Adjuvantní perorální decitabin a tetrahydrouridin s celekoxibem nebo bez něj u lidí podstupujících plicní metastázy

Pozadí:

• Zatímco malignity různých histologií exprimují různé antigeny zhoubných varlat (CTA), imunitní reakce na tyto antigeny se u pacientů s rakovinou zdají neobvyklé, pravděpodobně kvůli nízké hladině exprese heterogenního antigenu, stejně jako imunosupresivním regulačním T buňkám.
• V publikovaných studiích jsme prokázali indukci NY-ESO-1 a MAGE-A3 v rakovinných buňkách různých histologií, ale ne v normálních respiračních epiteliálních buňkách nebo fibroblastech po expozici činidlu demetylujícímu DNA, decitabinu (DAC); up-regulace těchto CTAs usnadnila CTL-zprostředkovanou lýzu nádorových buněk. Prokázali jsme také eradikaci plicních metastáz u imunokompetentních myší po systémové léčbě DAC a následném adoptivním přenosu CTL rozpoznávajících myší CTA, P1A. Ve studii fáze 1 jsme prokázali up-regulaci NY-ESO-1 a MAGE-A3 a také reaktivaci p16 u hrudních malignit po intravenózních 72hodinových infuzích DAC. Schémata chronického podávání jsou nezbytná pro optimální genovou indukci u solidních rakovin.
• Další studie s použitím myších nádorových modelů naznačují, že DNA demetylační činidla mohou zvýšit aktivitu inhibitorů imunitního kontrolního bodu nejen zvýšením regulace prezentace antigenu, ale také inhibicí aktivity myeloidních supresorových buněk (MDSC).
• V současné době neexistují žádné informace týkající se genové modulace a protinádorové aktivity perorální epigenetické terapie u pacientů se solidními nádory.
• V této studii bude stanovena optimální frekvence/dávka podávání DAC-THU u pacientů s bilaterálními plicními metastázami, poté bude další kohorta pacientů dostávat DAC-THU spolu s celekoxibem k inhibici aktivity imunosupresivních Treg a myeloidních supresorových buněk. Budou provedeny korelační experimenty, aby se zjistilo, zda perorální epigenetická terapie moduluje genovou expresi v plicních metastázách a zvyšuje protinádorovou imunitu vůči těmto novotvarům.
• Cílem této studie je stanovit zdůvodnění a podmínky pro použití perorálního DAC-THU +/- celekoxibu v kombinaci s inhibitory imunitního kontrolního bodu nebo režimy adoptivní imunoterapie zaměřené na CTA u pacientů s hrudními malignitami.

Cíle:

- Stanovit farmakokinetiku, toxicitu a maximální tolerovanou dávku perorálního DAC a THU s celekoxibem nebo bez něj u pacientů podstupujících resekci plicních metastáz

Způsobilost:

• Pacienti s histologicky nebo cytologicky prokázaným sarkomem, melanomem, nádory ze zárodečných buněk nebo epiteliálními malignitami s bilaterálními pleuro-pulmonálními metastázami, u kterých metastasektomie nemůže poskytnout žádný klinický důkaz aktivní nemoci (NED) nebo minimální reziduální nemoci (MRD).
• Pacienti starší nebo rovnající se 18 letům; výkonnostní stav ECOG 0-2, bez známek nestabilního nebo dekompenzovaného onemocnění myokardu; musí mít adekvátní plicní rezervu doloženou pooperačním FEV1 a DLCO (Bullet) 40 % předpokládané; pCO2 < 50 mm Hg a pO2 > 60 mm Hg na vzduchu v místnosti ABG; a neužívat žádné imunosupresivní léky kromě nesystémových kortikosteroidů.
• Pacienti musí mít počet krevních destiček > 100 000, ANC vyšší nebo rovný 1 500 bez transfuze nebo cytokinové podpory, normální PT a adekvátní jaterní funkce, o čemž svědčí celkový bilirubin < 1,5krát ULN. Sérový kreatinin nižší nebo rovný 1,6 mg/ml nebo clearance kreatininu > 70 ml/min/1,73 m(2) v době zahájení léčby celekoxibem DAC/THU +/-.

Design:

• Způsobilí jedinci s bilaterálními plicními metastázami podstoupí resekci onemocnění v jednom hemithoraxu
• Po zotavení z počáteční hemitorakální metastazektomie (přibližně 2-3 týdny) pacienti zahájí perorální terapii DAC (0,2 mg/kg)-THU (10 mg/kg) 3-5 po sobě jdoucích dnů/týden v závislosti na úrovni dávky. THU bude podáváno 60 minut před DAC.
• Pokud nejsou pozorovány žádné systémové toxicity omezující dávku (především myelosuprese), frekvence DAC-THU se bude postupně zvyšovat, aby se maximalizovala intratumorální deplece DNMT1 a zároveň se zabránilo systémové toxicitě 3. nebo vyššího stupně.
• Jakmile bude frekvence terapie DAC-THU optimalizována, dostanou další pacienti také perorální celekoxib (400 mg PO BID).
• Perorální léčba celekoxibem DAC-THU +/- bude pokračovat po dobu 6 týdnů. Pacienti pak budou mít opakované zobrazovací studie. Ti pacienti, kteří nevykazují žádné známky recidivy onemocnění v operované plíci s progresí onemocnění v kontralaterálním hemithoraxu, podstoupí metastazektomii, pokud neexistují žádné standardní kontraindikace péče, jako je progrese onemocnění v extrathorakálních místech. Ti pacienti, kteří vykazují odpověď na terapii prokázanou stabilními nebo regresivními uzly, budou pokračovat v terapii DAC-THU po dobu dalších 4 týdnů, po které bude následovat metastazektomie.
• Bude zaznamenána systémová toxicita a odpověď na terapii. Genová exprese a profily metylace DNA v metastázách před a po léčbě budou porovnány, aby se určilo, zda terapie DAC-THU změnila epigenom metastáz. Sérologické odpovědi na upregulované CTA stejně jako buněčně zprostředkované odpovědi na epigeneticky modifikované autologní EBV-transformované B a autologní nádorové buňky (pokud jsou k dispozici) budou hodnoceny před a po léčbě, pokud existuje důkaz o aktivaci genu CT po DAC-THU +/- léčba celekoxibem.
• Hladiny exprese DNMT a CTA v PBMC a nádorových tkáních budou vyhodnoceny před a po léčbě, aby se zjistilo, zda DAC-THU vyčerpává systémové hladiny DNMT, a aby se určilo, zda změny v expresi DNMT/CTA v PBMC mohou sloužit jako náhrady příslušných změn vyvolaných léky v nádorové tkáně.
• Po kompletní metastazektomii budou pacienti sledováni na klinice pomocí rutinních stagingových vyšetření podle standardních pokynů pro péči.
• Protože přesný soubor srovnání a analýz, které mají být provedeny, bude určen po dokončení studie a bude založen na omezeném počtu pacientů, budou analýzy považovány spíše za průzkumné a vytvářející hypotézy než za definitivní.
• Do této studie se zapojí přibližně 46 pacientů.