Adiuwantowa doustna decytabina i tetrahydrourydyna z celekoksybem lub bez u osób poddawanych przerzutom do płuc

Tło:

• Podczas gdy nowotwory złośliwe o różnej histologii wykazują ekspresję różnych antygenów raka jąder (CTA), odpowiedzi immunologiczne na te antygeny pojawiają się rzadko u pacjentów z rakiem, prawdopodobnie z powodu niskiego poziomu, heterogennej ekspresji antygenów, jak również immunosupresyjnych regulatorowych komórek T.
• W opublikowanych badaniach wykazaliśmy indukcję NY-ESO-1 i MAGE-A3 w komórkach nowotworowych o różnej histologii, ale nie w prawidłowych komórkach nabłonka oddechowego lub fibroblastach po ekspozycji na środek demetylujący DNA, decytabinę (DAC); regulacja w górę tych CTA ułatwiła lizę komórek nowotworowych za pośrednictwem CTL. Wykazaliśmy również eradykację przerzutów do płuc u myszy z prawidłową odpornością po ogólnoustrojowym leczeniu DAC, a następnie adopcyjnym przeniesieniu CTL rozpoznającym mysi CTA, P1A. W badaniu fazy 1 wykazaliśmy regulację w górę NY-ESO-1 i MAGE-A3, jak również reaktywację p16 w nowotworach klatki piersiowej po dożylnych 72-godzinnych infuzjach DAC. Przewlekłe schematy podawania są niezbędne do optymalnej indukcji genów w nowotworach litych.
• Dodatkowe badania z wykorzystaniem mysich modeli guzów sugerują, że czynniki demetylujące DNA mogą zwiększać aktywność inhibitorów immunologicznego punktu kontrolnego nie tylko poprzez regulację w górę prezentacji antygenu, ale także poprzez hamowanie aktywności komórek supresorowych pochodzenia szpikowego (MDSC).
• Obecnie brak jest informacji dotyczących modulacji genów i działania przeciwnowotworowego doustnej terapii epigenetycznej u pacjentów z guzami litymi.
• W tym badaniu zostanie ustalona optymalna częstość/dawka podawania DAC-THU u pacjentów z obustronnymi przerzutami do płuc, następnie dodatkowa kohorta pacjentów otrzyma DAC-THU razem z celekoksybem w celu zahamowania aktywności immunosupresyjnych komórek Treg i komórek supresorowych pochodzenia szpikowego. Przeprowadzone zostaną eksperymenty korelacyjne w celu ustalenia, czy doustna terapia epigenetyczna moduluje ekspresję genów w przerzutach do płuc i zwiększa odporność przeciwnowotworową na te nowotwory.
• Ta próba ma na celu ustalenie zasadności i warunków stosowania doustnego DAC-THU +/- celekoksybu w połączeniu z inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego lub schematami immunoterapii adoptywnej ukierunkowanej na CTA u pacjentów z nowotworami klatki piersiowej.

Cele:

-Określenie farmakokinetyki, toksyczności i maksymalnej tolerowanej dawki doustnego DAC i THU z celekoksybem lub bez celekoksybu u pacjentów poddawanych resekcji przerzutów do płuc

Uprawnienia:

• Pacjenci z potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie mięsakiem, czerniakiem, guzami zarodkowymi lub nowotworami złośliwymi nabłonka z obustronnymi przerzutami do opłucnej i płuc, u których można usunąć kliniczne objawy aktywnej choroby (NED) lub minimalnej choroby resztkowej (MRD) po wycięciu przerzutów.
• Pacjenci w wieku co najmniej 18 lat; Stan sprawności ECOG 0-2, bez cech niestabilnej lub zdekompensowanej choroby mięśnia sercowego; musi mieć odpowiednią rezerwę płucną potwierdzoną pooperacyjnym FEV1 i DLCO (po kuli) 40% wartości należnej; pCO2 < 50 mm Hg i pO2 > 60 mm Hg w powietrzu pokojowym ABG; i nie przyjmować żadnych leków immunosupresyjnych, z wyjątkiem kortykosteroidów nieogólnoustrojowych.
• Pacjenci muszą mieć liczbę płytek krwi > 100 000, ANC większą lub równą 1500 bez transfuzji lub wspomagania cytokinami, prawidłowy PT i odpowiednią czynność wątroby, na co wskazuje stężenie bilirubiny całkowitej < 1,5 razy GGN. Stężenie kreatyniny w surowicy mniejsze lub równe 1,6 mg/ml lub klirens kreatyniny > 70 ml/min/1,73 m2(2) w momencie rozpoczęcia leczenia celekoksybem DAC/THU +/-.

