阻害剤のない血友病A参加者における予防的エミシズマブと予防なしを評価するための臨床試験 (HAVEN 3)
2022年10月19日 更新者：Hoffmann-La Roche
インヒビターを持たない血友病 A 患者における予防的エミシズマブと予防なしの有効性、安全性、および薬物動態を評価するための無作為化多施設非盲検第 III 相臨床試験
これは、12 歳以上の第 VIII 因子 (FVIII) に対する阻害剤を持たない重度の血友病 A の参加者を対象とした無作為化、グローバル、多施設共同、非盲検、第 3 相臨床試験です。
この研究では、有効性、安全性、および薬物動態に重点を置いて、この集団における 2 つの予防的エミシズマブ レジメンと予防なしのレジメンを評価します。
調査の概要
研究の種類
介入
入学 (実際)
152
段階
- フェーズ 3
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究場所
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Dublin、アイルランド、8
- St James's Hospital
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California
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Santa Monica、California、アメリカ、90403
- Santa Monica Oncology Center
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District of Columbia
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Washington、District of Columbia、アメリカ、20007
- Georgetown Uni Medical Center; Lombardi Cancer Center
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Florida
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Gainesville、Florida、アメリカ、32607
- University of Florida
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Georgia
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Atlanta、Georgia、アメリカ、30322
- Winship Cancer Institute
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、アメリカ、02115
- Dana-Farber Cancer Institute; Brigham and Women's Cancer Center
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Michigan
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Detroit、Michigan、アメリカ、48201
- Children's Hospital of Michigan; Pediatrics
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New York
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New York、New York、アメリカ、10021
- Cornell Univ Medical College; Hematology-Oncolog
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Washington
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Seattle、Washington、アメリカ、98104
- Bloodworks Northwest (formerly Puget Sound Blood Center); Hemophilia
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Cardiff、イギリス、CF14 4XW
- Cardiff and Vale NHS Trust
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London、イギリス、NW3 2QG
- Royal Free Hospital; Haemophilia Centre
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Lombardia
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Milano、Lombardia、イタリア、20122
- IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico; Centro Emofilia e Trombosi "Angelo Bianchi e Bonomi"
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Toscana
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Firenze、Toscana、イタリア、50134
- AOU Careggi; SOD Malattie Emorragiche
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South Australia
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Adelaide、South Australia、オーストラリア、5000
- Royal Adelaide Hospital
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Victoria
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Melbourne、Victoria、オーストラリア、3004
- The Alfred Hospital, Melbourne; Thrombosis and Haemostasis Unit
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Western Australia
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Nedlands、Western Australia、オーストラリア、6009
- The Perth Blood Institute
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San Jose、コスタリカ、1000
- ICIC
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Madrid、スペイン、28046
- Hospital Universitario la Paz; Servicio de Hematologia
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Sevilla、スペイン、41013
- Hospital Universitario Virgen del Rocio; Servicio de Hematologia
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Bonn、ドイツ、53127
- Universitätsklinikum Bonn; Institut für Experimentelle Hämatologie und Transfusionsmedizin
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Bron、フランス、69677
- Hopital Cardio-vasculaire Louis Pradel; Hemostase clinique
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Le Kremlin Bicetre、フランス、94275
- CH de Bicetre; Centre de Traitement d' Hemophilie
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Paris、フランス、75015
- Groupe Hospitalier Necker Enfants Malades
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Gdansk、ポーランド、80-952
- Uniwersyteckie Centrum Kliniczne; Klinika Hematologii i Transplantologii
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Lublin、ポーランド、20-081
- SPSK Nr1 Klinika Hematoo&Transpl.Szpiku
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Poznań、ポーランド、60-549
- ALVAMED Lekarskie Gabinety Specjalistyczne
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Warsaw、ポーランド、02-776
- Instytut Hematologii i Transfuzjologii; Klinika Zaburzeń Hemostazy i Chorób Wewnętrznych
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Johannesburg、南アフリカ、2193
- Charlotte Maxeke Johannesburg Hospital; Haemophilia Comprehensive Care Center
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Chang Hua、台湾、500
- Changhua Christian Hospital
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Taichung、台湾、40705
- Taichung Veterans General Hospital
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Taipei、台湾、110
- Taipei Medical University Hospital
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Seoul、大韓民国、03722
- Severance Hospital
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Aichi、日本、466-8560
- Nagoya University Hospital
