maiores.
• Assim que a frequência da terapia DAC-THU for otimizada, outros pacientes também receberão celecoxibe oral (400mg PO BID).
• A terapia oral com DAC-THU +/- celecoxibe continuará por 6 semanas. Os pacientes terão então estudos de imagem repetidos. Aqueles pacientes que não apresentam evidência de recorrência da doença no pulmão operado com progressão da doença no hemitórax contralateral serão submetidos à metastasectomia se não houver contraindicações padrão de tratamento, como progressão da doença em locais extratorácicos. Os pacientes que exibirem resposta à terapia evidenciada por nódulos estáveis ​​ou em regressão continuarão a terapia com DAC-THU por mais 4 semanas, seguida de metastasectomia.
• As toxicidades sistêmicas e a resposta à terapia serão registradas. A expressão gênica e os perfis de metilação do DNA em metástases pré e pós-tratamento serão comparados para determinar se a terapia com DAC-THU alterou o epigenoma das metástases. As respostas sorológicas a CTAs regulados positivamente, bem como as respostas mediadas por células a células B autólogas transformadas por EBV epigeneticamente modificadas e células tumorais autólogas (se disponíveis) serão avaliadas antes e após o tratamento, se houver evidência de ativação do gene CT após DAC-THU +/- tratamento com celecoxibe.
• Os níveis de expressão de DNMT e CTA em PBMC e tecidos tumorais serão avaliados antes e após o tratamento para verificar se DAC-THU esgota os níveis sistêmicos de DNMT e para determinar se alterações na expressão de DNMT/CTA em PBMC podem servir como substitutos das respectivas alterações induzidas por drogas em tecidos tumorais.
• Após a metastasectomia completa, os pacientes serão acompanhados na clínica com exames de estadiamento de rotina de acordo com as diretrizes de atendimento padrão.
• Como o conjunto exato de comparações e análises a serem realizadas será determinado após a conclusão do estudo e será baseado em um número limitado de pacientes, as análises serão consideradas exploratórias e geradoras de hipóteses, e não definitivas.
• Aproximadamente 46 pacientes serão incluídos neste estudo.