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Eine klinische Studie zur Bewertung von prophylaktischem Emicizumab im Vergleich zu keiner Prophylaxe bei Hämophilie-A-Teilnehmern ohne Inhibitoren (HAVEN 3)

19. Oktober 2022 aktualisiert von: Hoffmann-La Roche

Eine randomisierte, multizentrische, offene klinische Phase-III-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von prophylaktischem Emicizumab im Vergleich zu keiner Prophylaxe bei Hämophilie-A-Patienten ohne Inhibitoren

Dies ist eine randomisierte, globale, multizentrische, unverblindete klinische Studie der Phase 3 bei Teilnehmern mit schwerer Hämophilie A ohne Inhibitoren gegen Faktor VIII (FVIII), die 12 Jahre oder älter sind. Die Studie bewertet zwei prophylaktische Emicizumab-Schemata im Vergleich zu keiner Prophylaxe in dieser Population mit Schwerpunkt auf Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

152

Phase

  • Phase 3

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Australien
    • South Australia
      • Adelaide, South Australia, Australien, 5000
        • Royal Adelaide Hospital
    • Victoria
      • Melbourne, Victoria, Australien, 3004
        • The Alfred Hospital, Melbourne; Thrombosis and Haemostasis Unit
    • Western Australia
      • Nedlands, Western Australia, Australien, 6009
        • The Perth Blood Institute
  • Costa Rica
      • San Jose, Costa Rica, 1000
        • ICIC
  • Deutschland
      • Bonn, Deutschland, 53127
        • Universitätsklinikum Bonn; Institut für Experimentelle Hämatologie und Transfusionsmedizin
  • Frankreich
      • Bron, Frankreich, 69677
        • Hopital Cardio-vasculaire Louis Pradel; Hemostase clinique
      • Le Kremlin Bicetre, Frankreich, 94275
        • CH de Bicetre; Centre de Traitement d' Hemophilie
      • Paris, Frankreich, 75015
        • Groupe Hospitalier Necker Enfants Malades
  • Irland
      • Dublin, Irland, 8
        • St James's Hospital
  • Italien
    • Lombardia
      • Milano, Lombardia, Italien, 20122
        • IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico; Centro Emofilia e Trombosi "Angelo Bianchi e Bonomi"
    • Toscana
      • Firenze, Toscana, Italien, 50134
        • AOU Careggi; SOD Malattie Emorragiche
  • Japan
      • Aichi, Japan, 466-8560
        • Nagoya University Hospital
      • Kanagawa, Japan, 216-8511
        • St. Marianna University Hospital
      • Miyagi, Japan, 983-8520
        • Sendai Medical Center
      • Nara, Japan, 634-8522
        • Nara Medical University Hospital
      • Osaka, Japan, 540-0006
        • NHO Osaka National Hospital
      • Tokyo, Japan, 160-0023
        • Tokyo Medical University Hospital
      • Tokyo, Japan, 167-0035
        • Ogikubo Hospital
  • Korea, Republik von
      • Seoul, Korea, Republik von, 03722
        • Severance Hospital
  • Polen
      • Gdansk, Polen, 80-952
        • Uniwersyteckie Centrum Kliniczne; Klinika Hematologii i Transplantologii
      • Lublin, Polen, 20-081
        • SPSK Nr1 Klinika Hematoo&Transpl.Szpiku
      • Poznań, Polen, 60-549
        • ALVAMED Lekarskie Gabinety Specjalistyczne
      • Warsaw, Polen, 02-776
        • Instytut Hematologii i Transfuzjologii; Klinika Zaburzeń Hemostazy i Chorób Wewnętrznych
  • Spanien
      • Madrid, Spanien, 28046
        • Hospital Universitario la Paz; Servicio de Hematologia
      • Sevilla, Spanien, 41013
        • Hospital Universitario Virgen del Rocio; Servicio de Hematologia
  • Südafrika
      • Johannesburg, Südafrika, 2193
        • Charlotte Maxeke Johannesburg Hospital; Haemophilia Comprehensive Care Center
  • Taiwan
      • Chang Hua, Taiwan, 500
        • Changhua Christian Hospital
      • Taichung, Taiwan, 40705
        • Taichung Veterans General Hospital
      • Taipei, Taiwan, 110
        • Taipei Medical University Hospital
  • Vereinigte Staaten
    • California
      • Santa Monica, California, Vereinigte Staaten, 90403
        • Santa Monica Oncology Center
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, Vereinigte Staaten, 20007
        • Georgetown Uni Medical Center; Lombardi Cancer Center
    • Florida
      • Gainesville, Florida, Vereinigte Staaten, 32607
        • University of Florida
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Vereinigte Staaten, 30322
        • Winship Cancer Institute
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Vereinigte Staaten, 02115
        • Dana-Farber Cancer Institute; Brigham and Women's Cancer Center
    • Michigan
      • Detroit, Michigan, Vereinigte Staaten, 48201
        • Children's Hospital of Michigan; Pediatrics
    • New York
      • New York, New York, Vereinigte Staaten, 10021
        • Cornell Univ Medical College; Hematology-Oncolog
    • Washington
      • Seattle, Washington, Vereinigte Staaten, 98104
        • Bloodworks Northwest (formerly Puget Sound Blood Center); Hemophilia
  • Vereinigtes Königreich
      • Cardiff, Vereinigtes Königreich, CF14 4XW
        • Cardiff and Vale NHS Trust
      • London, Vereinigtes Königreich, NW3 2QG
        • Royal Free Hospital; Haemophilia Centre

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

12 Jahre und älter (Kind, Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Körpergewicht >/= 40 Kilogramm (kg) zum Zeitpunkt des Screenings
  • Diagnose einer schweren angeborenen Hämophilie A
  • Dokumentation der Einzelheiten der prophylaktischen oder episodischen FVIII-Behandlung und der Anzahl der Blutungsepisoden für mindestens die letzten 24 Wochen
  • Angemessene hämatologische Funktion
  • Ausreichende Leberfunktion
  • Ausreichende Nierenfunktion
  • Für Frauen im gebärfähigen Alter: Vereinbarung, abstinent zu bleiben (auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten) oder Verhütungsmethoden anzuwenden, die zu einer Versagensrate von weniger als (<) 1 Prozent (%) pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für mindestens 5 Eliminationshalbjahre führen -Leben (24 Wochen) nach der letzten Dosis des Studienmedikaments

Ausschlusskriterien:

  • Andere angeborene oder erworbene Blutgerinnungsstörung als Hämophilie A
  • Frühere oder aktuelle Behandlung einer thromboembolischen Erkrankung oder Anzeichen einer thromboembolischen Erkrankung
  • Bedingungen, die das Blutungs- oder Thromboserisiko erhöhen können
  • Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Überempfindlichkeit im Zusammenhang mit monoklonalen Antikörpertherapien oder Komponenten der Emicizumab-Injektion
  • Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) mit Differenzierungscluster (CD) 4 Anzahl <200 Zellen pro Mikroliter (Zellen/μl) innerhalb von 24 Wochen vor dem Screening. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit einer HIV-Infektion, die einen CD4-Wert von mehr als (>) 200 aufweisen und alle anderen Kriterien erfüllen
  • Verwendung von systemischen Immunmodulatoren bei der Einschreibung oder geplanten Verwendung während der Studie, mit Ausnahme der antiretroviralen Therapie
  • Teilnehmer mit einem hohen Risiko für thrombotische Mikroangiopathie (TMA) (z. B. mit einer früheren medizinischen oder familiären Vorgeschichte von TMA) nach Einschätzung des Prüfarztes
  • Gleichzeitige Erkrankung, Behandlung oder Anomalie bei klinischen Labortests, die die Durchführung der Studie beeinträchtigen könnten, ein zusätzliches Risiko darstellen oder nach Meinung des Prüfarztes die sichere Teilnahme des Teilnehmers an und den Abschluss der Studie ausschließen würden
  • Geplanter chirurgischer Eingriff (ohne kleinere Eingriffe) während der Studie
  • Erhalt von Emicizumab in einer früheren Untersuchungsstudie; ein Prüfpräparat zur Behandlung oder Verringerung des Risikos hämophiler Blutungen innerhalb von 5 Halbwertszeiten nach der letzten Arzneimittelverabreichung; ein nicht mit Hämophilie in Verbindung stehendes Prüfpräparat gleichzeitig innerhalb der letzten 30 Tage oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist
  • Schwanger oder stillend oder beabsichtigt, während der Studie schwanger zu werden

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Aktiver Komparator: Arm C (Kontrolle): Keine Prophylaxe, dann Emicizumab
Teilnehmer, die vor Beginn der Studie eine episodische Behandlung mit FVIII erhalten hatten, wurden randomisiert, um die episodische FVIII-Behandlung fortzusetzen, als sie mit der Studie begannen. Nach Abschluss von 24 Wochen ohne Prophylaxe (d. h. episodische FVIII-Behandlung) in der Studie erhielten sie die Möglichkeit, auf eine Emicizumab-Prophylaxe von 3 mg/kg subkutan (sc) einmal pro Woche (QW) für 4 Wochen umzustellen, gefolgt von einer Erhaltungstherapie Dosierung von 3 mg/kg Emicizumab s.c. einmal alle 2 Wochen (Q2W). Mit der Implementierung der Protokollversion 4 (20. Dezember 2019) wurde die Behandlungsdauer verlängert. Während dieser Studienverlängerung hatte jeder Teilnehmer die Möglichkeit, ein bevorzugtes Emicizumab-Dosierungsschema unter den zulässigen auszuwählen und dieses Dosierungsschema bis zum Abbruch der Studie fortzusetzen.