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Kanagawa、日本、216-8511
- St. Marianna University Hospital
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Miyagi、日本、983-8520
- Sendai Medical Center
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Nara、日本、634-8522
- Nara Medical University Hospital
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Osaka、日本、540-0006
- NHO Osaka National Hospital
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Tokyo、日本、160-0023
- Tokyo Medical University Hospital
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Tokyo、日本、167-0035
- Ogikubo Hospital
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参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
12年歳以上 (子、大人、高齢者)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
受講資格のある性別
全て
説明
包含基準:
- -スクリーニング時の体重>/= 40キログラム（kg）
- 重症先天性血友病Aの診断
- 予防的または一時的な FVIII 治療の詳細と、少なくとも過去 24 週間の出血エピソードの記録
- 十分な血液機能
- 十分な肝機能
- 十分な腎機能
- 出産の可能性のある女性の場合：禁欲を続ける（異性間性交を控える）、または避妊法を使用することに同意し、治療期間中および少なくとも5回の排泄半分の間、失敗率が（<）1パーセント（％）未満になる-治験薬の最終投与後（24週間）の生存
除外基準:
- 血友病A以外の遺伝性または後天性出血性疾患
- -血栓塞栓症または血栓塞栓症の徴候に対する以前または現在の治療
- 出血または血栓症のリスクを高める可能性のある状態
- -モノクローナル抗体療法またはエミシズマブ注射の成分に関連する臨床的に重大な過敏症の病歴
- -分化クラスター（CD）4を伴う既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染 スクリーニング前の24週間以内に、1マイクロリットルあたりの細胞数が200未満（細胞/ mcL）。 -CD4が（>）200を超え、他のすべての基準を満たすHIV感染の参加者は適格です
- -登録時の全身免疫調節剤の使用または研究中の計画された使用、抗レトロウイルス療法を除く
- -血栓性微小血管症（TMA）のリスクが高い参加者（たとえば、TMAの以前の病歴または家族歴がある）、調査官の判断
- -研究の実施を妨げる可能性がある、追加のリスクをもたらす可能性がある、または研究者の意見では、研究への参加者の安全な参加と完了を妨げる可能性のある同時疾患、治療、または臨床検査の異常
- -研究中の計画された手術（マイナーな手順を除く）
- -以前の調査研究におけるエミシズマブの受領;最後の薬物投与から 5 半減期以内に血友病性出血を治療またはリスクを軽減するための治験薬; -血友病に関連しない治験薬を同時に、過去30日以内または5半減期のいずれか短い方
- -妊娠中または授乳中、または研究中に妊娠する予定
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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アクティブコンパレータ：アーム C (コントロール): 予防なし、次にエミシズマブ
試験参加前に FVIII による一時的な治療を受けた参加者は、試験開始時に FVIII による一時的な治療を継続するよう無作為に割り付けられました。
24 週間の予防なし (すなわち、一時的な FVIII 治療) を研究で完了した後、彼らは 3 mg/kg 皮下 (SC) 週 1 回 (QW) の 4 週間のエミシズマブ予防に切り替える機会を与えられ、その後維持されました。 3 mg/kg のエミシズマブ SC を 2 週間に 1 回 (Q2W) 投与します。
プロトコル バージョン 4 (20-Dec-2019) の実装に伴い、治療期間が延長されました。
この試験の延長中、各参加者は、許可されたものの中から好ましいエミシズマブ投与レジメンを選択し、試験を中止するまでその投与レジメンを継続するオプションを与えられました。
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参加者は、各アームに指定された用量でエミシズマブの予防投与を受けました。
エミシズマブの予防投与を少なくとも 24 週間行った後、エミシズマブの出血コントロールが最適でなかった患者 (プロトコルで定義された基準による) は、投与量を毎週 3 mg/kg に増やす機会がありました。
プロトコル バージョン 4 (20-Dec-2019) の実装に伴い、治療期間が延長されました。
この試験の延長期間中、各参加者は、許可されているものの中から好ましいエミシズマブ投与レジメンを選択するオプションがありました (すなわち、エミシズマブ 1.5 mg/kg を毎週 1 回 [QW]、3 mg/kg を 2 週間に 1 回 [Q2W]、または 6 mg /kg を 4 週間に 1 回 [Q4W]) 投与し、研究を中止するまでその投与計画を続けます。
他の名前：
FVIII は、地域の処方情報に従って、エピソードベースで出血を治療することが許可されました。
この研究では、FVIIIの特定の投与量は義務付けられていませんでした。
破過出血は、止血を達成すると予想される最小の FVIII 用量で治療されることになっており、これは、参加者の以前の FVIII 用量よりも低かった可能性があります。
適切なエミシズマブレベルに達する前に出血を避けるために、アーム D の患者は、2 回目のエミシズマブ負荷用量まで定期的な FVIII 予防を続けました。
併用ルーチンの FVIII 予防は、研究中それ以外の場合は許可されませんでした。
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実験的：アーム A: エミシズマブ 1.5 mg/kg QW
研究登録前に FVIII による一時的な治療を受けた参加者は、1 週間に 1 回 (QW) 4 週間皮下 (SC) で 3 ミリグラム/キログラム (mg/kg) の用量でエミシズマブ予防を受けるように無作為に割り付けられました。 1.5 mg/kg エミシズマブ SC QW。
プロトコル バージョン 4 (20-Dec-2019) の実装に伴い、治療期間が延長されました。
この試験の延長中、各参加者は、許可されたものの中から好ましいエミシズマブ投与レジメンを選択し、試験を中止するまでその投与レジメンを継続するオプションを与えられました。
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参加者は、各アームに指定された用量でエミシズマブの予防投与を受けました。
エミシズマブの予防投与を少なくとも 24 週間行った後、エミシズマブの出血コントロールが最適でなかった患者 (プロトコルで定義された基準による) は、投与量を毎週 3 mg/kg に増やす機会がありました。
プロトコル バージョン 4 (20-Dec-2019) の実装に伴い、治療期間が延長されました。
この試験の延長期間中、各参加者は、許可されているものの中から好ましいエミシズマブ投与レジメンを選択するオプションがありました (すなわち、エミシズマブ 1.5 mg/kg を毎週 1 回 [QW]、3 mg/kg を 2 週間に 1 回 [Q2W]、または 6 mg /kg を 4 週間に 1 回 [Q4W]) 投与し、研究を中止するまでその投与計画を続けます。
他の名前：
FVIII は、地域の処方情報に従って、エピソードベースで出血を治療することが許可されました。
この研究では、FVIIIの特定の投与量は義務付けられていませんでした。
破過出血は、止血を達成すると予想される最小の FVIII 用量で治療されることになっており、これは、参加者の以前の FVIII 用量よりも低かった可能性があります。
適切なエミシズマブレベルに達する前に出血を避けるために、アーム D の患者は、2 回目のエミシズマブ負荷用量まで定期的な FVIII 予防を続けました。
併用ルーチンの FVIII 予防は、研究中それ以外の場合は許可されませんでした。
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実験的：アーム B: エミシズマブ 3 mg/kg Q2W
研究登録前に FVIII による一時的な治療を受けた参加者は無作為に割り付けられ、3 mg/kg の用量で 1 週間に 1 回 (QW) 皮下 (SC) でエミシズマブ予防を 4 週間受け、続いて 3 mg/kg のエミシズマブの維持投与を受けました。 SC は 2 週間に 1 回 (Q2W)。
プロトコル バージョン 4 (20-Dec-2019) の実装に伴い、治療期間が延長されました。
この試験の延長中、各参加者は、許可されたものの中から好ましいエミシズマブ投与レジメンを選択し、試験を中止するまでその投与レジメンを継続するオプションを与えられました。
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参加者は、各アームに指定された用量でエミシズマブの予防投与を受けました。
エミシズマブの予防投与を少なくとも 24 週間行った後、エミシズマブの出血コントロールが最適でなかった患者 (プロトコルで定義された基準による) は、投与量を毎週 3 mg/kg に増やす機会がありました。
プロトコル バージョン 4 (20-Dec-2019) の実装に伴い、治療期間が延長されました。
この試験の延長期間中、各参加者は、許可されているものの中から好ましいエミシズマブ投与レジメンを選択するオプションがありました (すなわち、エミシズマブ 1.5 mg/kg を毎週 1 回 [QW]、3 mg/kg を 2 週間に 1 回 [Q2W]、または 6 mg /kg を 4 週間に 1 回 [Q4W]) 投与し、研究を中止するまでその投与計画を続けます。
他の名前：
FVIII は、地域の処方情報に従って、エピソードベースで出血を治療することが許可されました。
この研究では、FVIIIの特定の投与量は義務付けられていませんでした。
破過出血は、止血を達成すると予想される最小の FVIII 用量で治療されることになっており、これは、参加者の以前の FVIII 用量よりも低かった可能性があります。
適切なエミシズマブレベルに達する前に出血を避けるために、アーム D の患者は、2 回目のエミシズマブ負荷用量まで定期的な FVIII 予防を続けました。
併用ルーチンの FVIII 予防は、研究中それ以外の場合は許可されませんでした。
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実験的：アーム D: エミシズマブ 1.5 mg/kg QW (研究前の FVIII 予防)
研究登録前に FVIII の予防投与を受けた参加者は、週 1 回 (QW) に 3 mg/kg の用量でエミシズマブの予防投与 (SC) を 4 週間受けるために登録され、続いて 1.5 mg/kg のエミシズマブ SC QW の維持投与が行われました。 .
