Adjuvantes orales Decitabin und Tetrahydrouridin mit oder ohne Celecoxib bei Patienten mit pulmonaler Metastasektomie

Hintergrund:

• Während Malignome unterschiedlicher Histologien eine Vielzahl von Krebs-Hoden-Antigenen (CTAs) exprimieren, scheinen Immunantworten auf diese Antigene bei Krebspatienten ungewöhnlich zu sein, möglicherweise aufgrund einer heterogenen Antigenexpression auf niedrigem Niveau sowie immunsuppressiver regulatorischer T-Zellen.
• In veröffentlichten Studien haben wir die Induktion von NY-ESO-1 und MAGE-A3 in Krebszellen verschiedener Histologien, aber nicht in normalen respiratorischen Epithelzellen oder Fibroblasten nach Exposition gegenüber dem DNA-Demethylierungsmittel Decitabine (DAC) gezeigt; die Hochregulierung dieser CTAs erleichterte die CTL-vermittelte Lyse von Tumorzellen. Wir haben auch die Eradikation von Lungenmetastasen in immunkompetenten Mäusen nach einer systemischen Behandlung mit DAC und einem anschließenden adoptiven Transfer von CTL gezeigt, die das murine CTA, P1A, erkennen. In einer Phase-1-Studie haben wir die Hochregulierung von NY-ESO-1 und MAGE-A3 sowie die Reaktivierung von p16 bei bösartigen Brustkrebserkrankungen nach intravenösen 72-Stunden-DAC-Infusionen nachgewiesen. Chronische Verabreichungsschemata sind für eine optimale Geninduktion bei soliden Krebserkrankungen erforderlich.
• Zusätzliche Studien unter Verwendung von murinen Tumormodellen legen nahe, dass DNA-demethylierende Mittel die Aktivität von Immun-Checkpoint-Inhibitoren nicht nur durch Heraufregulieren der Antigenpräsentation, sondern auch durch Hemmung der Aktivität myeloider Suppressorzellen (MDSC) verstärken können.
• Derzeit gibt es keine Informationen zur Genmodulation und Antitumoraktivität der oralen epigenetischen Therapie bei Patienten mit soliden Tumoren.
• In dieser Studie wird die optimale Häufigkeit/Dosis der DAC-THU-Verabreichung bei Patienten mit bilateralen Lungenmetastasen festgelegt, dann wird eine zusätzliche Kohorte von Patienten DAC-THU zusammen mit Celecoxib erhalten, um die Aktivität von immunsuppressiven Treg und myeloiden Suppressorzellen zu hemmen. Korrelative Experimente werden durchgeführt, um festzustellen, ob eine orale epigenetische Therapie die Genexpression in Lungenmetastasen moduliert und die Antitumor-Immunität gegen diese Neoplasmen verstärkt.
• Ziel dieser Studie ist es, die Gründe und Bedingungen für die Anwendung von oralem DAC-THU +/- Celecoxib in Kombination mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren oder adoptiven Immuntherapieschemata, die auf CTAs abzielen, bei Patienten mit thorakalen Malignomen zu etablieren.

Ziele:

-Um die Pharmakokinetik, Toxizität und maximal tolerierte Dosis von oralem DAC und THU mit oder ohne Celecoxib bei Patienten zu bestimmen, die sich einer Resektion von Lungenmetastasen unterziehen

Teilnahmeberechtigung:

• Patienten mit histologisch oder zytologisch nachgewiesenem Sarkom, Melanom, Keimzelltumoren oder epithelialen Malignomen mit bilateralen pleuropulmonalen Metastasen, bei denen durch Metastasektomie kein klinischer Nachweis einer aktiven Erkrankung (NED) oder einer minimalen Resterkrankung (MRD) erzielt werden kann.
• Patienten ab 18 Jahren; ECOG-Leistungsstatus von 0-2, ohne Anzeichen einer instabilen oder dekompensierten Myokarderkrankung; muss über eine ausreichende pulmonale Reserve verfügen, nachgewiesen durch postoperatives FEV1 und DLCO (Bullet) 40 % des Sollwerts; pCO2 < 50 mm Hg und pO2 > 60 mm Hg auf Raumluft ABG; und nehmen Sie keine immunsuppressiven Medikamente außer nicht-systemischen Kortikosteroiden ein.
• Die Patienten müssen eine Thrombozytenzahl > 100.000, eine ANC größer oder gleich 1500 ohne Transfusion oder Zytokinunterstützung, eine normale PT und eine angemessene Leberfunktion haben, die durch ein Gesamtbilirubin von < 1,5-mal ULN nachgewiesen wird. Serum-Kreatinin kleiner oder gleich 1,6 mg/ml oder Kreatinin-Clearance > 70 ml/min/1,73 m(2) zu dem Zeitpunkt, zu dem die Behandlung mit DAC/THU +/- Celecoxib beginnt.

