Decitabina orale adiuvante e tetraidrouridina con o senza celecoxib nelle persone sottoposte a metastasectomia polmonare

Sfondo:

• Mentre i tumori maligni di diverse istologie esprimono una varietà di antigeni del testicolo del cancro (CTA), le risposte immunitarie a questi antigeni appaiono non comuni nei pazienti oncologici, probabilmente a causa dell'espressione antigenica eterogenea di basso livello, nonché delle cellule T regolatorie immunosoppressive.
• Negli studi pubblicati abbiamo dimostrato l'induzione di NY-ESO-1 e MAGE-A3 in cellule tumorali di varie istologie ma non in normali cellule epiteliali respiratorie o fibroblasti a seguito dell'esposizione all'agente demetilante del DNA, Decitabina (DAC); la sovraregolazione di questi CTA ha facilitato la lisi mediata da CTL delle cellule tumorali. Abbiamo anche dimostrato l'eradicazione delle metastasi polmonari in topi immunocompetenti dopo trattamento sistemico con DAC e successivo trasferimento adottivo di CTL riconoscendo il CTA murino, P1A. In uno studio di fase 1, abbiamo dimostrato l'up-regulation di NY-ESO-1 e MAGE-A3, nonché la riattivazione di p16 nelle neoplasie toraciche dopo infusioni endovenose di 72 ore di DAC. I programmi di somministrazione cronica sono necessari per l'induzione genica ottimale nei tumori solidi.
• Ulteriori studi che utilizzano modelli tumorali murini suggeriscono che gli agenti demetilanti del DNA possono migliorare l'attività degli inibitori del checkpoint immunitario non solo sovraregolando la presentazione dell'antigene, ma inibendo l'attività delle cellule soppressori derivate da mieloidi (MDSC).
• Attualmente non ci sono informazioni sulla modulazione genica e sull'attività antitumorale della terapia epigenetica orale in pazienti con tumori solidi.
• In questo studio, verrà stabilita la frequenza/dose ottimale della somministrazione di DAC-THU in pazienti con metastasi polmonari bilaterali, quindi un'ulteriore coorte di pazienti riceverà DAC-THU insieme a celecoxib per inibire l'attività delle Treg immunosoppressive e delle cellule soppressorie di derivazione mieloide. Verranno eseguiti esperimenti correlati per accertare se la terapia epigenetica orale modula l'espressione genica nelle metastasi polmonari e migliora l'immunità antitumorale a queste neoplasie.
• Questo studio ha lo scopo di stabilire il razionale e le condizioni per l'uso di DAC-THU +/- celecoxib orale in combinazione con inibitori del checkpoint immunitario o regimi di immunoterapia adottiva mirati ai CTA in pazienti con neoplasie toraciche.

Obiettivi:

-Per determinare la farmacocinetica, le tossicità e la dose massima tollerata di DAC orale e THU con o senza celecoxib in pazienti sottoposti a resezione di metastasi polmonari

Eleggibilità:

• Pazienti con sarcoma istologicamente o citologicamente provato, melanoma, tumori a cellule germinali o neoplasie epiteliali con metastasi pleuro-polmonari bilaterali che possono essere rese senza evidenza clinica di malattia attiva (NED) o malattia residua minima (MRD) mediante metastasectomia.
• Pazienti maggiori o uguali a 18 anni; Performance status ECOG di 0-2, senza evidenza di malattia miocardica instabile o scompensata; deve avere un'adeguata riserva polmonare evidenziata da FEV1 post-operatorio e DLCO (Bullet) del 40% del previsto; pCO2 < 50 mm Hg e pO2 > 60 mm Hg in aria ambiente ABG; e non assumere farmaci immunosoppressori ad eccezione dei corticosteroidi non sistemici.
• I pazienti devono avere una conta piastrinica > 100.000, ANC maggiore o uguale a 1500 senza trasfusione o supporto di citochine, un PT normale e un'adeguata funzionalità epatica come evidenziato da una bilirubina totale < 1,5 volte l'ULN. Creatinina sierica inferiore o uguale a 1,6 mg/ml o clearance della creatinina > 70 ml/min/1,73 m(2) al momento dell'inizio del trattamento con DAC/GIO +/- celecoxib.

Design:

• I soggetti idonei con metastasi polmonari bilaterali saranno sottoposti a resezione della malattia in un emitorace
• Dopo il recupero dalla metastasectomia emitoracica iniziale (circa 2-3 settimane), i pazienti inizieranno la terapia orale con DAC (0,2 mg/kg)-THU (10 mg/kg) per 3-5 giorni consecutivi/settimana a seconda del livello di dose. THU verrà somministrato 60 minuti prima del DAC.
• Se non si osservano tossicità sistemiche limitanti la dose (principalmente mielosoppressione), la frequenza di DAC-THU verrà aumentata in sequenza per massimizzare la deplezione intra-tumorale di DNMT1 evitando tossicità sistemiche di grado 3 o superiore.
• Una volta ottimizzata la frequenza della terapia DAC-THU, altri pazienti riceveranno anche celecoxib orale (400 mg PO BID).
• La terapia orale DAC-THU +/- celecoxib continuerà per 6 settimane. I pazienti dovranno quindi ripetere gli studi di imaging. Quei pazienti che non mostrano alcuna evidenza di recidiva della malattia nel polmone operato con progressione della malattia nell'emitorace controlaterale saranno sottoposti a metastasectomia se non ci sono controindicazioni standard di cura come la progressione della malattia nei siti extratoracici. Quei pazienti che mostrano una risposta alla terapia evidenziata da noduli stabili o in regressione continueranno la terapia DAC-THU per altre 4 settimane, seguita da metastasectomia.
• Verranno registrate le tossicità sistemiche e la risposta alla terapia. I profili di espressione genica e di metilazione del DNA nelle metastasi pre e post trattamento saranno confrontati per determinare se la terapia DAC-THU ha alterato l'epigenoma delle metastasi. Le risposte sierologiche ai CTA sovraregolati così come le risposte cellulo-mediate alle cellule autologhe B trasformate da EBV epigeneticamente modificate e alle cellule tumorali autologhe (se disponibili) saranno valutate prima e dopo il trattamento se vi è evidenza di attivazione del gene CT dopo DAC-THU +/- trattamento con celecoxib.
• I livelli di espressione di DNMT e CTA nelle PBMC e nei tessuti tumorali saranno valutati prima e dopo il trattamento per accertare se DAC-THU riduce i livelli sistemici di DNMT e per determinare se le alterazioni nell'espressione di DNMT/CTA nelle PBMC possono fungere da surrogati dei rispettivi cambiamenti indotti dal farmaco in tessuti tumorali.
• Dopo la metastasectomia completa, i pazienti saranno seguiti in clinica con scansioni di stadiazione di routine secondo le linee guida standard di cura.
• Poiché l'esatto insieme di confronti e analisi da eseguire sarà determinato dopo il completamento della sperimentazione e sarà basato su un numero limitato di pazienti, le analisi saranno considerate esplorative e generatrici di ipotesi piuttosto che definitive.
• Circa 46 pazienti verranno accreditati a questo studio.