プロトコル バージョン 4 (20-Dec-2019) の実装に伴い、治療期間が延長されました。
この試験の延長中、各参加者は、許可されたものの中から好ましいエミシズマブ投与レジメンを選択し、試験を中止するまでその投与レジメンを継続するオプションを与えられました。
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参加者は、各アームに指定された用量でエミシズマブの予防投与を受けました。
エミシズマブの予防投与を少なくとも 24 週間行った後、エミシズマブの出血コントロールが最適でなかった患者 (プロトコルで定義された基準による) は、投与量を毎週 3 mg/kg に増やす機会がありました。
プロトコル バージョン 4 (20-Dec-2019) の実装に伴い、治療期間が延長されました。
この試験の延長期間中、各参加者は、許可されているものの中から好ましいエミシズマブ投与レジメンを選択するオプションがありました (すなわち、エミシズマブ 1.5 mg/kg を毎週 1 回 [QW]、3 mg/kg を 2 週間に 1 回 [Q2W]、または 6 mg /kg を 4 週間に 1 回 [Q4W]) 投与し、研究を中止するまでその投与計画を続けます。
他の名前：
FVIII は、地域の処方情報に従って、エピソードベースで出血を治療することが許可されました。
この研究では、FVIIIの特定の投与量は義務付けられていませんでした。
破過出血は、止血を達成すると予想される最小の FVIII 用量で治療されることになっており、これは、参加者の以前の FVIII 用量よりも低かった可能性があります。
適切なエミシズマブレベルに達する前に出血を避けるために、アーム D の患者は、2 回目のエミシズマブ負荷用量まで定期的な FVIII 予防を続けました。
併用ルーチンの FVIII 予防は、研究中それ以外の場合は許可されませんでした。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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治療された出血の年間出血率 (ABR)
時間枠：ベースラインから少なくとも 24 週間まで (アーム C の中央値 [最小-最大] 有効期間: 24.00 [14.4-25.0] 週間; アーム A: 29.57 [17.3-49.6] 週間; アーム B: 31.29 [3.3-50.6] 週間;アーム D: 33.14 [18.4-48.6] 週間)
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有効期間中の治療出血数は、負の二項 (NB) 回帰モデルを使用して評価された年間出血率 (ABR) として表されます。無作為化と各参加者が研究に滞在する時間 (すなわち、有効期間の長さ) は、モデルのオフセットとして含まれています。
このモデルには、研究登録前の過去 24 週間の出血回数 (9 回未満または 9 回以上) も層化因子として含まれています。
治療と前の出血の間の時間に関係なく、「出血の治療」であると報告されている血友病薬が出血に直接続く場合（つまり、介在する出血がない場合）、出血は「治療された出血」と見なされます。
手術/処置による出血は除外されます。
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ベースラインから少なくとも 24 週間まで (アーム C の中央値 [最小-最大] 有効期間: 24.00 [14.4-25.0] 週間; アーム A: 29.57 [17.3-49.6] 週間; アーム B: 31.29 [3.3-50.6] 週間;アーム D: 33.14 [18.4-48.6] 週間)
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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すべての出血の年間出血率 (ABR)
時間枠：ベースラインから少なくとも 24 週間まで (アーム C の中央値 [最小-最大] 有効期間: 24.00 [14.4-25.0] 週間; アーム A: 29.57 [17.3-49.6] 週間; アーム B: 31.29 [3.3-50.6] 週間;アーム D: 33.14 [18.4-48.6] 週間)
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有効期間中の全出血数は、NB 回帰モデルを使用して評価された年間出血率 (ABR) として表されます。各患者が研究にとどまる時間 (つまり、有効期間の長さ) は、モデルのオフセットとして含まれています。
このモデルには、研究登録前の過去 24 週間の出血回数 (9 回未満または 9 回以上) も層化因子として含まれています。
「すべての出血」は、治療された出血と治療されていない出血の両方を含む。
この定義では、凝固因子による治療に関係なく、すべての出血が含まれますが、次の例外があります。手術/処置による出血は除外されます。
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ベースラインから少なくとも 24 週間まで (アーム C の中央値 [最小-最大] 有効期間: 24.00 [14.4-25.0] 週間; アーム A: 29.57 [17.3-49.6] 週間; アーム B: 31.29 [3.3-50.6] 週間;アーム D: 33.14 [18.4-48.6] 週間)
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治療された関節出血の年間出血率（ABR）
時間枠：ベースラインから少なくとも 24 週間まで (アーム C の中央値 [最小-最大] 有効期間: 24.00 [14.4-25.0] 週間; アーム A: 29.57 [17.3-49.6] 週間; アーム B: 31.29 [3.3-50.6] 週間;アーム D: 33.14 [18.4-48.6] 週間)
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有効期間中の治療された関節出血の数は、NB 回帰モデルを使用して評価された年間出血率 (ABR) として表されます。これは、患者の出血数を無作為化と各患者が研究にとどまる時間 (つまり、有効期間の長さ) は、モデルのオフセットとして含まれています。
このモデルには、研究登録前の過去 24 週間の出血回数 (9 回未満または 9 回以上) も層化因子として含まれています。
「関節出血」は、「関節」として報告され、以下の症状の少なくとも 1 つを伴う出血と定義されます。および/または痛みの増加、可動域の減少、またはベースラインと比較した関節の使用の困難。
「出血の治療」であると報告されている血友病の薬が直接続く場合（つまり、介在する出血がない場合）、「治療された関節出血」と見なされます。
手術/処置による出血は除外されます。
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ベースラインから少なくとも 24 週間まで (アーム C の中央値 [最小-最大] 有効期間: 24.00 [14.4-25.0] 週間; アーム A: 29.57 [17.3-49.6] 週間; アーム B: 31.29 [3.3-50.6] 週間;アーム D: 33.14 [18.4-48.6] 週間)
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治療された自然出血の年間出血率 (ABR)
時間枠：ベースラインから少なくとも 24 週間まで (アーム C の中央値 [最小-最大] 有効期間: 24.00 [14.4-25.0] 週間; アーム A: 29.57 [17.3-49.6] 週間; アーム B: 31.29 [3.3-50.6] 週間;アーム D: 33.14 [18.4-48.6] 週間)
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有効期間中の治療された自然出血の数は、NB 回帰モデルを使用して評価された年間出血率 (ABR) として表されます。各患者が研究にとどまる時間 (つまり、有効期間の長さ) は、モデルのオフセットとして含まれています。
このモデルには、研究登録前の過去 24 週間の出血回数 (9 回未満または 9 回以上) も層化因子として含まれています。
出血は、外傷や処置/手術などの既知の要因が他にない場合、「自然出血」に分類されます。
「治療された自然出血」とは、「出血の治療」であると報告されている血友病薬が直接続いた（すなわち、介在出血がない）自然出血です。
手術/処置による出血は除外されます。
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ベースラインから少なくとも 24 週間まで (アーム C の中央値 [最小-最大] 有効期間: 24.00 [14.4-25.0] 週間; アーム A: 29.57 [17.3-49.6] 週間; アーム B: 31.29 [3.3-50.6] 週間;アーム D: 33.14 [18.4-48.6] 週間)
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治療対象関節出血の年間出血率 (ABR)
時間枠：ベースラインから少なくとも 24 週間まで (アーム C の中央値 [最小-最大] 有効期間: 24.00 [14.4-25.0] 週間; アーム A: 29.57 [17.3-49.6] 週間; アーム B: 31.29 [3.3-50.6] 週間;アーム D: 33.14 [18.4-48.6] 週間)
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有効期間中の治療された標的関節出血の数は、患者の出血数を無作為化の関数として、さまざまなフォローアップ時間を考慮した NB 回帰モデルを使用して評価された年間出血率 (ABR) として表されます。また、各患者が研究にとどまる時間 (つまり、有効期間の長さ) は、モデルのオフセットとして含まれています。
このモデルには、研究登録前の過去 24 週間の出血回数 (9 回未満または 9 回以上) も層化因子として含まれています。
「標的関節出血」は、標的関節への関節出血として報告された出血として定義され、研究登録前の過去24週間の間に同じ関節への少なくとも3回の出血として定義されます。
「出血の治療」であると報告されている血友病の薬が直接続く場合（つまり、介在する出血がない場合）、「治療された標的関節出血」と見なされます。
手術/処置による出血は除外されます。
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ベースラインから少なくとも 24 週間まで (アーム C の中央値 [最小-最大] 有効期間: 24.00 [14.4-25.0] 週間; アーム A: 29.57 [17.3-49.6] 週間; アーム B: 31.29 [3.3-50.6] 週間;アーム D: 33.14 [18.4-48.6] 週間)
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第VIII因子（FVIII）予防（NISP）で以前に治療された非介入研究集団からの参加者における研究と事前研究の治療出血に対するABRの参加者内比較