Projekt:

• Kwalifikujący się pacjenci z obustronnymi przerzutami do płuc zostaną poddani resekcji choroby w jednej połowie klatki piersiowej
• Po wyzdrowieniu po początkowej hemitorakalnej resekcji przerzutów (około 2-3 tygodni) pacjenci rozpoczną doustną terapię DAC (0,2 mg/kg)-THU (10 mg/kg) przez 3-5 kolejnych dni/tydzień, w zależności od poziomu dawki. CZW zostanie podany 60 minut przed DAC.
• Jeśli nie zaobserwowano toksyczności ogólnoustrojowej ograniczającej dawkę (głównie zahamowania czynności szpiku kostnego), częstotliwość DAC-THU będzie sekwencyjnie zwiększana, aby zmaksymalizować wewnątrzguzowe zmniejszenie DNMT1 przy jednoczesnym uniknięciu toksyczności ogólnoustrojowej stopnia 3. lub wyższego.
• Po zoptymalizowaniu częstotliwości terapii DAC-THU kolejni pacjenci otrzymają również doustnie celekoksyb (400 mg PO 2 razy na dobę).
• Doustna terapia DAC-THU +/- celekoksybem będzie kontynuowana przez 6 tygodni. Następnie pacjenci będą mieli powtórne badania obrazowe. Chorzy, u których nie stwierdza się nawrotu choroby w operowanym płucu z progresją choroby w przeciwległej półpiersiowej części klatki piersiowej, zostaną poddani przerzutom, jeśli nie ma standardowych przeciwwskazań, takich jak progresja choroby w miejscach poza klatką piersiową. Pacjenci wykazujący odpowiedź na leczenie potwierdzoną stabilnymi lub cofającymi się guzkami będą kontynuować terapię DAC-THU przez dodatkowe 4 tygodnie, po czym nastąpi wycięcie przerzutów.
• Toksyczność ogólnoustrojowa i odpowiedź na leczenie będą rejestrowane. Ekspresja genów i profile metylacji DNA w przerzutach przed i po leczeniu zostaną porównane w celu ustalenia, czy terapia DAC-THU zmieniła epigenom przerzutów. Odpowiedzi serologiczne na zwiększone CTA, jak również odpowiedzi komórkowe na zmodyfikowane epigenetycznie autologiczne komórki B transformowane EBV i autologiczne komórki nowotworowe (jeśli są dostępne) zostaną ocenione przed i po leczeniu, jeśli istnieją dowody na aktywację genu CT po DAC-THU +/- leczenie celekoksybem.
• Poziomy ekspresji DNMT i CTA w PBMC i tkankach nowotworowych będą oceniane przed i po leczeniu w celu ustalenia, czy DAC-THU wyczerpuje ogólnoustrojowe poziomy DNMT oraz w celu ustalenia, czy zmiany w ekspresji DNMT/CTA w PBMC mogą służyć jako substytuty odpowiednich zmian wywołanych lekami w tkanki nowotworowe.
• Po całkowitym wycięciu przerzutów pacjenci będą obserwowani w klinice z rutynowymi skanami stopnia zaawansowania zgodnie ze standardowymi wytycznymi dotyczącymi opieki.
• Ponieważ dokładny zestaw porównań i analiz, które należy przeprowadzić, zostanie określony po zakończeniu badania i będzie oparty na ograniczonej liczbie pacjentów, analizy będą raczej traktowane jako odkrywcze i generujące hipotezy niż ostateczne.
• Do tego badania zostanie włączonych około 46 pacjentów.