Arzneimittel: Emicizumab
Die Teilnehmer erhielten subkutan eine Emicizumab-Prophylaxe in der für jeden Arm angegebenen Dosis. Nach mindestens 24 Wochen prophylaktischer Emicizumab hatten Personen, bei denen eine suboptimale Blutungskontrolle unter Emicizumab (gemäß den im Protokoll definierten Kriterien) auftrat, die Möglichkeit, ihre Dosis auf 3 mg/kg wöchentlich zu erhöhen. Mit der Implementierung der Protokollversion 4 (20. Dezember 2019) wurde die Behandlungsdauer verlängert. Während dieser Studienverlängerung hatte jeder Teilnehmer die Möglichkeit, unter den zugelassenen Emicizumab-Dosierungsschemata sein bevorzugtes zu wählen (d. h. Emicizumab 1,5 mg/kg einmal wöchentlich [QW], 3 mg/kg einmal alle 2 Wochen [Q2W] oder 6 mg /kg einmal alle 4 Wochen [Q4W]) und setzen Sie dieses Dosierungsschema bis zum Abbruch der Studie fort.
Andere Namen:
  • Halbwaage
  • RO5534262
  • ACE910
Arzneimittel: Faktor VIII (FVIII)
FVIII durfte Blutungen episodisch gemäß den örtlichen Verschreibungsinformationen behandeln. Spezifische Dosierungen von FVIII wurden in der Studie nicht vorgeschrieben. Durchbruchblutungen sollten mit der niedrigsten FVIII-Dosis behandelt werden, die zur Erzielung einer Hämostase erwartet wird, die möglicherweise niedriger war als die vorherige FVIII-Dosis des Teilnehmers. Um Blutungen zu vermeiden, bevor ein angemessener Emicizumab-Spiegel erreicht ist, setzten die Patienten in Arm D ihre reguläre FVIII-Prophylaxe bis zur zweiten Aufsättigungsdosis von Emicizumab fort. Eine begleitende routinemäßige FVIII-Prophylaxe war während der Studie ansonsten nicht zulässig.
Experimental: Arm A: Emicizumab 1,5 mg/kg QW
Teilnehmer, die vor Studieneintritt eine episodische Behandlung mit FVIII erhalten hatten, wurden randomisiert einer Emicizumab-Prophylaxe in einer Dosis von 3 Milligramm pro Kilogramm (mg/kg) subkutan (SC) einmal pro Woche (QW) für 4 Wochen gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 1,5 mg/kg Emicizumab s.c. QW. Mit der Implementierung der Protokollversion 4 (20. Dezember 2019) wurde die Behandlungsdauer verlängert. Während dieser Studienverlängerung hatte jeder Teilnehmer die Möglichkeit, ein bevorzugtes Emicizumab-Dosierungsschema unter den zulässigen auszuwählen und dieses Dosierungsschema bis zum Abbruch der Studie fortzusetzen.
Arzneimittel: Emicizumab
Die Teilnehmer erhielten subkutan eine Emicizumab-Prophylaxe in der für jeden Arm angegebenen Dosis. Nach mindestens 24 Wochen prophylaktischer Emicizumab hatten Personen, bei denen eine suboptimale Blutungskontrolle unter Emicizumab (gemäß den im Protokoll definierten Kriterien) auftrat, die Möglichkeit, ihre Dosis auf 3 mg/kg wöchentlich zu erhöhen. Mit der Implementierung der Protokollversion 4 (20. Dezember 2019) wurde die Behandlungsdauer verlängert. Während dieser Studienverlängerung hatte jeder Teilnehmer die Möglichkeit, unter den zugelassenen Emicizumab-Dosierungsschemata sein bevorzugtes zu wählen (d. h. Emicizumab 1,5 mg/kg einmal wöchentlich [QW], 3 mg/kg einmal alle 2 Wochen [Q2W] oder 6 mg /kg einmal alle 4 Wochen [Q4W]) und setzen Sie dieses Dosierungsschema bis zum Abbruch der Studie fort.
Andere Namen:
  • Halbwaage
  • RO5534262
  • ACE910
Arzneimittel: Faktor VIII (FVIII)
FVIII durfte Blutungen episodisch gemäß den örtlichen Verschreibungsinformationen behandeln. Spezifische Dosierungen von FVIII wurden in der Studie nicht vorgeschrieben. Durchbruchblutungen sollten mit der niedrigsten FVIII-Dosis behandelt werden, die zur Erzielung einer Hämostase erwartet wird, die möglicherweise niedriger war als die vorherige FVIII-Dosis des Teilnehmers. Um Blutungen zu vermeiden, bevor ein angemessener Emicizumab-Spiegel erreicht ist, setzten die Patienten in Arm D ihre reguläre FVIII-Prophylaxe bis zur zweiten Aufsättigungsdosis von Emicizumab fort. Eine begleitende routinemäßige FVIII-Prophylaxe war während der Studie ansonsten nicht zulässig.
Experimental: Arm B: Emicizumab 3 mg/kg Q2W
Teilnehmer, die vor Studieneintritt eine episodische Behandlung mit FVIII erhalten hatten, wurden randomisiert einer Prophylaxe mit Emicizumab in einer Dosis von 3 mg/kg subkutan (sc) einmal pro Woche (QW) für 4 Wochen gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 3 mg/kg Emicizumab SC einmal alle 2 Wochen (Q2W). Mit der Implementierung der Protokollversion 4 (20. Dezember 2019) wurde die Behandlungsdauer verlängert. Während dieser Studienverlängerung hatte jeder Teilnehmer die Möglichkeit, ein bevorzugtes Emicizumab-Dosierungsschema unter den zulässigen auszuwählen und dieses Dosierungsschema bis zum Abbruch der Studie fortzusetzen.
Arzneimittel: Emicizumab
Die Teilnehmer erhielten subkutan eine Emicizumab-Prophylaxe in der für jeden Arm angegebenen Dosis. Nach mindestens 24 Wochen prophylaktischer Emicizumab hatten Personen, bei denen eine suboptimale Blutungskontrolle unter Emicizumab (gemäß den im Protokoll definierten Kriterien) auftrat, die Möglichkeit, ihre Dosis auf 3 mg/kg wöchentlich zu erhöhen. Mit der Implementierung der Protokollversion 4 (20. Dezember 2019) wurde die Behandlungsdauer verlängert. Während dieser Studienverlängerung hatte jeder Teilnehmer die Möglichkeit, unter den zugelassenen Emicizumab-Dosierungsschemata sein bevorzugtes zu wählen (d. h. Emicizumab 1,5 mg/kg einmal wöchentlich [QW], 3 mg/kg einmal alle 2 Wochen [Q2W] oder 6 mg /kg einmal alle 4 Wochen [Q4W]) und setzen Sie dieses Dosierungsschema bis zum Abbruch der Studie fort.
Andere Namen:
  • Halbwaage
  • RO5534262
  • ACE910
Arzneimittel: Faktor VIII (FVIII)
FVIII durfte Blutungen episodisch gemäß den örtlichen Verschreibungsinformationen behandeln. Spezifische Dosierungen von FVIII wurden in der Studie nicht vorgeschrieben. Durchbruchblutungen sollten mit der niedrigsten FVIII-Dosis behandelt werden, die zur Erzielung einer Hämostase erwartet wird, die möglicherweise niedriger war als die vorherige FVIII-Dosis des Teilnehmers. Um Blutungen zu vermeiden, bevor ein angemessener Emicizumab-Spiegel erreicht ist, setzten die Patienten in Arm D ihre reguläre FVIII-Prophylaxe bis zur zweiten Aufsättigungsdosis von Emicizumab fort. Eine begleitende routinemäßige FVIII-Prophylaxe war während der Studie ansonsten nicht zulässig.