時間枠：有効期間: 研究登録の少なくとも 24 週間前 (Dnisp-FVIII 予防の中央値 [最小-最大]: 30.07 [5.0-45.1] 週間)。ベースラインから研究の少なくとも 24 週間まで (Dnisp-Emicizumab 予防の中央値 [min-max]: 33.71 [20.1-48.6] 週間)
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これは、NIS BH29768 で以前に FVIII 予防で治療された NIS 集団における研究と研究前の治療出血の年間出血率 (ABR) の参加者内比較です。
有効期間中の治療された出血の数は、NB 回帰モデルを使用して評価された ABR として提示されます。これは、治療の関数としての出血の数と、各参加者が滞在する時間とともに、さまざまなフォローアップ時間を説明しますモデルにオフセットとして含まれる研究 (すなわち、有効期間の長さ)。
モデルには、参加者内の比較を説明するための繰り返しステートメントも含まれています。
治療と前の出血の間の時間に関係なく、「出血の治療」であると報告されている血友病薬が出血に直接続く場合（つまり、介在する出血がない場合）、出血は「治療された出血」と見なされます。
手術/処置による出血は除外されます。
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有効期間: 研究登録の少なくとも 24 週間前 (Dnisp-FVIII 予防の中央値 [最小-最大]: 30.07 [5.0-45.1] 週間)。ベースラインから研究の少なくとも 24 週間まで (Dnisp-Emicizumab 予防の中央値 [min-max]: 33.71 [20.1-48.6] 週間)
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FVIII予防（NISP）で以前に治療された非介入研究集団からの参加者における研究と事前研究のすべての出血に対するABRの参加者内比較
時間枠：有効期間: 研究登録の少なくとも 24 週間前 (Dnisp-FVIII 予防の中央値 [最小-最大]: 30.07 [5.0-45.1] 週間)。ベースラインから研究の少なくとも 24 週間まで (Dnisp-Emicizumab 予防の中央値 [min-max]: 33.71 [20.1-48.6] 週間)
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これは、NIS BH29768 で以前に FVIII 予防で治療された NIS 集団における研究と研究前のすべての出血の年間出血率 (ABR) の参加者内比較です。
有効期間中のすべての出血の数は、NB 回帰モデルを使用して評価された ABR として提示されます。モデルのオフセットとして含まれる研究 (すなわち、有効期間の長さ)。
モデルには、参加者内の比較を説明するための繰り返しステートメントも含まれています。
「すべての出血」は、治療された出血と治療されていない出血の両方を含む。
この定義では、凝固因子による治療に関係なく、すべての出血が含まれますが、次の例外があります。手術/処置による出血は除外されます。
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有効期間: 研究登録の少なくとも 24 週間前 (Dnisp-FVIII 予防の中央値 [最小-最大]: 30.07 [5.0-45.1] 週間)。ベースラインから研究の少なくとも 24 週間まで (Dnisp-Emicizumab 予防の中央値 [min-max]: 33.71 [20.1-48.6] 週間)
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以前にエピソードFVIII（NISE）で治療されたNIS集団からの参加者における研究と事前研究における治療された出血のABRの参加者内比較
時間枠：有効期間：研究登録の少なくとも24週間前（A + Bnise-FVIIIエピソードの中央値[最小-最大]：25.71 [15.4-40.9]週間）;ベースラインから研究の少なくとも 24 週間まで (A+Bnise-エミシズマブの中央値 [最小-最大]: 34.71 [24.1-50.6] 週間)
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これは、NIS BH29768 でエピソード的 FVIII で以前に治療された NIS 集団における研究と研究前の治療出血の年間出血率 (ABR) の参加者内比較です。
有効期間中の治療された出血の数は、NB 回帰モデルを使用して評価された ABR として提示されます。これは、治療の関数としての出血の数と、各参加者が滞在する時間とともに、さまざまなフォローアップ時間を説明しますモデルにオフセットとして含まれる研究 (すなわち、有効期間の長さ)。
モデルには、参加者内の比較を説明するための繰り返しステートメントも含まれています。
治療と前の出血の間の時間に関係なく、「出血の治療」であると報告されている血友病薬が出血に直接続く場合（つまり、介在する出血がない場合）、出血は「治療された出血」と見なされます。
手術/処置による出血は除外されます。
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有効期間：研究登録の少なくとも24週間前（A + Bnise-FVIIIエピソードの中央値[最小-最大]：25.71 [15.4-40.9]週間）;ベースラインから研究の少なくとも 24 週間まで (A+Bnise-エミシズマブの中央値 [最小-最大]: 34.71 [24.1-50.6] 週間)
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以前にエピソード性FVIII（NISE）で治療されたNIS集団からの参加者における研究と事前研究のすべての出血に対するABRの参加者内比較
時間枠：有効期間：研究登録の少なくとも24週間前（A + Bnise-FVIIIエピソードの中央値[最小-最大]：25.71 [15.4-40.9]週間）;ベースラインから研究の少なくとも 24 週間まで (A+Bnise-エミシズマブの中央値 [最小-最大]: 34.71 [24.1-50.6] 週間)
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これは、NIS BH29768 でエピソード的 FVIII で以前に治療された NIS 集団における研究と研究前のすべての出血の年間出血率 (ABR) の参加者内比較です。
有効期間中のすべての出血の数は、NB 回帰モデルを使用して評価された ABR として提示されます。モデルのオフセットとして含まれる研究 (すなわち、有効期間の長さ)。
モデルには、参加者内の比較を説明するための繰り返しステートメントも含まれています。
「すべての出血」は、治療された出血と治療されていない出血の両方を含む。
この定義では、凝固因子による治療に関係なく、すべての出血が含まれますが、次の例外があります。手術/処置による出血は除外されます。
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有効期間：研究登録の少なくとも24週間前（A + Bnise-FVIIIエピソードの中央値[最小-最大]：25.71 [15.4-40.9]週間）;ベースラインから研究の少なくとも 24 週間まで (A+Bnise-エミシズマブの中央値 [最小-最大]: 34.71 [24.1-50.6] 週間)
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血友病 A の生活の質 (Haem-A-QoL) アンケート 25 週目の無作為化集団における成人参加者 (18 歳以上) の身体的健康サブスコア
時間枠：ベースライン、25週目
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Haem-A-QoL 質問票が開発され、血友病 A の参加者に使用され、血友病への対処の非常に具体的な側面を評価します。
アンケートは、身体の健康、スポーツとレジャー、学校と仕事、血友病への対処、家族計画、感情、人間関係、治療、自分自身の見方、将来の展望の10の領域に関する項目で構成されています。
各ドメインの合計スコアは 0 ～ 100 の範囲で、スコアが低いほど生活の質が高いことを示しています。
Physical Health ドメイン スコアが報告されます (0 ～ 100 の範囲で、スコアが低いほど身体の健康状態が良好であることを示します)。
平均値は、共分散分析 (ANCOVA) モデルを介して導出され、次の共変量について調整されています: ベースライン スコア、治療群、およびベースライン相互作用項による治療。
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ベースライン、25週目
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25 週目のランダム化集団における成人参加者（18 歳以上）の Haem-A-QoL アンケート合計スコア
時間枠：ベースライン、25週目
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Haem-A-QoL 質問票が開発され、血友病 A の参加者に使用され、血友病への対処の非常に具体的な側面を評価します。
アンケートは、身体の健康、スポーツとレジャー、学校と仕事、血友病への対処、家族計画、感情、人間関係、治療、自分自身の見方、将来の展望の10の領域に関する項目で構成されています。
各ドメインの合計スコアは 0 ～ 100 の範囲で、スコアが低いほど生活の質が高いことを示しています。
Haem-A-QoL Total Score は、すべてのドメイン スコアの平均であり、0 から 100 までの範囲で、スコアが低いほど生活の質が高いことを示します。
平均値は、共分散分析 (ANCOVA) モデルを介して導出され、次の共変量について調整されています: ベースライン スコア、治療群、およびベースライン相互作用項による治療。
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ベースライン、25週目
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ヨーロッパの生活の質 5 次元 5 レベル (EQ-5D-5L) アンケート 25 週目の無作為化集団における視覚的アナログ スケール (VAS) スコア
時間枠：ベースライン、25週目
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EQ-5D-5L は、健康関連の生活の質を評価するための標準化された、参加者評価のアンケートです。
EQ-5D-5L には、EQ-5D-5L ヘルス状態プロファイル (記述システム) と EQ-5D-5L VAS の 2 つのコンポーネントが含まれています。
VAS は、参加者の現在の健康状態を 0 から 100 のスケールで評価するように設計されています。0 は考えられる最悪の健康状態を表し、100 は考えられる最高の健康状態を表します。
平均値は、共分散分析 (ANCOVA) モデルを介して導出され、次の共変量について調整されています: ベースライン スコア、治療群、およびベースライン相互作用項による治療。
