Adjuvant oral decitabin og tetrahydrouridin med eller uten celecoxib hos personer som gjennomgår lungemetastasektomi

Bakgrunn:

• Mens maligniteter av forskjellige histologier uttrykker en rekke krefttestis-antigener (CTA), virker immunresponser på disse antigenene uvanlige hos kreftpasienter, muligens på grunn av lavt nivå, heterogent antigenuttrykk, så vel som immunsuppressive regulatoriske T-celler.
• I publiserte studier har vi vist induksjon av NY-ESO-1 og MAGE-A3 i kreftceller med forskjellige histologier, men ikke normale respiratoriske epitelceller eller fibroblaster etter eksponering for DNA-demetyleringsmidlet, Decitabin (DAC); oppregulering av disse CTAene lettet CTL-mediert lysis av tumorceller. Vi har også demonstrert utryddelse av lungemetastaser i immunkompetente mus etter systemisk behandling med DAC og påfølgende adoptiv overføring av CTL som gjenkjenner den murine CTA, P1A. I en fase 1-studie demonstrerte vi oppregulering av NY-ESO-1 og MAGE-A3 samt reaktivering av p16 i thorax-maligniteter etter intravenøse 72-timers DAC-infusjoner. Kroniske administreringsplaner er nødvendige for optimal geninduksjon i solide kreftformer.
• Ytterligere studier som bruker murine tumormodeller antyder at DNA-demetylerende midler kan øke aktiviteten til immunkontrollpunkthemmere, ikke bare ved å oppregulere antigenpresentasjonen, men ved å hemme aktiviteten til myeloide avledede suppressorceller (MDSC).
• For tiden er det ingen informasjon om genmodulering og antitumoraktivitet ved oral epigenetisk terapi hos pasienter med solide svulster.
• I denne studien vil den optimale frekvensen/dosen av DAC-THU-administrasjon bli etablert hos pasienter med bilaterale lungemetastaser, deretter vil en ekstra kohort av pasienter motta DAC-THU sammen med celecoxib for å hemme aktiviteten til immunsuppressive Treg og myeloid-avledede suppressorceller. Korrelative eksperimenter vil bli utført for å fastslå om oral epigenetisk terapi modulerer genuttrykk i lungemetastaser og forbedrer antitumorimmunitet mot disse neoplasmene.
• Denne studien er ment å etablere begrunnelsen og betingelsene for bruk av oral DAC-THU +/- celecoxib i kombinasjon med immunkontrollpunkthemmere eller adoptive immunterapiregimer rettet mot CTAer hos pasienter med thorax malignitet.

Mål:

- For å bestemme farmakokinetikken, toksisiteten og maksimal tolerert dose av oral DAC og THU med eller uten celecoxib hos pasienter som gjennomgår reseksjon av lungemetastaser

Kvalifisering:

• Pasienter med histologisk eller cytologisk påvist sarkom, melanom, kimcelletumorer eller epiteliale maligniteter med bilaterale pleuro-pulmonale metastaser som ikke kan gis klinisk bevis for aktiv sykdom (NED) eller minimal restsykdom (MRD) ved metastasektomi.
• Pasienter over eller lik 18 år; ECOG-ytelsesstatus på 0-2, uten tegn på ustabil eller dekompensert myokardsykdom; må ha tilstrekkelig lungereserve dokumentert av postoperativ FEV1 og DLCO (Bullet) 40 % forutsagt; pCO2 < 50 mm Hg og pO2 > 60 mm Hg på romluft ABG; og ikke være på immundempende medisiner bortsett fra ikke-systemiske kortikosteroider.
• Pasienter må ha et blodplateantall > 100 000, ANC større enn eller lik 1500 uten transfusjon eller cytokinstøtte, normal PT og adekvat leverfunksjon som bevist ved en total bilirubin på < 1,5 ganger ULN. Serumkreatinin mindre enn eller lik 1,6 mg/ml eller kreatininclearance > 70 ml/min/1,73m(2) på det tidspunktet DAC/THU +/- celecoxib-behandlingen starter.

Design:

• Kvalifiserte personer med bilaterale lungemetastaser vil gjennomgå sykdomsreseksjon i en hemithorax
• Etter restitusjon fra initial hemithorakal metastasektomi (omtrent 2-3 uker), vil pasienter begynne oral DAC (0,2 mg/kg)-THU (10 mg/kg) behandling 3-5 påfølgende dager/uke avhengig av dosenivå. THU vil bli administrert 60 minutter før DAC.
• Hvis ingen dosebegrensende systemisk toksisitet (primært myelosuppresjon) observeres, vil frekvensen av DAC-THU økes sekvensielt for å maksimere intratumoral DNMT1-deplesjon samtidig som man unngår grad 3 eller høyere systemisk toksisitet.
• Når frekvensen av DAC-THU-behandling er optimalisert, vil flere pasienter også få oral celecoxib (400 mg PO BID).
• Oral DAC-THU +/- celecoxib-behandling vil fortsette i 6 uker. Pasientene vil deretter ha gjentatte bildeundersøkelser. De pasientene som ikke viser tegn på tilbakefall av sykdom i den opererte lungen med sykdomsprogresjon i kontralateral hemithorax vil gjennomgå metastasektomi dersom det ikke er noen standard behandlingskontraindikasjoner som sykdomsprogresjon på ekstratorakale steder. De pasientene som viser respons på terapien påvist av stabile eller regresserende knuter vil fortsette DAC-THU-behandlingen i ytterligere 4 uker, etterfulgt av metastasektomi.
• Systemisk toksisitet og respons på terapi vil bli registrert. Genekspresjon og DNA-metyleringsprofiler i metastaser før og etter behandling vil bli sammenlignet for å avgjøre om DAC-THU-terapi har endret epigenomet til metastasene. Serologiske responser på oppregulerte CTA-er samt cellemedierte responser på epigenetisk modifiserte autologe EBV-transformerte B- og autologe tumorceller (hvis tilgjengelig) vil bli vurdert før og etter behandling hvis det er bevis på CT-genaktivering etter DAC-THU +/- celecoxib behandling.
• DNMT- og CTA-ekspresjonsnivåer i PBMC og tumorvev vil bli evaluert før og etter behandling for å fastslå om DAC-THU depleterer systemiske DNMT-nivåer, og for å bestemme om endringer i DNMT/CTA-ekspresjon i PBMC kan tjene som surrogater for respektive medikamentinduserte endringer i tumorvev.
• Etter fullstendig metastasektomi vil pasienter bli fulgt i klinikken med rutinemessige stadieskanninger i henhold til standard retningslinjer for omsorg.
• Siden det nøyaktige settet med sammenligninger og analyser som skal utføres vil bli bestemt etter fullføring av studien, og vil være basert på et begrenset antall pasienter, vil analysene bli ansett som utforskende og hypotesegenererende snarere enn definitive.
• Omtrent 46 pasienter vil bli tildelt denne studien.