Design:

• Geeignete Probanden mit bilateralen Lungenmetastasen werden einer Krankheitsresektion in einem Hemithorax unterzogen
• Nach der Genesung von der initialen hemitthorakalen Metastasektomie (ca. 2-3 Wochen) beginnen die Patienten mit der oralen Therapie mit DAC (0,2 mg/kg)-THU (10 mg/kg) an 3-5 aufeinanderfolgenden Tagen/Woche, abhängig von der Dosisstufe. THU wird 60 Minuten vor DAC verabreicht.
• Wenn keine dosislimitierenden systemischen Toxizitäten (hauptsächlich Myelosuppression) beobachtet werden, wird die Häufigkeit von DACTHU sequenziell erhöht, um die intratumorale DNMT1-Depletion zu maximieren und gleichzeitig systemische Toxizitäten Grad 3 oder höher zu vermeiden.
• Sobald die Häufigkeit der DAC-THU-Therapie optimiert wurde, werden weitere Patienten auch Celecoxib oral (400 mg p.o. BID) erhalten.
• Die orale DAC-THU +/- Celecoxib-Therapie wird für 6 Wochen fortgesetzt. Die Patienten werden dann wiederholten bildgebenden Untersuchungen unterzogen. Diejenigen Patienten, die keine Anzeichen eines Krankheitsrezidivs in der operierten Lunge mit Krankheitsprogression im kontralateralen Hemithorax aufweisen, werden einer Metastasektomie unterzogen, wenn keine Standard-Kontraindikationen wie Krankheitsprogression an extrathorakalen Stellen vorliegen. Diejenigen Patienten, die auf die Therapie ansprechen, was durch stabile oder sich zurückbildende Knötchen nachgewiesen wird, werden die DAC-THU-Therapie für weitere 4 Wochen fortsetzen, gefolgt von einer Metastasektomie.
• Systemische Toxizitäten und Ansprechen auf die Therapie werden aufgezeichnet. Genexpressions- und DNA-Methylierungsprofile in Metastasen vor und nach der Behandlung werden verglichen, um festzustellen, ob die DAC-THU-Therapie das Epigenom der Metastasen verändert hat. Serologische Reaktionen auf hochregulierte CTAs sowie zellvermittelte Reaktionen auf epigenetisch modifizierte autologe EBV-transformierte B- und autologe Tumorzellen (falls verfügbar) werden vor und nach der Behandlung bewertet, wenn es Hinweise auf eine CT-Genaktivierung nach DAC-THU +/- gibt. Celecoxib-Behandlung.
• Die DNMT- und CTA-Expressionsspiegel in PBMC und Tumorgewebe werden vor und nach der Behandlung bewertet, um festzustellen, ob DAC-THU die systemischen DNMT-Spiegel senkt, und um festzustellen, ob Veränderungen der DNMT/CTA-Expression in PBMC als Surrogate für die jeweiligen arzneimittelinduzierten Veränderungen dienen können Tumorgewebe.
• Nach vollständiger Metastasektomie werden die Patienten in der Klinik mit routinemäßigen Staging-Scans gemäß den Standard-Versorgungsrichtlinien weiterverfolgt.
• Da die genaue Menge der durchzuführenden Vergleiche und Analysen nach Abschluss der Studie festgelegt wird und auf einer begrenzten Anzahl von Patienten basiert, werden die Analysen als explorativ und hypothesengenerierend und nicht als endgültig betrachtet.
• Ungefähr 46 Patienten werden in diese Studie aufgenommen.