Experimental: Arm D: Emicizumab 1,5 mg/kg QW (FVIII-Prophylaxe vor der Studie)
Teilnehmer, die vor Studieneintritt eine FVIII-Prophylaxe erhalten hatten, wurden für eine Emicizumab-Prophylaxe in einer Dosis von 3 mg/kg subkutan (sc) einmal pro Woche (QW) für 4 Wochen, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 1,5 mg/kg Emicizumab s.c. QW, aufgenommen . Mit der Implementierung der Protokollversion 4 (20. Dezember 2019) wurde die Behandlungsdauer verlängert. Während dieser Studienverlängerung hatte jeder Teilnehmer die Möglichkeit, ein bevorzugtes Emicizumab-Dosierungsschema unter den zulässigen auszuwählen und dieses Dosierungsschema bis zum Abbruch der Studie fortzusetzen.
Arzneimittel: Emicizumab
Die Teilnehmer erhielten subkutan eine Emicizumab-Prophylaxe in der für jeden Arm angegebenen Dosis. Nach mindestens 24 Wochen prophylaktischer Emicizumab hatten Personen, bei denen eine suboptimale Blutungskontrolle unter Emicizumab (gemäß den im Protokoll definierten Kriterien) auftrat, die Möglichkeit, ihre Dosis auf 3 mg/kg wöchentlich zu erhöhen. Mit der Implementierung der Protokollversion 4 (20. Dezember 2019) wurde die Behandlungsdauer verlängert. Während dieser Studienverlängerung hatte jeder Teilnehmer die Möglichkeit, unter den zugelassenen Emicizumab-Dosierungsschemata sein bevorzugtes zu wählen (d. h. Emicizumab 1,5 mg/kg einmal wöchentlich [QW], 3 mg/kg einmal alle 2 Wochen [Q2W] oder 6 mg /kg einmal alle 4 Wochen [Q4W]) und setzen Sie dieses Dosierungsschema bis zum Abbruch der Studie fort.
Andere Namen:
  • Halbwaage
  • RO5534262
  • ACE910
Arzneimittel: Faktor VIII (FVIII)
FVIII durfte Blutungen episodisch gemäß den örtlichen Verschreibungsinformationen behandeln. Spezifische Dosierungen von FVIII wurden in der Studie nicht vorgeschrieben. Durchbruchblutungen sollten mit der niedrigsten FVIII-Dosis behandelt werden, die zur Erzielung einer Hämostase erwartet wird, die möglicherweise niedriger war als die vorherige FVIII-Dosis des Teilnehmers. Um Blutungen zu vermeiden, bevor ein angemessener Emicizumab-Spiegel erreicht ist, setzten die Patienten in Arm D ihre reguläre FVIII-Prophylaxe bis zur zweiten Aufsättigungsdosis von Emicizumab fort. Eine begleitende routinemäßige FVIII-Prophylaxe war während der Studie ansonsten nicht zulässig.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Annualisierte Blutungsrate (ABR) für behandelte Blutungen
Zeitfenster: Von der Baseline bis mindestens 24 Wochen (mediane [Min.-Max.] Wirksamkeitszeiträume für Arm C: 24,00 [14,4–25,0] Wochen; Arm A: 29,57 [17,3–49,6] Wochen; Arm B: 31,29 [3,3–50,6] Wochen; Arm D: 33,14 [18,4-48,6] Wochen)
Die Anzahl der behandelten Blutungen während des Wirksamkeitszeitraums wird als annualisierte Blutungsrate (ABR) dargestellt, die mithilfe eines negativen binomialen (NB) Regressionsmodells bewertet wurde, das unterschiedliche Nachbeobachtungszeiten berücksichtigt, wobei die Anzahl der Blutungen in Abhängigkeit von Randomisierung und die Zeit, die jeder Teilnehmer in der Studie bleibt (d. h. die Dauer des Wirksamkeitszeitraums), die als Offset in das Modell aufgenommen wurden. Das Modell beinhaltet auch die Anzahl der Blutungen (<9 oder ≥9) in den letzten 24 Wochen vor Studieneintritt als Stratifizierungsfaktor. Eine Blutung wird als „behandelte Blutung“ betrachtet, wenn direkt darauf (d. h. ohne zwischenzeitliche Blutung) ein Hämophilie-Medikament folgt, das als „Behandlung einer Blutung“ bezeichnet wird, unabhängig von der Zeit zwischen der Behandlung und der vorangegangenen Blutung. Blutungen aufgrund einer Operation/eines Eingriffs sind ausgeschlossen.
Von der Baseline bis mindestens 24 Wochen (mediane [Min.-Max.] Wirksamkeitszeiträume für Arm C: 24,00 [14,4–25,0] Wochen; Arm A: 29,57 [17,3–49,6] Wochen; Arm B: 31,29 [3,3–50,6] Wochen; Arm D: 33,14 [18,4-48,6] Wochen)

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Annualisierte Blutungsrate (ABR) für alle Blutungen
Zeitfenster: Von der Baseline bis mindestens 24 Wochen (mediane [Min.-Max.] Wirksamkeitszeiträume für Arm C: 24,00 [14,4–25,0] Wochen; Arm A: 29,57 [17,3–49,6] Wochen; Arm B: 31,29 [3,3–50,6] Wochen; Arm D: 33,14 [18,4-48,6] Wochen)
Die Anzahl aller Blutungen über den Wirksamkeitszeitraum wird als annualisierte Blutungsrate (ABR) dargestellt, die mit einem NB-Regressionsmodell ermittelt wurde, das unterschiedliche Nachbeobachtungszeiten berücksichtigt, wobei die Anzahl der Blutungen des Patienten als Funktion der Randomisierung und der die Zeit, die jeder Patient in der Studie bleibt (d. h. die Dauer des Wirksamkeitszeitraums), die als Offset in das Modell aufgenommen wurde. Das Modell beinhaltet auch die Anzahl der Blutungen (<9 oder ≥9) in den letzten 24 Wochen vor Studieneintritt als Stratifizierungsfaktor. "Alle Blutungen" umfasst sowohl behandelte als auch nicht behandelte Blutungen. In dieser Definition sind alle Blutungen eingeschlossen, unabhängig von der Behandlung mit Gerinnungsfaktoren, mit folgender Ausnahme: Blutungen aufgrund von Operationen/Eingriffen sind ausgeschlossen.
Von der Baseline bis mindestens 24 Wochen (mediane [Min.-Max.] Wirksamkeitszeiträume für Arm C: 24,00 [14,4–25,0] Wochen; Arm A: 29,57 [17,3–49,6] Wochen; Arm B: 31,29 [3,3–50,6] Wochen; Arm D: 33,14 [18,4-48,6] Wochen)
Annualisierte Blutungsrate (ABR) für behandelte Gelenkblutungen
Zeitfenster: Von der Baseline bis mindestens 24 Wochen (mediane [Min.-Max.] Wirksamkeitszeiträume für Arm C: 24,00 [14,4–25,0] Wochen; Arm A: 29,57 [17,3–49,6] Wochen; Arm B: 31,29 [3,3–50,6] Wochen; Arm D: 33,14 [18,4-48,6] Wochen)
Die Anzahl der behandelten Gelenkblutungen über den Wirksamkeitszeitraum wird als annualisierte Blutungsrate (ABR) dargestellt, die mit einem NB-Regressionsmodell, das unterschiedliche Nachbeobachtungszeiten berücksichtigt, mit der Anzahl der Blutungen des Patienten als Funktion der Randomisierung und bewertet wurde die Zeit, die jeder Patient in der Studie bleibt (d. h. die Dauer des Wirksamkeitszeitraums), die als Offset in das Modell aufgenommen wird. Das Modell beinhaltet auch die Anzahl der Blutungen (<9 oder ≥9) in den letzten 24 Wochen vor Studieneintritt als Stratifizierungsfaktor. Eine „Gelenkblutung“ ist definiert als eine als „Gelenk“ gemeldete Blutung mit mindestens einem der folgenden Symptome: zunehmende Schwellung oder Erwärmung der Haut über dem Gelenk; und/oder zunehmende Schmerzen, verringerter Bewegungsumfang oder Schwierigkeiten bei der Verwendung des Gelenks im Vergleich zum Ausgangswert. Es wird als „behandelte Gelenkblutung“ angesehen, wenn direkt darauf (d. h. ohne zwischenzeitliche Blutung) ein Hämophilie-Medikament folgt, von dem berichtet wird, dass es eine „Behandlung von Blutungen“ ist. Blutungen aufgrund einer Operation/eines Eingriffs sind ausgeschlossen.
