Adjuvantti suun kautta otettava desitabiini ja tetrahydrouridiini selekoksibin kanssa tai ilman niitä ihmisille, joille tehdään keuhkojen metastasektomia

Tausta:

• Vaikka eri histologioiden pahanlaatuiset kasvaimet ilmentävät erilaisia ​​syövän kivesten antigeenejä (CTA), immuunivasteet näille antigeeneille näyttävät harvinaisilta syöpäpotilailla, mikä johtuu mahdollisesti alhaisesta, heterogeenisestä antigeeniekspressiosta sekä immunosuppressiivisista säätelevistä T-soluista.
• Julkaistuissa tutkimuksissa olemme osoittaneet NY-ESO-1:n ja MAGE-A3:n induktion syöpäsoluissa, joilla on eri histologiat, mutta emme normaaleissa hengitysteiden epiteelisoluissa tai fibroblasteissa altistumisen jälkeen DNA:ta demetyloivalle aineelle, desitabiinille (DAC); näiden CTA:iden ylössäätely helpotti kasvainsolujen CTL-välitteistä hajoamista. Olemme myös osoittaneet keuhkometastaasien hävittämisen immunokompetenteilla hiirillä systeemisen DAC-hoidon ja sitä seuraavan CTL:n adoptiivisen siirron jälkeen, joka tunnistaa hiiren CTA:n, P1A. Vaiheen 1 tutkimuksessa osoitimme NY-ESO-1:n ja MAGE-A3:n lisääntyvän säätelyn sekä p16:n uudelleenaktivoitumisen rintakehän pahanlaatuisissa kasvaimissa suonensisäisten 72 tunnin DAC-infuusioiden jälkeen. Krooniset antoaikataulut ovat välttämättömiä optimaalisen geenin induktiolle kiinteissä syövissä.
• Lisätutkimukset, joissa käytettiin hiiren kasvainmalleja, viittaavat siihen, että DNA:ta demetyloivat aineet voivat tehostaa immuunitarkistuspisteen estäjien aktiivisuutta paitsi lisäämällä antigeenin esittelyä myös estämällä myeloidista peräisin olevien suppressorisolujen (MDSC) aktiivisuutta.
• Tällä hetkellä ei ole tietoa oraalisen epigeneettisen hoidon geenimodulaatiosta ja kasvainten vastaisesta vaikutuksesta potilailla, joilla on kiinteitä kasvaimia.
• Tässä tutkimuksessa määritetään DAC-THU:n optimaalinen taajuus/annos potilaille, joilla on kahdenvälisiä keuhkometastaaseja, minkä jälkeen ylimääräinen potilasryhmä saa DAC-THU:ta yhdessä selekoksibin kanssa immunosuppressiivisten Treg- ja myeloidipohjaisten suppressorisolujen toiminnan estämiseksi. Suoritetaan korrelatiivisia kokeita sen selvittämiseksi, moduloiko oraalinen epigeneettinen hoito geenin ilmentymistä keuhkojen etäpesäkkeissä ja parantaako kasvainten vastaista immuniteettia näitä kasvaimia vastaan.
• Tämän kokeen tarkoituksena on selvittää perusteet ja olosuhteet suun kautta otettavan DAC-THU +/- selekoksibin käytölle yhdessä immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjien tai adoptiivisten immunoterapia-ohjelmien kanssa, jotka kohdistetaan CTA:iin potilailla, joilla on rintakehän pahanlaatuisia kasvaimia.

Tavoitteet:

-Määrittää suun kautta otettavan DAC:n ja THU:n farmakokinetiikan, toksisuuden ja suurimman siedetyn annoksen selekoksibin kanssa tai ilman sitä potilailla, joille tehdään keuhkometastaasien resektio

Kelpoisuus:

