Adjuvans oralt decitabin och tetrahydrouridin med eller utan celecoxib hos personer som genomgår lungmetastasektomi

Bakgrund:

• Medan maligniteter av olika histologier uttrycker en mängd olika cancertestisantigener (CTA), verkar immunsvar mot dessa antigener ovanliga hos cancerpatienter, möjligen på grund av lågnivå, heterogent antigenuttryck, såväl som immunsuppressiva regulatoriska T-celler.
• I publicerade studier har vi visat induktion av NY-ESO-1 och MAGE-A3 i cancerceller med olika histologier men inte normala respiratoriska epitelceller eller fibroblaster efter exponering för DNA-demetyleringsmedlet Decitabin (DAC); uppreglering av dessa CTA underlättade CTL-medierad lysis av tumörceller. Vi har också visat utrotning av lungmetastaser i immunkompetenta möss efter systemisk behandling med DAC och efterföljande adoptiv överföring av CTL som känner igen den murina CTA, P1A. I en fas 1-studie visade vi uppreglering av NY-ESO-1 och MAGE-A3 samt reaktivering av p16 i bröstmaligniteter efter intravenösa 72 timmars DAC-infusioner. Kroniska administreringsscheman är nödvändiga för optimal geninduktion i solida cancerformer.
• Ytterligare studier som använder murina tumörmodeller tyder på att DNA-demetylerande medel kan förbättra aktiviteten hos immunkontrollpunktshämmare inte bara genom att uppreglera antigenpresentationen, utan genom att hämma aktiviteten hos myeloidhärledda suppressorceller (MDSC).
• För närvarande finns det ingen information om genmodulering och antitumöraktivitet av oral epigenetisk terapi hos patienter med solida tumörer.
• I denna studie kommer den optimala frekvensen/dosen av DAC-THU-administrering att fastställas hos patienter med bilaterala lungmetastaser, sedan kommer ytterligare en kohort av patienter att få DAC-THU tillsammans med celecoxib för att hämma aktiviteten hos immunsuppressiva Treg- och myeloidhärledda suppressorceller. Korrelativa experiment kommer att utföras för att fastställa om oral epigenetisk terapi modulerar genuttryck i lungmetastaser och förbättrar antitumörimmuniteten mot dessa neoplasmer.
• Denna studie är avsedd att fastställa logiken och villkoren för användning av oral DAC-THU +/- celecoxib i kombination med immunkontrollpunktshämmare eller adoptiva immunterapiregimer som är inriktade på CTA hos patienter med thoraxmaligniteter.

Mål:

-För att bestämma farmakokinetiken, toxiciteten och den maximala tolererade dosen av oral DAC och THU med eller utan celecoxib hos patienter som genomgår resektion av lungmetastaser

Behörighet:

• Patienter med histologiskt eller cytologiskt bevisat sarkom, melanom, könscellstumörer eller epitelmaligniteter med bilaterala pleuro-pulmonella metastaser som inte kan ge några kliniska bevis för aktiv sjukdom (NED) eller minimal återstående sjukdom (MRD) genom metastasektomi.
• Patienter över eller lika med 18 år; ECOG-prestandastatus på 0-2, utan tecken på instabil eller dekompenserad myokardsjukdom; måste ha adekvat lungreserv bevisad av postoperativ FEV1 och DLCO (Bullet) 40 % förutspått; pCO2 < 50 mm Hg och pO2 > 60 mm Hg på rumsluft ABG; och inte vara på några immunsuppressiva mediciner förutom icke-systemiska kortikosteroider.
• Patienterna måste ha ett trombocytantal > 100 000, ANC större än eller lika med 1 500 utan transfusion eller cytokinstöd, normal PT och adekvat leverfunktion, vilket framgår av ett totalt bilirubin på < 1,5 gånger ULN. Serumkreatinin mindre än eller lika med 1,6 mg/ml eller kreatininclearance > 70 ml/min/1,73m(2) vid den tidpunkt då DAC/THU +/- celecoxib-behandlingen påbörjas.

Design:

• Berättigade försökspersoner med bilaterala lungmetastaser kommer att genomgå sjukdomsresektion i en hemithorax
• Efter återhämtning från initial hemithoracal metastasectomy (ungefär 2-3 veckor), kommer patienterna att påbörja oral DAC-behandling (0,2 mg/kg)-THU (10 mg/kg) 3-5 på varandra följande dagar/vecka beroende på dosnivå. THU kommer att administreras 60 minuter före DAC.
• Om inga dosbegränsande systemiska toxiciteter (primärt myelosuppression) observeras, kommer frekvensen av DAC-THU att ökas sekventiellt för att maximera intratumoral DNMT1-utarmning samtidigt som man undviker grad 3 eller högre systemisk toxicitet.
• När frekvensen av DAC-THU-behandling har optimerats kommer ytterligare patienter också att få oral celecoxib (400 mg PO BID).
• Oral DAC-THU +/- celecoxibbehandling kommer att fortsätta i 6 veckor. Patienterna kommer sedan att ha upprepade avbildningsstudier. De patienter som inte uppvisar några tecken på att sjukdomen återkommer i den opererade lungan med sjukdomsprogression i den kontralaterala hemithoraxen kommer att genomgå metastasektomi om det inte finns några standardvårdskontraindikationer såsom progression av sjukdom på extratorakala ställen. De patienter som uppvisar svar på terapin som bevisas av stabila eller regressiva knölar kommer att fortsätta DAC-THU-behandlingen i ytterligare fyra veckor, följt av metastasektomi.
• Systemiska toxiciteter och svar på terapi kommer att registreras. Genuttryck och DNA-metyleringsprofiler i metastaser före och efter behandling kommer att jämföras för att avgöra om DAC-THU-terapi har förändrat metastasernas epigenom. Serologiska svar på uppreglerade CTA såväl som cellmedierade svar på epigenetiskt modifierade autologa EBV-transformerade B- och autologa tumörceller (om tillgängliga) kommer att bedömas före och efter behandling om det finns tecken på CT-genaktivering efter DAC-THU +/- celecoxib behandling.
• DNMT- och CTA-expressionsnivåer i PBMC och tumörvävnader kommer att utvärderas före och efter behandling för att fastställa om DAC-THU utarmar systemiska DNMT-nivåer, och för att bestämma om förändringar i DNMT/CTA-expression i PBMC kan fungera som surrogat för respektive läkemedelsinducerade förändringar i tumörvävnader.
• Efter fullständig metastasektomi kommer patienterna att följas på kliniken med rutinmässiga stadieundersökningar enligt standardvårdens riktlinjer.
• Eftersom den exakta uppsättningen av jämförelser och analyser som ska utföras kommer att fastställas efter avslutad studie, och kommer att baseras på ett begränsat antal patienter, kommer analyserna att betraktas som utforskande och hypotesgenererande snarare än definitiva.
• Cirka 46 patienter kommer att tillkomma denna studie.