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ベースライン、25週目
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EQ-5D-5L アンケート インデックス 25 週目の無作為化集団におけるユーティリティ スコア
時間枠：ベースライン、25週目
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EQ-5D-5L は、健康関連の生活の質を評価するための標準化された、参加者評価のアンケートです。
EQ-5D-5L には、EQ-5D-5L ヘルス状態プロファイル (記述システム) と EQ-5D-5L VAS の 2 つのコンポーネントが含まれています。
EQ-5D-5L の健康状態プロファイルは、参加者の現在の健康状態を 5 つのドメインで記録するように設計されています: モビリティ、セルフケア、通常の活動、痛み/不快感、不安/うつ病。
5 つのドメインからの回答を使用して、0 から 1 のスケールで 1 つのインデックス ユーティリティ スコアを計算します。スコアが高いほど生活の質が向上します。
平均値は、共分散分析 (ANCOVA) モデルを介して導出され、次の共変量について調整されています: ベースライン スコア、治療群、およびベースライン相互作用項による治療。
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ベースライン、25週目
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血友病固有の生活の質 - 25 週目の無作為化された集団における青年期の参加者 (12 ～ 17 歳) における簡易形式 (Haemo-QoL-SF) アンケート スコア
時間枠：25週目
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Haemo-QoL-SF には 35 の項目があり、子どもの健康に関連する QOL に関連すると考えられる 9 つの領域 (身体の健康、感情、自分自身の見方、家族、友人、他者、スポーツと学校、血友病への対処、および処理）。
アイテムは、まったく、めったに、ときどき、よく、常に 5 つの回答オプションで評価されます。
Haemo-QoL-SF の合計スコアの範囲は 0 ～ 100 で、スコアが低いほど健康関連の QOL が高いことを示します。
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25週目
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研究の最初の24週間の間に少なくとも1つの有害事象が発生した参加者の割合、一次分析
時間枠：ベースラインから少なくとも 24 週間まで (アーム C (コントロール) の安全期間の中央値 [最小-最大]: 24.00 [14.4-25.0] 週間; アーム A: 30.00 [21.4-49.6] 週間; アーム B: 31.29 [24.4-50.6] 週間) ] 週間; アーム C (エミ): 7.57 [0.3-26.3] 週間; アーム D: 33.71 [18.4-49.6] 週間)
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すべての非重篤および重篤な有害事象を含む、少なくとも 1 つの有害事象を経験した参加者の割合がここに報告されます。
一次解析の臨床カットオフ日 (2017 年 9 月 15 日) で、データは少なくとも 24 週間にわたって収集されました。
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ベースラインから少なくとも 24 週間まで (アーム C (コントロール) の安全期間の中央値 [最小-最大]: 24.00 [14.4-25.0] 週間; アーム A: 30.00 [21.4-49.6] 週間; アーム B: 31.29 [24.4-50.6] 週間) ] 週間; アーム C (エミ): 7.57 [0.3-26.3] 週間; アーム D: 33.71 [18.4-49.6] 週間)
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研究の最初の24週間の間に少なくとも1つのグレード3以上の有害事象が発生した参加者の割合、一次分析
時間枠：ベースラインから少なくとも 24 週間まで (アーム C (コントロール) の安全期間の中央値 [最小-最大]: 24.00 [14.4-25.0] 週間; アーム A: 30.00 [21.4-49.6] 週間; アーム B: 31.29 [24.4-50.6] 週間) ] 週間; アーム C (エミ): 7.57 [0.3-26.3] 週間; アーム D: 33.71 [18.4-49.6] 週間)
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有害事象の重症度の評価には、世界保健機関 (WHO) の毒性評価尺度が使用されます。
WHO 毒性等級付けスケールに具体的に記載されていない有害事象の場合、グレード 3 の有害事象は次のように定義されます。重度の活動の顕著な制限、通常何らかの介助が必要、医療介入または治療が必要、入院の可能性。グレード 4 の有害事象は次のように定義されます。
一次解析の臨床カットオフ日 (2017 年 9 月 15 日) で、データは少なくとも 24 週間にわたって収集されました。
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ベースラインから少なくとも 24 週間まで (アーム C (コントロール) の安全期間の中央値 [最小-最大]: 24.00 [14.4-25.0] 週間; アーム A: 30.00 [21.4-49.6] 週間; アーム B: 31.29 [24.4-50.6] 週間) ] 週間; アーム C (エミ): 7.57 [0.3-26.3] 週間; アーム D: 33.71 [18.4-49.6] 週間)
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研究の最初の24週間の間に治療からの離脱につながる有害事象が少なくとも1つある参加者の割合、一次分析
時間枠：ベースラインから少なくとも 24 週間まで (アーム C (コントロール) の安全期間の中央値 [最小-最大]: 24.00 [14.4-25.0] 週間; アーム A: 30.00 [21.4-49.6] 週間; アーム B: 31.29 [24.4-50.6] 週間) ] 週間; アーム C (エミ): 7.57 [0.3-26.3] 週間; アーム D: 33.71 [18.4-49.6] 週間)
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一次解析の臨床カットオフ日 (2017 年 9 月 15 日) で、データは少なくとも 24 週間にわたって収集されました。
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ベースラインから少なくとも 24 週間まで (アーム C (コントロール) の安全期間の中央値 [最小-最大]: 24.00 [14.4-25.0] 週間; アーム A: 30.00 [21.4-49.6] 週間; アーム B: 31.29 [24.4-50.6] 週間) ] 週間; アーム C (エミ): 7.57 [0.3-26.3] 週間; アーム D: 33.71 [18.4-49.6] 週間)
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研究の最初の24週間の間にバイタルサインのベースラインからの変化の少なくとも1つの有害事象を持つ参加者の割合、一次分析
時間枠：ベースラインから少なくとも 24 週間まで (アーム C (コントロール) の安全期間の中央値 [最小-最大]: 24.00 [14.4-25.0] 週間; アーム A: 30.00 [21.4-49.6] 週間; アーム B: 31.29 [24.4-50.6] 週間) ] 週間; アーム C (エミ): 7.57 [0.3-26.3] 週間; アーム D: 33.71 [18.4-49.6] 週間)
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バイタルサインのベースラインからの変化という有害事象を起こした参加者の割合がここに報告されています。
バイタル サインの測定値は、心拍数と呼吸数、体温、収縮期血圧と拡張期血圧で構成され、異常なバイタル サイン値は正常範囲外でした。
異常なバイタル サインの結果は、次の基準のいずれかを満たす場合、有害事象として報告されます。臨床症状を伴う。試験治療の変更（例えば、投与量の変更、治療の中断または中止）をもたらす;医学的介入または併用療法の変更をもたらす;または治験責任医師の判断において臨床的に重要である。
一次解析の臨床カットオフ日 (2017 年 9 月 15 日) で、データは少なくとも 24 週間にわたって収集されました。
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ベースラインから少なくとも 24 週間まで (アーム C (コントロール) の安全期間の中央値 [最小-最大]: 24.00 [14.4-25.0] 週間; アーム A: 30.00 [21.4-49.6] 週間; アーム B: 31.29 [24.4-50.6] 週間) ] 週間; アーム C (エミ): 7.57 [0.3-26.3] 週間; アーム D: 33.71 [18.4-49.6] 週間)
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研究の最初の24週間、一次分析中に身体検査所見のベースラインからの変化の少なくとも1つの有害事象を持つ参加者の割合
時間枠：ベースラインから少なくとも 24 週間まで (アーム C (コントロール) の安全期間の中央値 [最小-最大]: 24.00 [14.4-25.0] 週間; アーム A: 30.00 [21.4-49.6] 週間; アーム B: 31.29 [24.4-50.6] 週間) ] 週間; アーム C (エミ): 7.57 [0.3-26.3] 週間; アーム D: 33.71 [18.4-49.6] 週間)
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ベースラインでは存在しなかった、または悪化したベースライン後の身体検査の異常は、有害事象として報告されました。
一次解析の臨床カットオフ日 (2017 年 9 月 15 日) で、データは少なくとも 24 週間にわたって収集されました。
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ベースラインから少なくとも 24 週間まで (アーム C (コントロール) の安全期間の中央値 [最小-最大]: 24.00 [14.4-25.0] 週間; アーム A: 30.00 [21.4-49.6] 週間; アーム B: 31.29 [24.4-50.6] 週間) ] 週間; アーム C (エミ): 7.57 [0.3-26.3] 週間; アーム D: 33.71 [18.4-49.6] 週間)