Von der Baseline bis mindestens 24 Wochen (mediane [Min.-Max.] Wirksamkeitszeiträume für Arm C: 24,00 [14,4–25,0] Wochen; Arm A: 29,57 [17,3–49,6] Wochen; Arm B: 31,29 [3,3–50,6] Wochen; Arm D: 33,14 [18,4-48,6] Wochen)
Annualisierte Blutungsrate (ABR) für behandelte spontane Blutungen
Zeitfenster: Von der Baseline bis mindestens 24 Wochen (mediane [Min.-Max.] Wirksamkeitszeiträume für Arm C: 24,00 [14,4–25,0] Wochen; Arm A: 29,57 [17,3–49,6] Wochen; Arm B: 31,29 [3,3–50,6] Wochen; Arm D: 33,14 [18,4-48,6] Wochen)
Die Anzahl der behandelten Spontanblutungen über den Wirksamkeitszeitraum wird als annualisierte Blutungsrate (ABR) dargestellt, die mit einem NB-Regressionsmodell, das unterschiedliche Nachbeobachtungszeiten berücksichtigt, mit der Anzahl der Blutungen des Patienten als Funktion der Randomisierung und bewertet wurde die Zeit, die jeder Patient in der Studie bleibt (d. h. die Dauer des Wirksamkeitszeitraums), die als Offset in das Modell aufgenommen wird. Das Modell beinhaltet auch die Anzahl der Blutungen (<9 oder ≥9) in den letzten 24 Wochen vor Studieneintritt als Stratifizierungsfaktor. Eine Blutung wird als „spontan“ eingestuft, wenn kein anderer bekannter Faktor wie Trauma oder Eingriff/Operation vorliegt. Eine „behandelte spontane Blutung“ ist eine spontane Blutung, die direkt (d. h. ohne zwischenzeitliche Blutung) von einem Hämophilie-Medikament gefolgt wird, von dem berichtet wird, dass es eine „Behandlung einer Blutung“ ist. Blutungen aufgrund einer Operation/eines Eingriffs sind ausgeschlossen.
Von der Baseline bis mindestens 24 Wochen (mediane [Min.-Max.] Wirksamkeitszeiträume für Arm C: 24,00 [14,4–25,0] Wochen; Arm A: 29,57 [17,3–49,6] Wochen; Arm B: 31,29 [3,3–50,6] Wochen; Arm D: 33,14 [18,4-48,6] Wochen)
Annualisierte Blutungsrate (ABR) für behandelte Zielgelenkblutungen
Zeitfenster: Von der Baseline bis mindestens 24 Wochen (mediane [Min.-Max.] Wirksamkeitszeiträume für Arm C: 24,00 [14,4–25,0] Wochen; Arm A: 29,57 [17,3–49,6] Wochen; Arm B: 31,29 [3,3–50,6] Wochen; Arm D: 33,14 [18,4-48,6] Wochen)
Die Anzahl der behandelten Zielgelenkblutungen über den Wirksamkeitszeitraum wird als annualisierte Blutungsrate (ABR) dargestellt, die anhand eines NB-Regressionsmodells ermittelt wurde, das unterschiedliche Nachbeobachtungszeiten mit der Anzahl der Blutungen des Patienten als Funktion der Randomisierung berücksichtigt und die Zeit, die jeder Patient in der Studie bleibt (d. h. die Dauer des Wirksamkeitszeitraums), die als Offset in das Modell aufgenommen wird. Das Modell beinhaltet auch die Anzahl der Blutungen (<9 oder ≥9) in den letzten 24 Wochen vor Studieneintritt als Stratifizierungsfaktor. Eine „Zielgelenkblutung“ ist definiert als eine Blutung, die als Gelenkblutung in ein Zielgelenk gemeldet wird, definiert als mindestens 3 Blutungen in dasselbe Gelenk während der letzten 24 Wochen vor Studienbeginn. Es wird als „behandelte Zielgelenkblutung“ angesehen, wenn direkt darauf (d. h. ohne zwischenzeitliche Blutung) ein Hämophilie-Medikament folgt, von dem berichtet wird, dass es eine „Behandlung von Blutungen“ ist. Blutungen aufgrund einer Operation/eines Eingriffs sind ausgeschlossen.
Von der Baseline bis mindestens 24 Wochen (mediane [Min.-Max.] Wirksamkeitszeiträume für Arm C: 24,00 [14,4–25,0] Wochen; Arm A: 29,57 [17,3–49,6] Wochen; Arm B: 31,29 [3,3–50,6] Wochen; Arm D: 33,14 [18,4-48,6] Wochen)
Intra-Teilnehmer-Vergleich von ABR für behandelte Blutungen in der Studie versus Vorstudie bei Teilnehmern aus der nicht-interventionellen Studienpopulation, die zuvor mit Faktor VIII (FVIII)-Prophylaxe (NISP) behandelt wurden
Zeitfenster: Wirksamkeitszeiträume: Mindestens 24 Wochen vor Studieneintritt (Median [min-max] für Dnisp-FVIII-Prophylaxe: 30,07 [5,0-45,1] Wochen); und Von Studienbeginn bis mindestens 24 Wochen in der Studie (Median [Min.-Max.] für die Dnisp-Emicizumab-Prophylaxe: 33,71 [20,1–48,6] Wochen)
Dies ist ein teilnehmerinterner Vergleich der annualisierten Blutungsrate (ABR) für behandelte Blutungen in der Studie versus vor der Studie in der NIS-Population, die zuvor mit FVIII-Prophylaxe in NIS BH29768 behandelt wurde. Die Anzahl der behandelten Blutungen während des Wirksamkeitszeitraums wird als ABR dargestellt, die anhand eines NB-Regressionsmodells bewertet wurde, das unterschiedliche Nachbeobachtungszeiten berücksichtigt, wobei die Anzahl der Blutungen eine Funktion der Behandlung und der Zeit ist, die jeder Teilnehmer dort bleibt die Studie (d. h. die Dauer des Wirksamkeitszeitraums), die als Offset in das Modell aufgenommen wurde. Das Modell enthält auch eine wiederholte Aussage, um den Vergleich zwischen den Teilnehmern zu berücksichtigen. Eine Blutung wird als „behandelte Blutung“ betrachtet, wenn direkt darauf (d. h. ohne zwischenzeitliche Blutung) ein Hämophilie-Medikament folgt, das als „Behandlung einer Blutung“ bezeichnet wird, unabhängig von der Zeit zwischen der Behandlung und der vorangegangenen Blutung. Blutungen aufgrund einer Operation/eines Eingriffs sind ausgeschlossen.
Wirksamkeitszeiträume: Mindestens 24 Wochen vor Studieneintritt (Median [min-max] für Dnisp-FVIII-Prophylaxe: 30,07 [5,0-45,1] Wochen); und Von Studienbeginn bis mindestens 24 Wochen in der Studie (Median [Min.-Max.] für die Dnisp-Emicizumab-Prophylaxe: 33,71 [20,1–48,6] Wochen)
Intra-Teilnehmer-Vergleich der ABR für alle Blutungen in der Studie versus Vorstudie bei Teilnehmern aus der nicht-interventionellen Studienpopulation, die zuvor mit FVIII-Prophylaxe (NISP) behandelt wurden
Zeitfenster: Wirksamkeitszeiträume: Mindestens 24 Wochen vor Studieneintritt (Median [min-max] für Dnisp-FVIII-Prophylaxe: 30,07 [5,0-45,1] Wochen); und Von Studienbeginn bis mindestens 24 Wochen in der Studie (Median [Min.-Max.] für die Dnisp-Emicizumab-Prophylaxe: 33,71 [20,1–48,6] Wochen)
Dies ist ein teilnehmerinterner Vergleich der annualisierten Blutungsrate (ABR) für alle Blutungen in der Studie versus vor der Studie in der NIS-Population, die zuvor mit FVIII-Prophylaxe in NIS BH29768 behandelt wurde. Die Anzahl aller Blutungen während des Wirksamkeitszeitraums wird als ABR dargestellt, die mithilfe eines NB-Regressionsmodells bewertet wurde, das unterschiedliche Nachbeobachtungszeiten berücksichtigt, wobei die Anzahl der Blutungen des Teilnehmers als Funktion der Behandlung und der Zeit, die jeder Teilnehmer bleibt, berücksichtigt wird in der Studie (d. h. Dauer des Wirksamkeitszeitraums) als Offset in das Modell aufgenommen. Das Modell enthält auch eine wiederholte Aussage, um den Vergleich zwischen den Teilnehmern zu berücksichtigen. "Alle Blutungen" umfasst sowohl behandelte als auch nicht behandelte Blutungen. In dieser Definition sind alle Blutungen eingeschlossen, unabhängig von der Behandlung mit Gerinnungsfaktoren, mit folgender Ausnahme: Blutungen aufgrund von Operationen/Eingriffen sind ausgeschlossen.