• Potilaat, joilla on histologisesti tai sytologisesti todistettu sarkooma, melanooma, sukusolukasvaimet tai epiteelin pahanlaatuiset kasvaimet, joilla on molemminpuolisia pleurokeuhkojen etäpesäkkeitä ja joilta ei voida saada kliinistä näyttöä aktiivisesta sairaudesta (NED) tai minimaalisesta jäännössairaudesta (MRD) metastasektomian avulla.
• Yli 18-vuotiaat potilaat; ECOG-suorituskyvyn tila 0-2, ilman merkkejä epästabiilista tai dekompensoituneesta sydänsairaudesta; on oltava riittävä keuhkoreservi, joka on todistettu leikkauksen jälkeisellä FEV1:llä ja DLCO (Bullet) 40 % ennusteella; pCO2 < 50 mm Hg ja pO2 > 60 mm Hg huoneilmassa ABG; äläkä käytä immunosuppressiivisia lääkkeitä paitsi ei-systeemisiä kortikosteroideja.
• Potilailla on oltava verihiutaleiden määrä > 100 000, ANC suurempi tai yhtä suuri kuin 1 500 ilman verensiirtoa tai sytokiinitukea, normaali PT ja riittävä maksan toiminta, mikä näkyy kokonaisbilirubiinin ollessa < 1,5 kertaa ULN. Seerumin kreatiniiniarvo enintään 1,6 mg/ml tai kreatiniinipuhdistuma > 70 ml/min/1,73 m(2) kun DAC/THU +/- selekoksibihoito alkaa.

Design:

• Tukikelpoisille koehenkilöille, joilla on kahdenvälisiä keuhkometastaaseja, tehdään taudin resektio yhdessä hemithoraxissa
• Toiputtuaan ensimmäisestä hemithorakaalisesta metastasektomiasta (noin 2-3 viikkoa) potilaat aloittavat suun kautta otettavan DAC (0,2 mg/kg)-THU (10 mg/kg) -hoidon 3-5 peräkkäisenä päivänä viikossa annostasosta riippuen. THU annetaan 60 minuuttia ennen DAC:ta.
• Jos annosta rajoittavia systeemisiä toksisuuksia (ensisijaisesti myelosuppressiota) ei havaita, DAC-THU:n esiintymistiheyttä lisätään peräkkäin kasvaimen sisäisen DNMT1:n ehtymisen maksimoimiseksi samalla kun vältetään asteen 3 tai sitä suurempi systeeminen toksisuus.
• Kun DAC-THU-hoidon tiheys on optimoitu, muut potilaat saavat myös oraalista selekoksibia (400 mg PO BID).
• Suun kautta annettava DAC-THU +/- selekoksibihoito jatkuu 6 viikkoa. Potilaille tehdään sitten toistetut kuvantamistutkimukset. Potilaille, joilla ei ole merkkejä taudin uusiutumisesta leikatussa keuhkossa ja taudin eteneminen kontralateraalisessa hemithoraxissa, tehdään metastasektomia, jos hoitoon ei ole standardinmukaisia ​​vasta-aiheita, kuten taudin eteneminen rintakehän ulkopuolisissa kohdissa. Potilaat, joiden vaste hoitoon osoittaa stabiileja tai taantuvia kyhmyjä, jatkavat DAC-THU-hoitoa 4 lisäviikkoa, minkä jälkeen suoritetaan metastasektomia.
• Systeeminen toksisuus ja hoitovaste kirjataan. Geeniekspressiota ja DNA:n metylaatioprofiileja ennen hoitoa ja sen jälkeisiä etäpesäkkeitä verrataan sen määrittämiseksi, onko DAC-THU-hoito muuttanut etäpesäkkeiden epigenomia. Serologiset vasteet säädellyille CTA:ille sekä soluvälitteiset vasteet epigeneettisesti muunnetuille autologisille EBV-transformoiduille B- ja autologisille kasvainsoluille (jos saatavilla) arvioidaan ennen hoitoa ja sen jälkeen, jos on näyttöä CT-geenin aktivoinnista DAC-THU +/- jälkeen. selekoksibihoito.
• DNMT- ja CTA-ilmentymistasot PBMC:ssä ja kasvainkudoksissa arvioidaan ennen hoitoa ja sen jälkeen sen varmistamiseksi, vähentääkö DAC-THU systeemisiä DNMT-tasoja, ja sen määrittämiseksi, voivatko muutokset DNMT/CTA-ekspressiossa PBMC:ssä toimia korvikkeena vastaaville lääkkeiden aiheuttamille muutoksille kasvainkudokset.
• Täydellisen metastasektomian jälkeen potilaita seurataan klinikalla rutiininomaisilla staging-skannauksilla hoitostandardien mukaisesti.
• Koska suoritettavien vertailujen ja analyysien tarkka sarja määritetään tutkimuksen päätyttyä ja ne perustuvat rajoitettuun määrään potilaita, analyyseja pidetään tutkivina ja hypoteeseja luovina eikä lopullisina.
• Tähän tutkimukseen kertyy noin 46 potilasta.