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研究の最初の24週間、一次分析中に異常な検査値の少なくとも1つの有害事象を持つ参加者の割合
時間枠：ベースラインから少なくとも 24 週間まで (アーム C (コントロール) の安全期間の中央値 [最小-最大]: 24.00 [14.4-25.0] 週間; アーム A: 30.00 [21.4-49.6] 週間; アーム B: 31.29 [24.4-50.6] 週間) ] 週間; アーム C (エミ): 7.57 [0.3-26.3] 週間; アーム D: 33.71 [18.4-49.6] 週間)
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異常な臨床検査値の有害事象が発生した参加者の割合がここに報告されます。
異常な臨床検査値は、血液学または血清化学の正常範囲外の臨床検査結果として定義されます。
次の基準のいずれかを満たす場合、有害事象として報告されます。臨床症状を伴う。試験治療の変更（例えば、投与量の変更、治療の中断または中止）をもたらす;医学的介入または併用療法の変更をもたらす;または治験責任医師の判断において臨床的に重要である。
一次解析の臨床カットオフ日 (2017 年 9 月 15 日) で、データは少なくとも 24 週間にわたって収集されました。
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ベースラインから少なくとも 24 週間まで (アーム C (コントロール) の安全期間の中央値 [最小-最大]: 24.00 [14.4-25.0] 週間; アーム A: 30.00 [21.4-49.6] 週間; アーム B: 31.29 [24.4-50.6] 週間) ] 週間; アーム C (エミ): 7.57 [0.3-26.3] 週間; アーム D: 33.71 [18.4-49.6] 週間)
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研究の最初の24週間の間に少なくとも1つの局所注射部位反応を示した参加者の割合、一次分析
時間枠：ベースラインから少なくとも 24 週間まで (アーム C (コントロール) の安全期間の中央値 [最小-最大]: 24.00 [14.4-25.0] 週間; アーム A: 30.00 [21.4-49.6] 週間; アーム B: 31.29 [24.4-50.6] 週間) ] 週間; アーム C (エミ): 7.57 [0.3-26.3] 週間; アーム D: 33.71 [18.4-49.6] 週間)
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治験薬投与後 24 時間以内に発生し、治験責任医師の意見では、治験薬注射に関連すると判断された局所的な有害事象は、有害事象電子症例報告フォーム (eCRF) に「注射部位反応」として記録されました。 .
局所化された注射関連反応は、「局所注射部位反応」としてマークされました。
一次解析の臨床カットオフ日 (2017 年 9 月 15 日) で、データは少なくとも 24 週間にわたって収集されました。
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ベースラインから少なくとも 24 週間まで (アーム C (コントロール) の安全期間の中央値 [最小-最大]: 24.00 [14.4-25.0] 週間; アーム A: 30.00 [21.4-49.6] 週間; アーム B: 31.29 [24.4-50.6] 週間) ] 週間; アーム C (エミ): 7.57 [0.3-26.3] 週間; アーム D: 33.71 [18.4-49.6] 週間)
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研究の最初の 24 週間の間に少なくとも 1 つの血栓塞栓性イベントを起こした参加者の割合、一次分析
時間枠：ベースラインから少なくとも 24 週間まで (アーム C (コントロール) の安全期間の中央値 [最小-最大]: 24.00 [14.4-25.0] 週間; アーム A: 30.00 [21.4-49.6] 週間; アーム B: 31.29 [24.4-50.6] 週間) ] 週間; アーム C (エミ): 7.57 [0.3-26.3] 週間; アーム D: 33.71 [18.4-49.6] 週間)
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一次解析の臨床カットオフ日 (2017 年 9 月 15 日) で、データは約 1 年間にわたって収集されました。
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ベースラインから少なくとも 24 週間まで (アーム C (コントロール) の安全期間の中央値 [最小-最大]: 24.00 [14.4-25.0] 週間; アーム A: 30.00 [21.4-49.6] 週間; アーム B: 31.29 [24.4-50.6] 週間) ] 週間; アーム C (エミ): 7.57 [0.3-26.3] 週間; アーム D: 33.71 [18.4-49.6] 週間)
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研究の最初の24週間の間に少なくとも1つの血栓性微小血管障害を有する参加者の割合、一次分析
時間枠：ベースラインから少なくとも 24 週間まで (アーム C (コントロール) の安全期間の中央値 [最小-最大]: 24.00 [14.4-25.0] 週間; アーム A: 30.00 [21.4-49.6] 週間; アーム B: 31.29 [24.4-50.6] 週間) ] 週間; アーム C (エミ): 7.57 [0.3-26.3] 週間; アーム D: 33.71 [18.4-49.6] 週間)
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一次解析の臨床カットオフ日 (2017 年 9 月 15 日) で、データは少なくとも 24 週間にわたって収集されました。
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ベースラインから少なくとも 24 週間まで (アーム C (コントロール) の安全期間の中央値 [最小-最大]: 24.00 [14.4-25.0] 週間; アーム A: 30.00 [21.4-49.6] 週間; アーム B: 31.29 [24.4-50.6] 週間) ] 週間; アーム C (エミ): 7.57 [0.3-26.3] 週間; アーム D: 33.71 [18.4-49.6] 週間)
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研究の最初の 24 週間の間に少なくとも 1 つの全身性過敏症、アナフィラキシー、またはアナフィラキシー様反応を起こした参加者の割合、一次分析
時間枠：ベースラインから少なくとも 24 週間まで (アーム C (コントロール) の安全期間の中央値 [最小-最大]: 24.00 [14.4-25.0] 週間; アーム A: 30.00 [21.4-49.6] 週間; アーム B: 31.29 [24.4-50.6] 週間) ] 週間; アーム C (エミ): 7.57 [0.3-26.3] 週間; アーム D: 33.71 [18.4-49.6] 週間)
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一次解析の臨床カットオフ日 (2017 年 9 月 15 日) で、データは少なくとも 24 週間にわたって収集されました。
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ベースラインから少なくとも 24 週間まで (アーム C (コントロール) の安全期間の中央値 [最小-最大]: 24.00 [14.4-25.0] 週間; アーム A: 30.00 [21.4-49.6] 週間; アーム B: 31.29 [24.4-50.6] 週間) ] 週間; アーム C (エミ): 7.57 [0.3-26.3] 週間; アーム D: 33.71 [18.4-49.6] 週間)
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研究中に少なくとも1つの有害事象を伴うエミシズマブ治療参加者の割合の安全性概要
時間枠：エミシズマブ治療の開始から研究の完了、用量の漸増、または投与計画の変更まで (すべてのエミシズマブ参加者の中央値 [最小-最大] 有効期間: 228.14 [7.3-288.3] 週間)
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研究者は、参加者と接触するたびに、有害事象 (AE) に関する情報を求めました。
AE の重症度 (すなわち、AE の強度) を評価するために、WHO 毒性等級付けスケールが使用されました。 WHO 毒性等級付けスケールに具体的に記載されていない AE は、次の等級に従って重症度が評価されました。等級 1 は軽度です。グレード 2 は中程度、グレード 3 は重度です。グレード 4 は生命を脅かすものです。グレード 5 は死です。
重大度に関係なく、一部の AE は重大度の基準も満たしている可能性があります。
「重度」と「深刻」という用語は同義語ではありません。重症度と深刻度は、各 AE について個別に評価されました。
エミシズマブの用量が増量された参加者、および投与計画の変更を選択した参加者 (プロトコル v4 の実装後) については、これらのイベントのいずれかの前に発生した AE のみが含まれます。
超感覚.=
過敏症;モッド。
= 修正
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エミシズマブ治療の開始から研究の完了、用量の漸増、または投与計画の変更まで (すべてのエミシズマブ参加者の中央値 [最小-最大] 有効期間: 228.14 [7.3-288.3] 週間)
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エミシズマブの長期有効性: 治療した出血、すべての出血、治療した自然出血、治療した関節出血、および治療した標的関節出血のモデルベースの年間出血率 (ABR)、すべてのエミシズマブ参加者
時間枠：エミシズマブ治療の開始から研究の完了、用量の漸増、または投与計画の変更まで (すべてのエミシズマブ参加者の中央値 [最小-最大] 有効期間: 228.14 [7.3-288.3] 週間)
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有効期間中の出血数は、異なるフォローアップ時間を説明する負の二項 (NB) 回帰モデルを使用して ABR として評価されました。
治療出血：凝固因子が投与された出血。
すべての出血には、治療された出血と治療されていない出血の両方が含まれていました。
治療された自然出血：既知の要因（外傷、手術など）のない治療された出血。
関節出血の治療: 関節の異常な感覚 (オーラ) を伴う関節の治療出血と、別の症状の組み合わせ: 腫れ/熱、痛み/可動域の減少 (RoM)、または関節の可動域の困難。