Wirksamkeitszeiträume: Mindestens 24 Wochen vor Studieneintritt (Median [min-max] für Dnisp-FVIII-Prophylaxe: 30,07 [5,0-45,1] Wochen); und Von Studienbeginn bis mindestens 24 Wochen in der Studie (Median [Min.-Max.] für die Dnisp-Emicizumab-Prophylaxe: 33,71 [20,1–48,6] Wochen)
Intra-Teilnehmer-Vergleich von ABR für behandelte Blutungen in der Studie versus Vorstudie bei Teilnehmern aus der NIS-Population, die zuvor mit episodischem FVIII (NISE) behandelt wurden
Zeitfenster: Wirksamkeitszeiträume: Mindestens 24 Wochen vor Studieneintritt (Median [min-max] für A+Bnise-FVIII episodisch: 25,71 [15,4-40,9] Wochen); und Von Studienbeginn bis mindestens 24 Wochen in der Studie (Median [Min.-Max.] für A+Bnise-Emicizumab: 34,71 [24,1-50,6] Wochen)
Dies ist ein teilnehmerinterner Vergleich der annualisierten Blutungsrate (ABR) für behandelte Blutungen in der Studie versus vor der Studie in der NIS-Population, die zuvor mit episodischem FVIII in NIS BH29768 behandelt wurde. Die Anzahl der behandelten Blutungen während des Wirksamkeitszeitraums wird als ABR dargestellt, die anhand eines NB-Regressionsmodells bewertet wurde, das unterschiedliche Nachbeobachtungszeiten berücksichtigt, wobei die Anzahl der Blutungen eine Funktion der Behandlung und der Zeit ist, die jeder Teilnehmer dort bleibt die Studie (d. h. die Dauer des Wirksamkeitszeitraums), die als Offset in das Modell aufgenommen wurde. Das Modell enthält auch eine wiederholte Aussage, um den Vergleich zwischen den Teilnehmern zu berücksichtigen. Eine Blutung wird als „behandelte Blutung“ betrachtet, wenn direkt darauf (d. h. ohne zwischenzeitliche Blutung) ein Hämophilie-Medikament folgt, das als „Behandlung einer Blutung“ bezeichnet wird, unabhängig von der Zeit zwischen der Behandlung und der vorangegangenen Blutung. Blutungen aufgrund einer Operation/eines Eingriffs sind ausgeschlossen.
Wirksamkeitszeiträume: Mindestens 24 Wochen vor Studieneintritt (Median [min-max] für A+Bnise-FVIII episodisch: 25,71 [15,4-40,9] Wochen); und Von Studienbeginn bis mindestens 24 Wochen in der Studie (Median [Min.-Max.] für A+Bnise-Emicizumab: 34,71 [24,1-50,6] Wochen)
Intra-Teilnehmer-Vergleich von ABR für alle Blutungen in der Studie versus Vorstudie bei Teilnehmern aus der NIS-Population, die zuvor mit episodischem FVIII (NISE) behandelt wurden
Zeitfenster: Wirksamkeitszeiträume: Mindestens 24 Wochen vor Studieneintritt (Median [min-max] für A+Bnise-FVIII episodisch: 25,71 [15,4-40,9] Wochen); und Von Studienbeginn bis mindestens 24 Wochen in der Studie (Median [Min.-Max.] für A+Bnise-Emicizumab: 34,71 [24,1-50,6] Wochen)
Dies ist ein Intra-Teilnehmer-Vergleich der annualisierten Blutungsrate (ABR) für alle Blutungen in der Studie versus vor der Studie in der NIS-Population, die zuvor mit episodischem FVIII in NIS BH29768 behandelt wurde. Die Anzahl aller Blutungen während des Wirksamkeitszeitraums wird als ABR dargestellt, die mithilfe eines NB-Regressionsmodells bewertet wurde, das unterschiedliche Nachbeobachtungszeiten berücksichtigt, wobei die Anzahl der Blutungen des Teilnehmers als Funktion der Behandlung und der Zeit, die jeder Teilnehmer bleibt, berücksichtigt wird in der Studie (d. h. Dauer des Wirksamkeitszeitraums) als Offset in das Modell aufgenommen. Das Modell enthält auch eine wiederholte Aussage, um den Vergleich zwischen den Teilnehmern zu berücksichtigen. "Alle Blutungen" umfasst sowohl behandelte als auch nicht behandelte Blutungen. In dieser Definition sind alle Blutungen eingeschlossen, unabhängig von der Behandlung mit Gerinnungsfaktoren, mit folgender Ausnahme: Blutungen aufgrund von Operationen/Eingriffen sind ausgeschlossen.
Wirksamkeitszeiträume: Mindestens 24 Wochen vor Studieneintritt (Median [min-max] für A+Bnise-FVIII episodisch: 25,71 [15,4-40,9] Wochen); und Von Studienbeginn bis mindestens 24 Wochen in der Studie (Median [Min.-Max.] für A+Bnise-Emicizumab: 34,71 [24,1-50,6] Wochen)
Hämophilie-A-Quality-of-Life (Haem-A-QoL)-Fragebogen Körperliche Gesundheit Subscore für erwachsene Teilnehmer (≥ 18 Jahre) in der randomisierten Population in Woche 25
Zeitfenster: Baseline, Woche 25
Der Haem-A-QoL-Fragebogen wurde entwickelt und bei Hämophilie-A-Teilnehmern eingesetzt, um sehr spezifische Aspekte des Umgangs mit Hämophilie zu bewerten. Der Fragebogen besteht aus Items zu 10 Bereichen: körperliche Gesundheit, Sport und Freizeit, Schule und Beruf, Umgang mit Hämophilie, Familienplanung, Fühlen, Beziehungen, Behandlung, Selbstbild und Zukunftsperspektiven. Die Gesamtpunktzahl für jeden Bereich reicht von 0 bis 100, wobei niedrigere Punktzahlen eine bessere Lebensqualität widerspiegeln. Der Bereichs-Score der körperlichen Gesundheit wird angegeben (Bereich 0 bis 100, wobei niedrigere Werte eine bessere körperliche Gesundheit widerspiegeln). Die Mittelwerte wurden über ein Kovarianzanalysemodell (ANCOVA) abgeleitet und für die folgenden Kovariaten angepasst: Baseline-Score, Behandlungsgruppe und Behandlung nach Baseline-Interaktionsterm.
Baseline, Woche 25
Gesamtpunktzahl im Haem-A-QoL-Fragebogen für erwachsene Teilnehmer (≥ 18 Jahre) in der randomisierten Population in Woche 25
Zeitfenster: Baseline, Woche 25
Der Haem-A-QoL-Fragebogen wurde entwickelt und bei Hämophilie-A-Teilnehmern eingesetzt, um sehr spezifische Aspekte des Umgangs mit Hämophilie zu bewerten. Der Fragebogen besteht aus Items zu 10 Bereichen: körperliche Gesundheit, Sport und Freizeit, Schule und Beruf, Umgang mit Hämophilie, Familienplanung, Fühlen, Beziehungen, Behandlung, Selbstbild und Zukunftsperspektiven. Die Gesamtpunktzahl für jeden Bereich reicht von 0 bis 100, wobei niedrigere Punktzahlen eine bessere Lebensqualität widerspiegeln. Der Haem-A-QoL-Gesamtwert ist der Durchschnitt aller Domänenwerte und reicht von 0 bis 100, wobei niedrigere Werte eine bessere Lebensqualität widerspiegeln. Die Mittelwerte wurden über ein Kovarianzanalysemodell (ANCOVA) abgeleitet und für die folgenden Kovariaten angepasst: Baseline-Score, Behandlungsgruppe und Behandlung nach Baseline-Interaktionsterm.
Baseline, Woche 25
European Quality of Life 5-Dimensions-5 Levels (EQ-5D-5L) Visual Analogue Scale (VAS)-Score im Fragebogen der randomisierten Population in Woche 25
Zeitfenster: Baseline, Woche 25
EQ-5D-5L ist ein standardisierter, von Teilnehmern bewerteter Fragebogen zur Erfassung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität. Das EQ-5D-5L umfasst 2 Komponenten: das EQ-5D-5L Gesundheitszustandsprofil (beschreibendes System) und das EQ-5D-5L VAS. Die VAS soll den aktuellen Gesundheitszustand des Teilnehmers auf einer Skala von 0 bis 100 bewerten, wobei 0 den schlechtesten vorstellbaren Gesundheitszustand und 100 den besten vorstellbaren Gesundheitszustand darstellt. Die Mittelwerte wurden über ein Kovarianzanalysemodell (ANCOVA) abgeleitet und für die folgenden Kovariaten angepasst: Baseline-Score, Behandlungsgruppe und Behandlung nach Baseline-Interaktionsterm.
