Decitabina oral adyuvante y tetrahidrouridina con o sin celecoxib en pacientes sometidos a metastasectomía pulmonar

Antecedentes:

• Mientras que las neoplasias malignas de diversas histologías expresan una variedad de antígenos testiculares de cáncer (CTA), las respuestas inmunitarias a estos antígenos parecen poco comunes en pacientes con cáncer, posiblemente debido a la expresión de antígenos heterogéneos de bajo nivel, así como a las células T reguladoras inmunosupresoras.
• En estudios publicados, hemos demostrado la inducción de NY-ESO-1 y MAGE-A3 en células cancerosas de diversas histologías, pero no en células epiteliales respiratorias normales o fibroblastos después de la exposición al agente desmetilante del ADN, decitabina (DAC); La regulación al alza de estos CTA facilitó la lisis de células tumorales mediada por CTL. También hemos demostrado la erradicación de metástasis pulmonares en ratones inmunocompetentes después del tratamiento sistémico con DAC y la posterior transferencia adoptiva de CTL que reconoce el CTA murino, P1A. En un ensayo de fase 1, demostramos la regulación al alza de NY-ESO-1 y MAGE-A3, así como la reactivación de p16 en tumores malignos torácicos después de infusiones intravenosas de DAC de 72 horas. Los programas de administración crónica son necesarios para la inducción génica óptima en cánceres sólidos.
• Estudios adicionales que utilizan modelos de tumores murinos sugieren que los agentes de desmetilación del ADN pueden mejorar la actividad de los inhibidores del punto de control inmunitario no solo al regular al alza la presentación de antígenos, sino también al inhibir la actividad de las células supresoras derivadas de mieloides (MDSC).
• Actualmente, no hay información sobre la modulación génica y la actividad antitumoral de la terapia epigenética oral en pacientes con tumores sólidos.
• En este estudio, la frecuencia/dosis óptima de administración de DAC-THU se establecerá en pacientes con metástasis pulmonares bilaterales, luego una cohorte adicional de pacientes recibirá DAC-THU junto con celecoxib para inhibir la actividad de Treg inmunosupresoras y células supresoras derivadas de mieloides. Se realizarán experimentos correlativos para determinar si la terapia epigenética oral modula la expresión génica en las metástasis pulmonares y mejora la inmunidad antitumoral frente a estas neoplasias.
• Este ensayo tiene como objetivo establecer la justificación y las condiciones para el uso de DAC-THU oral +/- celecoxib en combinación con inhibidores de puntos de control inmunitarios o regímenes de inmunoterapia adoptiva dirigidos a CTA en pacientes con neoplasias malignas torácicas.

Objetivos:

-Determinar la farmacocinética, las toxicidades y la dosis máxima tolerada de DAC y THU orales con o sin celecoxib en pacientes sometidos a resección de metástasis pulmonares

Elegibilidad:

• Pacientes con sarcoma, melanoma, tumores de células germinales o neoplasias malignas epiteliales comprobadas histológica o citológicamente con metástasis pleuropulmonares bilaterales que no pueden presentar evidencia clínica de enfermedad activa (NED) o enfermedad residual mínima (MRD) mediante metastasectomía.
• Pacientes mayores o iguales a 18 años; Estado funcional ECOG de 0-2, sin evidencia de enfermedad miocárdica inestable o descompensada; debe tener una reserva pulmonar adecuada evidenciada por FEV1 postoperatorio y DLCO (Bullet) 40% del valor teórico; pCO2 < 50 mm Hg y pO2 > 60 mm Hg en aire ambiente ABG; y no tomar medicamentos inmunosupresores, excepto corticosteroides no sistémicos.
• Los pacientes deben tener un recuento de plaquetas > 100 000, ANC mayor o igual a 1 500 sin transfusión o apoyo con citoquinas, un PT normal y una función hepática adecuada evidenciada por una bilirrubina total de < 1,5 veces el ULN. Creatinina sérica inferior o igual a 1,6 mg/ml o aclaramiento de creatinina > 70 ml/min/1,73m(2) en el momento en que DAC/THU +/- comienza el tratamiento con celecoxib.

Diseño:

• Los sujetos elegibles con metástasis pulmonares bilaterales se someterán a la resección de la enfermedad en un hemitórax.
• Después de la recuperación de la metastasectomía hemitórcica inicial (aproximadamente 2 a 3 semanas), los pacientes comenzarán la terapia oral con DAC (0,2 mg/kg)-THU (10 mg/kg) de 3 a 5 días consecutivos a la semana, según el nivel de dosis. El THU se administrará 60 minutos antes del DAC.
• Si no se observan toxicidades sistémicas limitantes de la dosis (principalmente mielosupresión), la frecuencia de DAC-THU se incrementará secuencialmente para maximizar el agotamiento intratumoral de DNMT1 y evitar toxicidades sistémicas de grado 3 o mayores.
• Una vez que se haya optimizado la frecuencia de la terapia DAC-THU, los pacientes adicionales también recibirán celecoxib oral (400 mg PO BID).
• La terapia oral con DAC-THU +/- celecoxib continuará durante 6 semanas. Luego, los pacientes tendrán estudios de imágenes repetidos. Aquellos pacientes que no muestren evidencia de recurrencia de la enfermedad en el pulmón operado con progresión de la enfermedad en el hemitórax contralateral se someterán a metastasectomía si no hay contraindicaciones estándar de atención, como progresión de la enfermedad en sitios extratorácicos. Aquellos pacientes que muestren una respuesta a la terapia evidenciada por nódulos estables o en regresión continuarán la terapia DAC-THU durante 4 semanas adicionales, seguidas de metastasectomía.
• Se registrarán las toxicidades sistémicas y la respuesta a la terapia. Se compararán los perfiles de expresión génica y metilación del ADN en las metástasis antes y después del tratamiento para determinar si la terapia DAC-THU ha alterado el epigenoma de las metástasis. Las respuestas serológicas a los CTA regulados al alza, así como las respuestas mediadas por células a las células B autólogas transformadas por EBV modificadas epigenéticamente y las células tumorales autólogas (si están disponibles) se evaluarán antes y después del tratamiento si hay evidencia de activación del gen CT después de DAC-THU +/- tratamiento con celecoxib.
• Los niveles de expresión de DNMT y CTA en PBMC y tejidos tumorales se evaluarán antes y después del tratamiento para determinar si DAC-THU agota los niveles sistémicos de DNMT y para determinar si las alteraciones en la expresión de DNMT/CTA en PBMC pueden servir como sustitutos de los respectivos cambios inducidos por fármacos en tejidos tumorales.
• Después de la metastasectomía completa, los pacientes serán seguidos en la clínica con exploraciones de estadificación de rutina según las pautas de atención estándar.
• Dado que el conjunto exacto de comparaciones y análisis que se realizarán se determinará una vez finalizado el ensayo y se basará en un número limitado de pacientes, los análisis se considerarán exploratorios y generadores de hipótesis en lugar de definitivos.
• Se incorporarán aproximadamente 46 pacientes a este ensayo.