Адъювантный пероральный прием децитабина и тетрагидроуридина с целекоксибом или без него у людей, перенесших легочную метастазэктомию

Задний план:

• В то время как злокачественные новообразования различной гистологии экспрессируют различные антигены раковых яичек (CTA), иммунный ответ на эти антигены у онкологических больных встречается редко, возможно, из-за низкого уровня гетерогенной экспрессии антигена, а также иммуносупрессивных регуляторных Т-клеток.
• В опубликованных исследованиях мы продемонстрировали индукцию NY-ESO-1 и MAGE-A3 в раковых клетках различной гистологии, но не в нормальных респираторных эпителиальных клетках или фибробластах, после воздействия деметилирующего агента ДНК, децитабина (DAC); повышающая регуляция этих CTA способствовала ЦТЛ-опосредованному лизису опухолевых клеток. Мы также продемонстрировали эрадикацию легочных метастазов у ​​иммунокомпетентных мышей после системного лечения DAC и последующего адоптивного переноса CTL, распознающих мышиный CTA, P1A. В исследовании фазы 1 мы продемонстрировали активацию NY-ESO-1 и MAGE-A3, а также реактивацию p16 при злокачественных опухолях грудной клетки после внутривенных 72-часовых инфузий DAC. Схемы хронического введения необходимы для оптимальной индукции генов при солидных опухолях.
• Дополнительные исследования с использованием мышиных моделей опухолей предполагают, что агенты, деметилирующие ДНК, могут усиливать активность ингибиторов иммунных контрольных точек не только за счет усиления презентации антигена, но и за счет ингибирования активности супрессорных клеток миелоидного происхождения (MDSC).
• В настоящее время нет информации о генной модуляции и противоопухолевой активности пероральной эпигенетической терапии у пациентов с солидными опухолями.
• В этом исследовании будет установлена ​​оптимальная частота/доза введения DAC-THU у пациентов с двусторонними метастазами в легкие, затем дополнительная группа пациентов будет получать DAC-THU вместе с целекоксибом для ингибирования активности иммуносупрессивных Treg и супрессорных клеток миелоидного происхождения. Будут проведены соответствующие эксперименты, чтобы установить, модулирует ли пероральная эпигенетическая терапия экспрессию генов в легочных метастазах и усиливает ли противоопухолевый иммунитет к этим новообразованиям.
• Это исследование предназначено для определения обоснования и условий применения перорального препарата DAC-THU +/- целекоксиба в сочетании с ингибиторами контрольных точек иммунного ответа или схемами адоптивной иммунотерапии, нацеленными на CTA, у пациентов со злокачественными опухолями грудной клетки.

Цели:

-Определить фармакокинетику, токсичность и максимально переносимую дозу перорального DAC и THU с целекоксибом или без него у пациентов, перенесших резекцию метастазов в легкие.

Право на участие:

• Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденной саркомой, меланомой, герминогенными опухолями или эпителиальными злокачественными новообразованиями с двусторонними плевро-легочными метастазами, у которых не может быть визуализировано отсутствие клинических признаков активного заболевания (NED) или минимальной остаточной болезни (MRD) путем метастазэктомии.
• Пациенты старше или равные 18 лет; Функциональный статус ECOG 0-2, без признаков нестабильного или декомпенсированного заболевания миокарда; должен иметь адекватный легочный резерв, подтвержденный послеоперационным FEV1 и DLCO (Bullet) 40% от должного; pCO2 < 50 мм рт. ст. и pO2 > 60 мм рт. ст. на комнатном воздухе ABG; и не принимать иммунодепрессантов, кроме несистемных кортикостероидов.
• У пациентов должно быть количество тромбоцитов > 100 000, АЧН больше или равно 1500 без трансфузий или цитокиновой поддержки, нормальный ПВ и адекватная функция печени, о чем свидетельствует уровень общего билирубина < 1,5 раза от ВГН. Креатинин сыворотки меньше или равен 1,6 мг/мл или клиренс креатинина > 70 мл/мин/1,73 м(2) в момент начала лечения DAC/THU +/- целекоксиб.

Дизайн:

• Подходящим субъектам с двусторонними метастазами в легкие будет проведена резекция заболевания в одном полутораксе.
• После восстановления после первоначальной гемиторакальной метастазэктомии (приблизительно 2-3 недели) пациенты начинают пероральную терапию DAC (0,2 мг/кг)-THU (10 мг/кг) 3-5 дней подряд в неделю в зависимости от уровня дозы. THU будет вводиться за 60 минут до DAC.
• Если системная токсичность, ограничивающая дозу (в первую очередь миелосупрессия), не наблюдается, частота DAC-THU будет последовательно увеличиваться, чтобы максимизировать внутриопухолевое истощение DNMT1, избегая при этом системной токсичности 3 степени или выше.
• Как только частота терапии DAC-THU будет оптимизирована, дополнительные пациенты также будут получать пероральный целекоксиб (400 мг перорально два раза в день).
• Пероральная терапия DAC-THU +/- целекоксиб будет продолжаться в течение 6 недель. Затем пациенты будут проходить повторные визуализирующие исследования. Тем пациентам, у которых нет признаков рецидива заболевания в оперированном легком с прогрессированием заболевания в контралатеральном полутораксе, будет выполнена метастазэктомия, если нет стандартных противопоказаний к лечению, таких как прогрессирование заболевания в экстраторакальных областях. Те пациенты, у которых наблюдается ответ на терапию, подтвержденный стабильными или регрессирующими узлами, будут продолжать терапию DAC-THU в течение дополнительных 4 недель с последующей метастазэктомией.
• Системная токсичность и реакция на терапию будут зарегистрированы. Профили экспрессии генов и метилирования ДНК в метастазах до и после лечения будут сравниваться, чтобы определить, изменила ли терапия DAC-THU эпигеном метастазов. Серологические ответы на активированные CTA, а также клеточно-опосредованные ответы на эпигенетически модифицированные аутологичные EBV-трансформированные B-клетки и аутологичные опухолевые клетки (при наличии) будут оцениваться до и после лечения, если есть доказательства активации гена CT после DAC-THU +/- лечение целекоксибом.
• Уровни экспрессии DNMT и CTA в PBMC и опухолевых тканях будут оцениваться до и после лечения, чтобы убедиться, что DAC-THU истощает системные уровни DNMT, и определить, могут ли изменения экспрессии DNMT/CTA в PBMC служить суррогатами соответствующих индуцированных лекарственными препаратами изменений в опухолевые ткани.
• После полной метастазэктомии пациенты будут наблюдаться в клинике с рутинными стадирующими сканированиями в соответствии со стандартными рекомендациями по уходу.
• Поскольку точный набор сравнений и анализов, которые необходимо выполнить, будет определен после завершения исследования и будет основан на ограниченном количестве пациентов, анализы будут считаться исследовательскими и генерирующими гипотезы, а не окончательными.
• Приблизительно 46 пациентов будут включены в это исследование.