処置された標的関節出血：標的関節における処置された関節出血、研究登録前の最後の２４週間の間に３回以上（≧）処置された関節出血が発生した関節として定義される。
すべてのタイプの出血について: 72 時間ルールが実装され、手術/処置による出血、および漸増または投与レジメンの変更後の出血は除外されました。
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エミシズマブ治療の開始から研究の完了、用量の漸増、または投与計画の変更まで (すべてのエミシズマブ参加者の中央値 [最小-最大] 有効期間: 228.14 [7.3-288.3] 週間)
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エミシズマブの長期有効性: 治療した出血、すべての出血、治療した自然出血、治療した関節出血、および治療した標的関節出血、すべてのエミシズマブ参加者の計算された平均年間出血率 (ABR)
時間枠：エミシズマブ治療の開始から研究の完了、用量の漸増、または投与計画の変更まで (すべてのエミシズマブ参加者の中央値 [最小-最大] 有効期間: 228.14 [7.3-288.3] 週間)
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有効期間中の出血回数は、ABR = (出血回数/有効期間中の日数) x 365.25 として計算されました。
治療出血：凝固因子が投与された出血。
すべての出血には、治療された出血と治療されていない出血の両方が含まれていました。
治療された自然出血：既知の要因（外傷、手術など）のない治療された出血。
関節出血の治療: 関節の異常な感覚 (オーラ) を伴う関節の治療出血と、別の症状の組み合わせ: 腫れ/熱、痛み/可動域の減少 (RoM)、または関節の可動域の困難。
処置された標的関節出血：標的関節における処置された関節出血、研究登録前の最後の２４週間の間に３回以上（≧）処置された関節出血が発生した関節として定義される。
すべてのタイプの出血について: 72 時間ルールが実装され、手術/処置による出血、および漸増または投与レジメンの変更後の出血は除外されました。
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エミシズマブ治療の開始から研究の完了、用量の漸増、または投与計画の変更まで (すべてのエミシズマブ参加者の中央値 [最小-最大] 有効期間: 228.14 [7.3-288.3] 週間)
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エミシズマブの長期有効性: 治療した出血、すべての出血、治療した自然出血、治療した関節出血、治療した標的関節出血、すべてのエミシズマブ参加者の計算された年間出血率 (ABR) の中央値
時間枠：エミシズマブ治療の開始から研究の完了、用量の漸増、または投与計画の変更まで (すべてのエミシズマブ参加者の中央値 [最小-最大] 有効期間: 228.14 [7.3-288.3] 週間)
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有効期間中の出血回数は、ABR = (出血回数/有効期間中の日数) x 365.25 として計算されました。
治療出血：凝固因子が投与された出血。
すべての出血には、治療された出血と治療されていない出血の両方が含まれていました。
治療された自然出血：既知の要因（外傷、手術など）のない治療された出血。
関節出血の治療: 関節の異常な感覚 (オーラ) を伴う関節の治療出血と、別の症状の組み合わせ: 腫れ/熱、痛み/可動域の減少 (RoM)、または関節の可動域の困難。
処置された標的関節出血：標的関節における処置された関節出血、研究登録前の最後の２４週間の間に３回以上（≧）処置された関節出血が発生した関節として定義される。
すべてのタイプの出血について: 72 時間ルールが実装され、手術/処置による出血、および漸増または投与レジメンの変更後の出血は除外されました。
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エミシズマブ治療の開始から研究の完了、用量の漸増、または投与計画の変更まで (すべてのエミシズマブ参加者の中央値 [最小-最大] 有効期間: 228.14 [7.3-288.3] 週間)
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エミシズマブの長期有効性: 経時的な 12 週間間隔ごとの治療出血の計算された年間出血率 (ABR) の平均、すべてのエミシズマブ参加者
時間枠：1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156、157-168、169-180、181-192、193-204、205-216、217-228、229-240、241-252、253-264、265-276、277-288 週
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有効期間中の治療出血数は、ABR = (出血数/有効期間中の日数) x 365.25 として計算されました。
治療出血：凝固因子が投与された出血。
72 時間ルールが実装されました。最初の出血に対する最後の治療から 72 時間以内に 2 回目の出血が発生した場合、同じ種類の同じ解剖学的位置での 2 回の出血は 1 回の出血としてカウントされました。
手術/手順による出血は除外されました。
用量漸増またはエミシズマブ投与レジメンの変更（プロトコルv4の実装後）を行った参加者の場合、有効期間は、漸増用量または変更された投与レジメンの最初の日の前日に終了しました。
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1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156、157-168、169-180、181-192、193-204、205-216、217-228、229-240、241-252、253-264、265-276、277-288 週
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エミシズマブの長期有効性: 12 週間間隔ごとの治療出血の計算された年間出血率 (ABR) の中央値、経時的、すべてのエミシズマブ参加者
時間枠：1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156、157-168、169-180、181-192、193-204、205-216、217-228、229-240、241-252、253-264、265-276、277-288 週
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有効期間中の治療出血数は、ABR = (出血数/有効期間中の日数) x 365.25 として計算されました。
治療出血：凝固因子が投与された出血。
72 時間ルールが実装されました。最初の出血に対する最後の治療から 72 時間以内に 2 回目の出血が発生した場合、同じ種類の同じ解剖学的位置での 2 回の出血は 1 回の出血としてカウントされました。
手術/手順による出血は除外されました。
用量漸増またはエミシズマブ投与レジメンの変更（プロトコルv4の実装後）を行った参加者の場合、有効期間は、漸増用量または変更された投与レジメンの最初の日の前日に終了しました。
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1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156、157-168、169-180、181-192、193-204、205-216、217-228、229-240、241-252、253-264、265-276、277-288 週
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エミシズマブの長期有効性: 経時的な 12 週間間隔ごとのすべての出血の計算された年間出血率 (ABR) の平均、すべてのエミシズマブ参加者
時間枠：1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156、157-168、169-180、181-192、193-204、205-216、217-228、229-240、241-252、253-264、265-276、277-288 週
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有効期間中の全出血数は、ABR = (出血数/有効期間中の日数) x 365.25 として計算されました。
すべての出血には、治療された出血（凝固因子を含む）と治療されていない出血の両方が含まれていました。
72 時間ルールが実装されました。最初の出血に対する最後の治療から 72 時間以内に 2 回目の出血が発生した場合、同じ種類の同じ解剖学的位置での 2 回の出血は 1 回の出血としてカウントされました。
手術/手順による出血は除外されました。
用量漸増またはエミシズマブ投与レジメンの変更（プロトコルv4の実装後）を行った参加者の場合、有効期間は、漸増用量または変更された投与レジメンの最初の日の前日に終了しました。
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1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156、157-168、169-180、181-192、193-204、205-216、217-228、229-240、241-252、253-264、265-276、277-288 週
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エミシズマブの長期的有効性: 12 週間間隔ごとのすべての出血について計算された年間出血率 (ABR) の中央値、経時的、すべてのエミシズマブ参加者
時間枠：1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156、157-168、169-180、181-192、193-204、205-216、217-228、229-240、241-252、253-264、265-276、277-288 週
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有効期間中の全出血数は、ABR = (出血数/有効期間中の日数) x 365.25 として計算されました。
すべての出血には、治療された出血（凝固因子を含む）と治療されていない出血の両方が含まれていました。
72 時間ルールが実装されました。最初の出血に対する最後の治療から 72 時間以内に 2 回目の出血が発生した場合、同じ種類の同じ解剖学的位置での 2 回の出血は 1 回の出血としてカウントされました。
手術/手順による出血は除外されました。
用量漸増またはエミシズマブ投与レジメンの変更（プロトコルv4の実装後）を行った参加者の場合、有効期間は、漸増用量または変更された投与レジメンの最初の日の前日に終了しました。
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1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156、157-168、169-180、181-192、193-204、205-216、217-228、229-240、241-252、253-264、265-276、277-288 週