Baseline, Woche 25
EQ-5D-5L Questionnaire Index Utility Score in der randomisierten Population in Woche 25
Zeitfenster: Baseline, Woche 25
EQ-5D-5L ist ein standardisierter, von Teilnehmern bewerteter Fragebogen zur Erfassung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität. Das EQ-5D-5L umfasst 2 Komponenten: das EQ-5D-5L Gesundheitszustandsprofil (beschreibendes System) und das EQ-5D-5L VAS. Das Gesundheitszustandsprofil EQ-5D-5L soll den aktuellen Gesundheitszustand des Teilnehmers in 5 Bereichen erfassen: Mobilität, Selbstversorgung, gewöhnliche Aktivitäten, Schmerzen/Beschwerden und Angst/Depression. Die Antworten aus den fünf Bereichen werden verwendet, um einen einzelnen Indexnutzenwert auf einer Skala von 0 bis 1 zu berechnen, wobei höhere Werte eine bessere Lebensqualität widerspiegeln. Die Mittelwerte wurden über ein Kovarianzanalysemodell (ANCOVA) abgeleitet und für die folgenden Kovariaten angepasst: Baseline-Score, Behandlungsgruppe und Behandlung nach Baseline-Interaktionsterm.
Baseline, Woche 25
Hämophilie-spezifische Lebensqualität – Kurzform (Haemo-QoL-SF)-Fragebogen-Score bei jugendlichen Teilnehmern (12 bis 17 Jahre) in der randomisierten Population in Woche 25
Zeitfenster: Woche 25
Der Haemo-QoL-SF enthält 35 Items, die neun für die gesundheitsbezogene Lebensqualität der Kinder als relevant erachtete Bereiche abdecken (körperliche Gesundheit, Gefühle, Selbstbild, Familie, Freunde, andere Menschen, Sport und Schule, Umgang mit Hämophilie u Behandlung). Items werden mit fünf Antwortmöglichkeiten bewertet: nie, selten, manchmal, oft und immer. Der Haemo-QoL-SF-Gesamtwert reicht von 0 bis 100, wobei niedrigere Werte eine bessere gesundheitsbezogene Lebensqualität widerspiegeln.
Woche 25
Prozentsatz der Teilnehmer mit mindestens einem unerwünschten Ereignis während der ersten 24 Wochen der Studie, Primäranalyse
Zeitfenster: Von der Baseline bis mindestens 24 Wochen (mediane [min-max] Sicherheitsperioden für Arm C (Kontrolle): 24,00 [14,4–25,0] Wochen; Arm A: 30,00 [21,4–49,6] Wochen; Arm B: 31,29 [24,4–50,6]. ] Wochen; Arm C (Emi): 7,57 [0,3–26,3] Wochen; Arm D: 33,71 [18,4–49,6] Wochen)
Hier wird der Prozentsatz der Teilnehmer angegeben, bei denen mindestens ein unerwünschtes Ereignis aufgetreten ist, einschließlich aller nicht schwerwiegenden und schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse. Zum klinischen Stichtag für die Primäranalyse (15.09.2017) wurden die Daten über einen Zeitraum von mindestens 24 Wochen erhoben.
Von der Baseline bis mindestens 24 Wochen (mediane [min-max] Sicherheitsperioden für Arm C (Kontrolle): 24,00 [14,4–25,0] Wochen; Arm A: 30,00 [21,4–49,6] Wochen; Arm B: 31,29 [24,4–50,6]. ] Wochen; Arm C (Emi): 7,57 [0,3–26,3] Wochen; Arm D: 33,71 [18,4–49,6] Wochen)
Prozentsatz der Teilnehmer mit mindestens einem unerwünschten Ereignis ≥ 3 Grades während der ersten 24 Wochen der Studie, Primäranalyse
Zeitfenster: Von der Baseline bis mindestens 24 Wochen (mediane [min-max] Sicherheitsperioden für Arm C (Kontrolle): 24,00 [14,4–25,0] Wochen; Arm A: 30,00 [21,4–49,6] Wochen; Arm B: 31,29 [24,4–50,6]. ] Wochen; Arm C (Emi): 7,57 [0,3–26,3] Wochen; Arm D: 33,71 [18,4–49,6] Wochen)
Die Toxizitäts-Einstufungsskala der Weltgesundheitsorganisation (WHO) wird zur Bewertung der Schwere unerwünschter Ereignisse verwendet. Bei unerwünschten Ereignissen, die nicht speziell in der WHO-Toxizitätseinstufungsskala aufgeführt sind, wird ein unerwünschtes Ereignis 3. Grades definiert als: schwere, deutliche Einschränkung der Aktivität, normalerweise etwas Hilfe erforderlich, medizinische Intervention oder Therapie erforderlich, Krankenhausaufenthalt möglich; und ein unerwünschtes Ereignis 4. Grades ist definiert als: lebensbedrohlich, extreme Einschränkung der Aktivität, erheblicher Hilfebedarf, erheblicher medizinischer Eingriff oder Therapiebedarf, Krankenhausaufenthalt oder Hospizbehandlung wahrscheinlich. Zum klinischen Stichtag für die Primäranalyse (15.09.2017) wurden die Daten über einen Zeitraum von mindestens 24 Wochen erhoben.
Von der Baseline bis mindestens 24 Wochen (mediane [min-max] Sicherheitsperioden für Arm C (Kontrolle): 24,00 [14,4–25,0] Wochen; Arm A: 30,00 [21,4–49,6] Wochen; Arm B: 31,29 [24,4–50,6]. ] Wochen; Arm C (Emi): 7,57 [0,3–26,3] Wochen; Arm D: 33,71 [18,4–49,6] Wochen)
Prozentsatz der Teilnehmer mit mindestens einem unerwünschten Ereignis, das während der ersten 24 Wochen der Studie zum Behandlungsabbruch führte, Primäranalyse
Zeitfenster: Von der Baseline bis mindestens 24 Wochen (mediane [min-max] Sicherheitsperioden für Arm C (Kontrolle): 24,00 [14,4–25,0] Wochen; Arm A: 30,00 [21,4–49,6] Wochen; Arm B: 31,29 [24,4–50,6]. ] Wochen; Arm C (Emi): 7,57 [0,3–26,3] Wochen; Arm D: 33,71 [18,4–49,6] Wochen)
Zum klinischen Stichtag für die Primäranalyse (15.09.2017) wurden die Daten über einen Zeitraum von mindestens 24 Wochen erhoben.
Von der Baseline bis mindestens 24 Wochen (mediane [min-max] Sicherheitsperioden für Arm C (Kontrolle): 24,00 [14,4–25,0] Wochen; Arm A: 30,00 [21,4–49,6] Wochen; Arm B: 31,29 [24,4–50,6]. ] Wochen; Arm C (Emi): 7,57 [0,3–26,3] Wochen; Arm D: 33,71 [18,4–49,6] Wochen)
Prozentsatz der Teilnehmer mit mindestens einem unerwünschten Ereignis von Veränderungen der Vitalfunktionen gegenüber dem Ausgangswert während der ersten 24 Wochen der Studie, Primäranalyse
Zeitfenster: Von der Baseline bis mindestens 24 Wochen (mediane [min-max] Sicherheitsperioden für Arm C (Kontrolle): 24,00 [14,4–25,0] Wochen; Arm A: 30,00 [21,4–49,6] Wochen; Arm B: 31,29 [24,4–50,6]. ] Wochen; Arm C (Emi): 7,57 [0,3–26,3] Wochen; Arm D: 33,71 [18,4–49,6] Wochen)
Der Prozentsatz der Teilnehmer mit unerwünschten Ereignissen in Bezug auf Veränderungen der Vitalfunktionen gegenüber dem Ausgangswert wird hier angegeben. Die Vitalzeichenmessungen bestanden aus Herz- und Atemfrequenz, Temperatur sowie systolischem und diastolischem Blutdruck, wobei ein anormaler Vitalzeichenwert außerhalb des normalen Bereichs lag. Ein anormales Vitalfunktionsergebnis wird als unerwünschtes Ereignis gemeldet, wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt ist: von klinischen Symptomen begleitet wird; zu einer Änderung der Studienbehandlung führt (z. B. Dosisänderung, Behandlungsunterbrechung oder -abbruch); zu einem medizinischen Eingriff oder einer Änderung der Begleittherapie führt; oder nach Einschätzung des Prüfarztes klinisch signifikant ist. Zum klinischen Stichtag für die Primäranalyse (15.09.2017) wurden die Daten über einen Zeitraum von mindestens 24 Wochen erhoben.
