폐 전이 절제술을 받는 사람에서 세레콕시브를 포함하거나 포함하지 않는 보조제 경구 데시타빈 및 테트라히드로우리딘

배경:

• 다양한 조직학의 악성 종양이 다양한 암 고환 항원(CTA)을 발현하는 반면, 이러한 항원에 대한 면역 반응은 아마도 낮은 수준의 이질적인 항원 발현과 면역억제 조절 T 세포로 인해 암 환자에서 흔하지 않은 것으로 보입니다.
• 발표된 연구에서 우리는 다양한 조직학의 암세포에서 NY-ESO-1 및 MAGE-A3의 유도를 입증했지만 DNA 탈메틸화제인 데시타빈(DAC)에 노출된 후 정상적인 호흡기 상피 세포 또는 섬유아세포에서는 그렇지 않았습니다. 이러한 CTA의 상향 조절은 종양 세포의 CTL 매개 용해를 촉진했습니다. 우리는 또한 DAC를 사용한 전신 치료 및 쥐 CTA, P1A를 인식하는 CTL의 후속 입양 전달 후 면역적격 마우스에서 폐 전이의 근절을 입증했습니다. 1상 시험에서 우리는 NY-ESO-1 및 MAGE-A3의 상향 조절뿐만 아니라 72시간 DAC 정맥 주입 후 흉부 악성 종양에서 p16의 재활성화를 입증했습니다. 고형암에서 최적의 유전자 유도를 위해서는 만성 투여 일정이 필요합니다.
• 뮤린 종양 모델을 사용한 추가 연구는 DNA 탈메틸화제가 항원 제시를 상향 조절할 뿐만 아니라 골수 유래 억제 세포(MDSC)의 활성을 억제함으로써 면역 체크포인트 억제제의 활성을 향상시킬 수 있음을 시사합니다.
• 현재 고형암 환자에서 경구 후생유전학적 치료의 유전자 조절 및 항종양 활성에 관한 정보는 없습니다.
• 이 연구에서 DAC-THU 투여의 최적 빈도/용량은 양측성 폐 전이가 있는 환자에게 확립될 것이며, 추가 환자 코호트는 셀레콕시브와 함께 DAC-THU를 투여받아 면역억제 Treg 및 골수 유래 억제 세포의 활성을 억제할 것입니다. 경구 후생유전학적 치료가 폐 전이에서 유전자 발현을 조절하고 이러한 신생물에 대한 항종양 면역을 강화하는지 확인하기 위해 상관 실험을 수행할 것입니다.
• 이 시험은 흉부 악성 종양 환자에서 CTA를 표적으로 하는 면역 체크포인트 억제제 또는 채택 면역 요법과 함께 경구용 DAC-THU +/- 셀레콕시브를 사용하는 근거와 조건을 확립하기 위한 것입니다.

목표:

-폐 전이 절제술을 받는 환자에서 셀레콕시브를 포함하거나 포함하지 않는 경구 DAC 및 THU의 약동학, 독성 및 최대 내약 용량을 결정하기 위해

적임:

• 조직학적 또는 세포학적으로 입증된 육종, 흑색종, 생식 세포 종양 또는 양측 흉막-폐 전이가 있는 상피 악성 종양이 있는 환자로서 전이 절제술에 의해 활동성 질환(NED) 또는 최소 잔존 질환(MRD)의 임상적 증거가 없는 환자.
• 18세 이상의 환자 불안정하거나 보상되지 않는 심근 질환의 증거가 없는 0-2의 ECOG 수행 상태; 수술 후 FEV1 및 DLCO(Bullet) 40% 예측으로 입증되는 적절한 폐 예비력이 있어야 합니다. 실내 공기 ABG에서 pCO2 < 50mmHg 및 pO2 > 60mmHg; 비전신성 코르티코스테로이드를 제외한 면역억제제를 복용하지 마십시오.
• 환자는 혈소판 수가 > 100,000, 수혈 또는 사이토카인 지원 없이 ANC가 1500 이상, 정상 PT 및 ULN의 < 1.5배인 총 빌리루빈으로 입증되는 적절한 간 기능을 가져야 합니다. 혈청 크레아티닌 1.6 mg/ml 이하 또는 크레아티닌 청소율 > 70 ml/min/1.73m(2) DAC/THU +/- 셀레콕시브 치료가 시작되는 시점.

설계:

• 양측 폐 전이가 있는 적격 피험자는 한 쪽 흉곽에서 질병 절제를 받게 됩니다.
• 초기 반흉부 전이 절제술(약 2-3주)에서 회복된 후, 환자는 용량 수준에 따라 경구 DAC(0.2mg/kg)-THU(10mg/kg) 요법을 3-5일/주 연속으로 시작합니다. THU는 DAC 60분 전에 시행됩니다.
• 용량 제한 전신 독성(주로 골수억제)이 관찰되지 않으면 DAC-THU의 빈도를 순차적으로 증가시켜 3등급 이상의 전신 독성을 피하면서 종양 내 DNMT1 고갈을 최대화합니다.
• DAC-THU 요법의 빈도가 최적화되면 추가 환자도 경구용 셀레콕시브(400mg PO BID)를 투여받게 됩니다.
• 경구용 DAC-THU +/- 셀레콕시브 요법은 6주 동안 계속됩니다. 그런 다음 환자는 반복적인 영상 검사를 받게 됩니다. 반대측 편흉부에서 질병 진행과 함께 수술된 폐에서 질병 재발의 증거를 보이지 않는 환자는 흉부 외 부위에서 질병 진행과 같은 표준 치료 금기 사항이 없는 경우 전이 절제술을 시행합니다. 안정하거나 퇴행하는 결절에 의해 입증된 치료에 대한 반응을 보이는 환자는 추가 4주 동안 DAC-THU 치료를 지속한 후 전이 절제술을 시행합니다.
• 전신 독성 및 요법에 대한 반응이 기록될 것이다. DAC-THU 요법이 전이의 후성유전체를 변경했는지 여부를 결정하기 위해 치료 전 및 후 전이에서 유전자 발현 및 DNA 메틸화 프로필을 비교합니다. DAC-THU +/- 후 CT 유전자 활성화의 증거가 있는 경우, 상향 조절된 CTA에 대한 혈청학적 반응 및 후성적으로 변형된 자가 EBV 형질전환 B 및 자가 종양 세포(이용 가능한 경우)에 대한 세포 매개 반응을 치료 전후에 평가할 것입니다. 셀레콕시브 치료.
• PBMC 및 종양 조직에서 DNMT 및 CTA 발현 수준은 DAC-THU가 전신 DNMT 수준을 고갈시키는지 여부를 확인하고 PBMC에서 DNMT/CTA 발현의 변경이 각각의 약물 유발 변화의 대용물 역할을 할 수 있는지를 결정하기 위해 치료 전후에 평가될 것입니다. 종양 조직.
• 완전한 전이 절제술 후 환자는 치료 지침의 표준에 따라 일상적인 병기 스캔으로 클리닉에서 추적됩니다.
• 수행할 비교 및 ​​분석의 정확한 세트는 시험 완료 후 결정되고 제한된 수의 환자를 기반으로 하므로 분석은 결정적이기보다는 탐색 및 가설 생성으로 간주됩니다.
• 약 46명의 환자가 이 시험에 누적될 것입니다.