Décitabine orale adjuvante et tétrahydrouridine avec ou sans célécoxib chez les personnes subissant une métastasectomie pulmonaire

Arrière plan:

• Alors que les tumeurs malignes d'histologies diverses expriment une variété d'antigènes du testicule cancéreux (CTA), les réponses immunitaires à ces antigènes semblent rares chez les patients cancéreux, probablement en raison d'une expression d'antigène hétérogène de faible niveau, ainsi que de lymphocytes T régulateurs immunosuppresseurs.
• Dans des études publiées, nous avons démontré l'induction de NY-ESO-1 et de MAGE-A3 dans des cellules cancéreuses de diverses histologies, mais pas dans des cellules épithéliales respiratoires normales ou des fibroblastes après exposition à l'agent de déméthylation de l'ADN, Decitabine (DAC) ; la régulation à la hausse de ces CTA a facilité la lyse médiée par les CTL des cellules tumorales. Nous avons également démontré l'éradication des métastases pulmonaires chez des souris immunocompétentes après un traitement systémique avec DAC et le transfert adoptif ultérieur de CTL reconnaissant le CTA murin, P1A. Dans un essai de phase 1, nous avons démontré une régulation positive de NY-ESO-1 et MAGE-A3 ainsi que la réactivation de p16 dans les tumeurs malignes thoraciques après des perfusions intraveineuses de DAC de 72 heures. Des schémas d'administration chronique sont nécessaires pour une induction génique optimale dans les cancers solides.
• Des études supplémentaires utilisant des modèles de tumeurs murines suggèrent que les agents de déméthylation de l'ADN peuvent améliorer l'activité des inhibiteurs du point de contrôle immunitaire non seulement en régulant à la hausse la présentation de l'antigène, mais en inhibant l'activité des cellules suppressives dérivées de la myéloïde (MDSC).
• À l'heure actuelle, il n'existe aucune information concernant la modulation génique et l'activité antitumorale de la thérapie épigénétique orale chez les patients atteints de tumeurs solides.
• Dans cette étude, la fréquence/dose optimale d'administration de DAC-THU sera établie chez les patients présentant des métastases pulmonaires bilatérales, puis une cohorte supplémentaire de patients recevra du DAC-THU avec du célécoxib pour inhiber l'activité des cellules suppressives immunosuppressives Treg et myéloïdes. Des expériences corrélatives seront réalisées pour déterminer si la thérapie épigénétique orale module l'expression des gènes dans les métastases pulmonaires et améliore l'immunité antitumorale contre ces néoplasmes.
• Cet essai vise à établir la justification et les conditions d'utilisation du DAC-THU +/- célécoxib oral en association avec des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire ou des schémas d'immunothérapie adoptive ciblant les CTA chez les patients atteints de tumeurs malignes thoraciques.

Objectifs:

-Déterminer la pharmacocinétique, les toxicités et la dose maximale tolérée de DAC et THU par voie orale avec ou sans célécoxib chez les patients subissant une résection de métastases pulmonaires

Admissibilité:

• Patients atteints de sarcome, de mélanome, de tumeurs germinales ou de malignités épithéliales prouvées histologiquement ou cytologiquement avec des métastases pleuro-pulmonaires bilatérales qui ne peuvent présenter aucune preuve clinique de maladie active (NED) ou de maladie résiduelle minimale (MRM) par métastasectomie.
• Patients supérieurs ou égaux à 18 ans ; Statut de performance ECOG de 0-2, sans signe de maladie myocardique instable ou décompensée ; doit avoir une réserve pulmonaire adéquate attestée par le VEMS postopératoire et la DLCO (Bullet) 40 % prédits ; pCO2 < 50 mm Hg et pO2 > 60 mm Hg sur air ambiant ABG ; et ne pas prendre de médicaments immunosuppresseurs, à l'exception des corticostéroïdes non systémiques.
• Les patients doivent avoir une numération plaquettaire > 100 000, un ANC supérieur ou égal à 1 500 sans transfusion ou support de cytokines, un PT normal et une fonction hépatique adéquate, comme en témoigne une bilirubine totale < 1,5 fois la LSN. Créatinine sérique inférieure ou égale à 1,6 mg/ml ou clairance de la créatinine > 70 ml/min/1,73m(2) au moment où le traitement DAC/THU +/- célécoxib commence.

Concevoir:

• Les sujets éligibles présentant des métastases pulmonaires bilatérales subiront une résection de la maladie dans un hémithorax
• Après la récupération de la métastasectomie hémithoracique initiale (environ 2 à 3 semaines), les patients commenceront un traitement oral par DAC (0,2 mg/kg)-THU (10 mg/kg) 3 à 5 jours consécutifs/semaine selon le niveau de dose. Le THU sera administré 60 minutes avant le DAC.
• Si aucune toxicité systémique limitant la dose (principalement myélosuppression) n'est observée, la fréquence du DAC-THU sera augmentée séquentiellement pour maximiser la déplétion intra-tumorale de DNMT1 tout en évitant les toxicités systémiques de grade 3 ou plus.
• Une fois la fréquence du traitement DAC-THU optimisée, d'autres patients recevront également du célécoxib par voie orale (400 mg PO BID).
• Le traitement oral par DAC-THU +/- célécoxib se poursuivra pendant 6 semaines. Les patients auront ensuite des examens d'imagerie répétés. Les patients qui ne présentent aucun signe de récidive de la maladie dans le poumon opéré avec progression de la maladie dans l'hémithorax controlatéral subiront une métastasectomie s'il n'y a pas de contre-indications standard de soins telles que la progression de la maladie dans les sites extrathoraciques. Les patients présentant une réponse au traitement mise en évidence par des nodules stables ou en régression continueront le traitement par DAC-THU pendant 4 semaines supplémentaires, suivi d'une métastasectomie.
• Les toxicités systémiques et la réponse au traitement seront enregistrées. L'expression génique et les profils de méthylation de l'ADN dans les métastases avant et après le traitement seront comparés pour déterminer si la thérapie DAC-THU a modifié l'épigénome des métastases. Les réponses sérologiques aux CTA régulés positivement ainsi que les réponses à médiation cellulaire aux cellules tumorales B et autologues transformées par EBV autologues modifiées épigénétiquement (si disponibles) seront évaluées avant et après le traitement s'il existe des preuves d'activation du gène CT après DAC-THU +/- traitement par le célécoxib.
• Les niveaux d'expression de DNMT et de CTA dans les PBMC et les tissus tumoraux seront évalués avant et après le traitement pour déterminer si le DAC-THU épuise les niveaux de DNMT systémiques et pour déterminer si des altérations de l'expression de DNMT/CTA dans les PBMC peuvent servir de substituts aux changements induits par les médicaments respectifs dans tissus tumoraux.
• Après la métastasectomie complète, les patients seront suivis à la clinique avec des analyses de stadification de routine conformément aux directives de la norme de soins.
• Étant donné que l'ensemble exact de comparaisons et d'analyses à effectuer sera déterminé à la fin de l'essai et sera basé sur un nombre limité de patients, les analyses seront considérées comme exploratoires et génératrices d'hypothèses plutôt que définitives.
• Environ 46 patients participeront à cet essai.