Von der Baseline bis mindestens 24 Wochen (mediane [min-max] Sicherheitsperioden für Arm C (Kontrolle): 24,00 [14,4–25,0] Wochen; Arm A: 30,00 [21,4–49,6] Wochen; Arm B: 31,29 [24,4–50,6]. ] Wochen; Arm C (Emi): 7,57 [0,3–26,3] Wochen; Arm D: 33,71 [18,4–49,6] Wochen)
Prozentsatz der Teilnehmer mit mindestens einem unerwünschten Ereignis von Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert bei den Ergebnissen der körperlichen Untersuchung während der ersten 24 Wochen der Studie, Primäranalyse
Zeitfenster: Von der Baseline bis mindestens 24 Wochen (mediane [min-max] Sicherheitsperioden für Arm C (Kontrolle): 24,00 [14,4–25,0] Wochen; Arm A: 30,00 [21,4–49,6] Wochen; Arm B: 31,29 [24,4–50,6]. ] Wochen; Arm C (Emi): 7,57 [0,3–26,3] Wochen; Arm D: 33,71 [18,4–49,6] Wochen)
Anomalien bei der körperlichen Untersuchung nach Studienbeginn, die zu Studienbeginn nicht vorhanden waren oder sich verschlechterten, wurden als unerwünschte Ereignisse gemeldet. Zum klinischen Stichtag für die Primäranalyse (15.09.2017) wurden die Daten über einen Zeitraum von mindestens 24 Wochen erhoben.
Von der Baseline bis mindestens 24 Wochen (mediane [min-max] Sicherheitsperioden für Arm C (Kontrolle): 24,00 [14,4–25,0] Wochen; Arm A: 30,00 [21,4–49,6] Wochen; Arm B: 31,29 [24,4–50,6]. ] Wochen; Arm C (Emi): 7,57 [0,3–26,3] Wochen; Arm D: 33,71 [18,4–49,6] Wochen)
Prozentsatz der Teilnehmer mit mindestens einem unerwünschten Ereignis anormaler Laborwerte während der ersten 24 Wochen der Studie, Primäranalyse
Zeitfenster: Von der Baseline bis mindestens 24 Wochen (mediane [min-max] Sicherheitsperioden für Arm C (Kontrolle): 24,00 [14,4–25,0] Wochen; Arm A: 30,00 [21,4–49,6] Wochen; Arm B: 31,29 [24,4–50,6]. ] Wochen; Arm C (Emi): 7,57 [0,3–26,3] Wochen; Arm D: 33,71 [18,4–49,6] Wochen)
Hier wird der Prozentsatz der Teilnehmer mit unerwünschten Ereignissen mit auffälligen Laborwerten angegeben. Ein anormaler Laborwert ist definiert als ein Labortestergebnis außerhalb des normalen Bereichs für Hämatologie oder Serumchemie. Es wird als unerwünschtes Ereignis gemeldet, wenn es eines der folgenden Kriterien erfüllt: von klinischen Symptomen begleitet wird; zu einer Änderung der Studienbehandlung führt (z. B. Dosisänderung, Behandlungsunterbrechung oder -abbruch); zu einem medizinischen Eingriff oder einer Änderung der Begleittherapie führt; oder nach Einschätzung des Prüfarztes klinisch signifikant ist. Zum klinischen Stichtag für die Primäranalyse (15.09.2017) wurden die Daten über einen Zeitraum von mindestens 24 Wochen erhoben.
Von der Baseline bis mindestens 24 Wochen (mediane [min-max] Sicherheitsperioden für Arm C (Kontrolle): 24,00 [14,4–25,0] Wochen; Arm A: 30,00 [21,4–49,6] Wochen; Arm B: 31,29 [24,4–50,6]. ] Wochen; Arm C (Emi): 7,57 [0,3–26,3] Wochen; Arm D: 33,71 [18,4–49,6] Wochen)
Prozentsatz der Teilnehmer mit mindestens einer lokalen Reaktion an der Injektionsstelle während der ersten 24 Wochen der Studie, Primäranalyse
Zeitfenster: Von der Baseline bis mindestens 24 Wochen (mediane [min-max] Sicherheitsperioden für Arm C (Kontrolle): 24,00 [14,4–25,0] Wochen; Arm A: 30,00 [21,4–49,6] Wochen; Arm B: 31,29 [24,4–50,6]. ] Wochen; Arm C (Emi): 7,57 [0,3–26,3] Wochen; Arm D: 33,71 [18,4–49,6] Wochen)
Lokale unerwünschte Ereignisse, die innerhalb von 24 Stunden nach der Verabreichung des Studienmedikaments auftraten und nach Ansicht des Prüfarztes als mit der Injektion des Studienmedikaments zusammenhängend beurteilt wurden, wurden als „Reaktion an der Injektionsstelle“ im elektronischen Fallberichtsformular für unerwünschte Ereignisse (eCRF) erfasst. . Eine lokalisierte injektionsbedingte Reaktion wurde als „lokale Reaktion an der Injektionsstelle“ gekennzeichnet. Zum klinischen Stichtag für die Primäranalyse (15.09.2017) wurden die Daten über einen Zeitraum von mindestens 24 Wochen erhoben.
Von der Baseline bis mindestens 24 Wochen (mediane [min-max] Sicherheitsperioden für Arm C (Kontrolle): 24,00 [14,4–25,0] Wochen; Arm A: 30,00 [21,4–49,6] Wochen; Arm B: 31,29 [24,4–50,6]. ] Wochen; Arm C (Emi): 7,57 [0,3–26,3] Wochen; Arm D: 33,71 [18,4–49,6] Wochen)
Prozentsatz der Teilnehmer mit mindestens einem thromboembolischen Ereignis während der ersten 24 Wochen der Studie, Primäranalyse
Zeitfenster: Von der Baseline bis mindestens 24 Wochen (mediane [min-max] Sicherheitsperioden für Arm C (Kontrolle): 24,00 [14,4–25,0] Wochen; Arm A: 30,00 [21,4–49,6] Wochen; Arm B: 31,29 [24,4–50,6]. ] Wochen; Arm C (Emi): 7,57 [0,3–26,3] Wochen; Arm D: 33,71 [18,4–49,6] Wochen)
Zum klinischen Stichtag für die Primäranalyse (15. September 2017) wurden Daten über einen Zeitraum von etwa 1 Jahr erhoben.
Von der Baseline bis mindestens 24 Wochen (mediane [min-max] Sicherheitsperioden für Arm C (Kontrolle): 24,00 [14,4–25,0] Wochen; Arm A: 30,00 [21,4–49,6] Wochen; Arm B: 31,29 [24,4–50,6]. ] Wochen; Arm C (Emi): 7,57 [0,3–26,3] Wochen; Arm D: 33,71 [18,4–49,6] Wochen)
Prozentsatz der Teilnehmer mit mindestens einer thrombotischen Mikroangiopathie während der ersten 24 Wochen der Studie, Primäranalyse
Zeitfenster: Von der Baseline bis mindestens 24 Wochen (mediane [min-max] Sicherheitsperioden für Arm C (Kontrolle): 24,00 [14,4–25,0] Wochen; Arm A: 30,00 [21,4–49,6] Wochen; Arm B: 31,29 [24,4–50,6]. ] Wochen; Arm C (Emi): 7,57 [0,3–26,3] Wochen; Arm D: 33,71 [18,4–49,6] Wochen)
Zum klinischen Stichtag für die Primäranalyse (15.09.2017) wurden die Daten über einen Zeitraum von mindestens 24 Wochen erhoben.
Von der Baseline bis mindestens 24 Wochen (mediane [min-max] Sicherheitsperioden für Arm C (Kontrolle): 24,00 [14,4–25,0] Wochen; Arm A: 30,00 [21,4–49,6] Wochen; Arm B: 31,29 [24,4–50,6]. ] Wochen; Arm C (Emi): 7,57 [0,3–26,3] Wochen; Arm D: 33,71 [18,4–49,6] Wochen)
Prozentsatz der Teilnehmer mit mindestens einer systemischen Überempfindlichkeit, Anaphylaxie oder anaphylaktoiden Reaktion während der ersten 24 Wochen der Studie, Primäranalyse
Zeitfenster: Von der Baseline bis mindestens 24 Wochen (mediane [min-max] Sicherheitsperioden für Arm C (Kontrolle): 24,00 [14,4–25,0] Wochen; Arm A: 30,00 [21,4–49,6] Wochen; Arm B: 31,29 [24,4–50,6]. ] Wochen; Arm C (Emi): 7,57 [0,3–26,3] Wochen; Arm D: 33,71 [18,4–49,6] Wochen)
Zum klinischen Stichtag für die Primäranalyse (15.09.2017) wurden die Daten über einen Zeitraum von mindestens 24 Wochen erhoben.