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エミシズマブの長期的有効性: エミシズマブ参加者全員の 12 週間間隔ごとの治療された自然出血の計算された年間出血率 (ABR) の平均
時間枠：1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156、157-168、169-180、181-192、193-204、205-216、217-228、229-240、241-252、253-264、265-276、277-288 週
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有効期間中の治療された自然出血の数は、ABR = (有効期間中の出血数/日数) x 365.25 として計算されました。
治療された自然出血は、既知の寄与因子（例えば、外傷、手術）のない（凝固因子で）治療された出血として定義されました。
72 時間ルールが実装されました。最初の出血に対する最後の治療から 72 時間以内に 2 回目の出血が発生した場合、同じ種類の同じ解剖学的位置での 2 回の出血は 1 回の出血としてカウントされました。
手術/手順による出血は除外されました。
用量漸増またはエミシズマブ投与レジメンの変更（プロトコルv4の実装後）を行った参加者の場合、有効期間は、漸増用量または変更された投与レジメンの最初の日の前日に終了しました。
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1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156、157-168、169-180、181-192、193-204、205-216、217-228、229-240、241-252、253-264、265-276、277-288 週
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エミシズマブの長期有効性: エミシズマブ参加者全員の 12 週間間隔ごとの治療自然出血の計算された年間出血率 (ABR) の中央値
時間枠：1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156、157-168、169-180、181-192、193-204、205-216、217-228、229-240、241-252、253-264、265-276、277-288 週
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有効期間中の治療された自然出血の数は、ABR = (有効期間中の出血数/日数) x 365.25 として計算されました。
治療された自然出血は、既知の寄与因子（例えば、外傷、手術）のない（凝固因子で）治療された出血として定義されました。
72 時間ルールが実装されました。最初の出血に対する最後の治療から 72 時間以内に 2 回目の出血が発生した場合、同じ種類の同じ解剖学的位置での 2 回の出血は 1 回の出血としてカウントされました。
手術/手順による出血は除外されました。
用量漸増またはエミシズマブ投与レジメンの変更（プロトコルv4の実装後）を行った参加者の場合、有効期間は、漸増用量または変更された投与レジメンの最初の日の前日に終了しました。
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1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156、157-168、169-180、181-192、193-204、205-216、217-228、229-240、241-252、253-264、265-276、277-288 週
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研究中のベースライン後の任意の時点で抗エミシズマブ抗体を有する参加者の割合
時間枠：ベースラインから研究の中止まで (すべてのエミシズマブ参加者の中央値 [最小-最大] 観察期間: 262.3 [14.4-288.3] 週間)
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検証済みの酵素免疫測定法 (ELISA) 法を使用して、血漿中のエミシズマブに対する抗薬物抗体 (ADA) のレベルを分析しました。
検査結果が所定の閾値に達したか、それを超えた場合、サンプルは抗エミシズマブ抗体が陽性であると見なされました。
「合計 ADA 陽性」は、次の 2 つのカテゴリで ADA 陽性であると検査されたすべての被験者の合計です。ベースライン測定値と比較した線量ADAレベル。および「ADA陽性（治療誘発）」、投与前にADA陰性またはデータが欠落しており、投与後に少なくとも1つのADA陽性サンプルがある人。
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ベースラインから研究の中止まで (すべてのエミシズマブ参加者の中央値 [最小-最大] 観察期間: 262.3 [14.4-288.3] 週間)
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第VIII因子（FVIII）阻害剤の新規開発を行った参加者の割合
時間枠：ベースラインから研究の中止まで (すべてのエミシズマブ参加者の中央値 [最小-最大] 観察期間: 262.3 [14.4-288.3] 週間)
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検証済みの FVIII 活性アッセイを使用して、抗 FVIII 抗体 (阻害剤) のレベルを分析しました。
参加者は、ベースライン後のサンプルで検出されたインヒビターレベルが所定の閾値に達するか超えた場合、de novo FVIII インヒビターを発症したと見なされました。
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ベースラインから研究の中止まで (すべてのエミシズマブ参加者の中央値 [最小-最大] 観察期間: 262.3 [14.4-288.3] 週間)
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エミシズマブのトラフ血漿濃度 (Ctrough)
時間枠：1、2、3、4、5、7、9、13、17、21、25、33、41、49、61、73、85、97、109、121、133、145、157、169 週に投与前、181、193、205、217、229、241、253、265、277
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エミシズマブのトラフ血漿濃度は、検証済みの酵素結合免疫吸着アッセイ (ELISA) を使用して分析されました。
定量下限 (LLOQ) は 100 ナノグラム/ミリリットル (ng/mL) でした。
アーム C (コントロール) の参加者は、24 週後に予防なしからエミシズマブ予防の開始に切り替えたため、アーム C (Emi) のタイムポイントは、最初のエミシズマブ用量と比較して表されます。
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1、2、3、4、5、7、9、13、17、21、25、33、41、49、61、73、85、97、109、121、133、145、157、169 週に投与前、181、193、205、217、229、241、253、265、277
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
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出版物と役立つリンク
研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。
一般刊行物
- Kruse-Jarres R, Peyvandi F, Oldenburg J, Chang T, Chebon S, Doral MY, Croteau SE, Lambert T, Kempton CL, Pipe SW, Ko RH, Trzaskoma B, Dhalluin C, Bienz NS, Niggli M, Lehle M, Paz-Priel I, Young G, Jimenez-Yuste V. Surgical outcomes in people with hemophilia A taking emicizumab prophylaxis: experience from the HAVEN 1-4 studies. Blood Adv. 2022 Dec 27;6(24):6140-6150. doi: 10.1182/bloodadvances.2022007458.
- Kiialainen A, Niggli M, Kempton CL, Castaman G, Chang T, Paz-Priel I, Adamkewicz JI, Levy GG. Effect of emicizumab prophylaxis on bone and joint health markers in people with haemophilia A without factor VIII inhibitors in the HAVEN 3 study. Haemophilia. 2022 Nov;28(6):1033-1043. doi: 10.1111/hae.14642. Epub 2022 Jul 29.
- Mahlangu J, Oldenburg J, Paz-Priel I, Negrier C, Niggli M, Mancuso ME, Schmitt C, Jimenez-Yuste V, Kempton C, Dhalluin C, Callaghan MU, Bujan W, Shima M, Adamkewicz JI, Asikanius E, Levy GG, Kruse-Jarres R. Emicizumab Prophylaxis in Patients Who Have Hemophilia A without Inhibitors. N Engl J Med. 2018 Aug 30;379(9):811-822. doi: 10.1056/NEJMoa1803550.
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始 (実際)
2016年9月27日
一次修了 (実際)
2017年9月15日
研究の完了 (実際)
2022年5月12日
試験登録日
最初に提出
2016年7月26日
QC基準を満たした最初の提出物
2016年7月26日
最初の投稿 (見積もり)
2016年7月28日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2022年11月16日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2022年10月19日
最終確認日
2022年10月1日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。