Von der Baseline bis mindestens 24 Wochen (mediane [min-max] Sicherheitsperioden für Arm C (Kontrolle): 24,00 [14,4–25,0] Wochen; Arm A: 30,00 [21,4–49,6] Wochen; Arm B: 31,29 [24,4–50,6]. ] Wochen; Arm C (Emi): 7,57 [0,3–26,3] Wochen; Arm D: 33,71 [18,4–49,6] Wochen)
Zusammenfassung der Sicherheit des Prozentsatzes der mit Emicizumab behandelten Teilnehmer mit mindestens einem unerwünschten Ereignis während der Studie
Zeitfenster: Vom Beginn der Emicizumab-Behandlung bis zum Abschluss der Studie, Dosiserhöhung oder Änderung des Dosierungsschemas (mediane [min-max] Wirksamkeitsdauer für alle Emicizumab-Teilnehmer: 228,14 [7,3-288,3] Wochen)
Die Ermittler suchten bei jedem Kontakt mit den Teilnehmern Informationen zu unerwünschten Ereignissen (AEs). Die Toxizitäts-Einstufungsskala der WHO wurde zur Bewertung des Schweregrades der UE (d. h. der Intensität einer UE) verwendet; alle UEs, die nicht ausdrücklich in der Toxizitäts-Einstufungsskala der WHO aufgeführt sind, wurden nach Schweregrad gemäß den folgenden Graden bewertet: Grad 1 ist leicht; Grad 2 ist mäßig, Grad 3 ist schwer; Grad 4 ist lebensbedrohlich; und Grad 5 ist der Tod. Unabhängig vom Schweregrad haben einige UE möglicherweise auch die Schweregradkriterien erfüllt. Die Begriffe „schwer“ und „ernsthaft“ sind nicht synonym; Schweregrad und Ernsthaftigkeit wurden für jedes UE unabhängig bewertet. Für Teilnehmer, deren Emicizumab-Dosis hochtitriert wurde, und diejenigen, die sich für eine Änderung des Dosierungsschemas (nach Implementierung von Protokoll v4) entschieden haben, werden nur UEs eingeschlossen, die vor einem dieser Ereignisse aufgetreten sind. Hypersens.= Überempfindlichkeit; Mod. = Modifikation
Vom Beginn der Emicizumab-Behandlung bis zum Abschluss der Studie, Dosiserhöhung oder Änderung des Dosierungsschemas (mediane [min-max] Wirksamkeitsdauer für alle Emicizumab-Teilnehmer: 228,14 [7,3-288,3] Wochen)
Langfristige Wirksamkeit von Emicizumab: Modellbasierte annualisierte Blutungsraten (ABR) für behandelte Blutungen, alle Blutungen, behandelte Spontanblutungen, behandelte Gelenkblutungen und behandelte Zielgelenkblutungen, alle Emicizumab-Teilnehmer
Zeitfenster: Vom Beginn der Emicizumab-Behandlung bis zum Abschluss der Studie, Dosiserhöhung oder Änderung des Dosierungsschemas (mediane [min-max] Wirksamkeitsdauer für alle Emicizumab-Teilnehmer: 228,14 [7,3-288,3] Wochen)
Die Anzahl der Blutungen während des Wirksamkeitszeitraums wurde als ABR unter Verwendung eines negativen binomialen (NB) Regressionsmodells bewertet, das unterschiedliche Nachbeobachtungszeiten berücksichtigt. Behandelte Blutungen: Eine Blutung, für die Gerinnungsfaktoren verabreicht wurden. Alle Blutungen umfassten sowohl behandelte als auch nicht behandelte Blutungen. Behandelte spontane Blutungen: Behandelte Blutungen ohne bekannten beitragenden Faktor (z. B. Trauma, Operation). Behandelte Gelenkblutungen: Behandelte Blutungen in einem Gelenk, verbunden mit einem ungewöhnlichen Gefühl (Aura) in einem Gelenk, in Kombination mit einem anderen Symptom: Schwellung/Wärme, Schmerzen/verringerter Bewegungsumfang (RoM) oder Schwierigkeiten beim Bewegen des Gelenks. Behandelte Zielgelenkblutungen: Behandelte Gelenkblutungen in einem Zielgelenk, definiert als ein Gelenk, in dem mehr als oder gleich (≥) 3 behandelte Gelenkblutungen in den letzten 24 Wochen vor Studieneintritt aufgetreten sind. Für alle Arten von Blutungen: Die 72-Stunden-Regel wurde eingeführt, und Blutungen aufgrund von Operationen/Eingriffen und Blutungen nach Auftitrierung oder Änderung des Dosierungsschemas wurden ausgeschlossen.
Vom Beginn der Emicizumab-Behandlung bis zum Abschluss der Studie, Dosiserhöhung oder Änderung des Dosierungsschemas (mediane [min-max] Wirksamkeitsdauer für alle Emicizumab-Teilnehmer: 228,14 [7,3-288,3] Wochen)
Langfristige Wirksamkeit von Emicizumab: Mittlere berechnete annualisierte Blutungsraten (ABR) für behandelte Blutungen, alle Blutungen, behandelte Spontanblutungen, behandelte Gelenkblutungen und behandelte Zielgelenkblutungen, alle Emicizumab-Teilnehmer
Zeitfenster: Vom Beginn der Emicizumab-Behandlung bis zum Abschluss der Studie, Dosiserhöhung oder Änderung des Dosierungsschemas (mediane [min-max] Wirksamkeitsdauer für alle Emicizumab-Teilnehmer: 228,14 [7,3-288,3] Wochen)
Die Anzahl der Blutungen während des Wirksamkeitszeitraums wurde wie folgt berechnet: ABR = (Anzahl der Blutungen/Anzahl der Tage während des Wirksamkeitszeitraums) x 365,25. Behandelte Blutungen: Eine Blutung, für die Gerinnungsfaktoren verabreicht wurden. Alle Blutungen umfassten sowohl behandelte als auch nicht behandelte Blutungen. Behandelte spontane Blutungen: Behandelte Blutungen ohne bekannten beitragenden Faktor (z. B. Trauma, Operation). Behandelte Gelenkblutungen: Behandelte Blutungen in einem Gelenk, verbunden mit einem ungewöhnlichen Gefühl (Aura) in einem Gelenk, in Kombination mit einem anderen Symptom: Schwellung/Wärme, Schmerzen/verringerter Bewegungsumfang (RoM) oder Schwierigkeiten beim Bewegen des Gelenks. Behandelte Zielgelenkblutungen: Behandelte Gelenkblutungen in einem Zielgelenk, definiert als ein Gelenk, in dem mehr als oder gleich (≥) 3 behandelte Gelenkblutungen in den letzten 24 Wochen vor Studieneintritt aufgetreten sind. Für alle Arten von Blutungen: Die 72-Stunden-Regel wurde eingeführt, und Blutungen aufgrund von Operationen/Eingriffen und Blutungen nach Auftitrierung oder Änderung des Dosierungsschemas wurden ausgeschlossen.
Vom Beginn der Emicizumab-Behandlung bis zum Abschluss der Studie, Dosiserhöhung oder Änderung des Dosierungsschemas (mediane [min-max] Wirksamkeitsdauer für alle Emicizumab-Teilnehmer: 228,14 [7,3-288,3] Wochen)
Langfristige Wirksamkeit von Emicizumab: Median berechnete annualisierte Blutungsraten (ABR) für behandelte Blutungen, alle Blutungen, behandelte Spontanblutungen, behandelte Gelenkblutungen und behandelte Zielgelenkblutungen, alle Emicizumab-Teilnehmer
Zeitfenster: Vom Beginn der Emicizumab-Behandlung bis zum Abschluss der Studie, Dosiserhöhung oder Änderung des Dosierungsschemas (mediane [min-max] Wirksamkeitsdauer für alle Emicizumab-Teilnehmer: 228,14 [7,3-288,3] Wochen)
Die Anzahl der Blutungen während des Wirksamkeitszeitraums wurde wie folgt berechnet: ABR = (Anzahl der Blutungen/Anzahl der Tage während des Wirksamkeitszeitraums) x 365,25. Behandelte Blutungen: Eine Blutung, für die Gerinnungsfaktoren verabreicht wurden. Alle Blutungen umfassten sowohl behandelte als auch nicht behandelte Blutungen. Behandelte spontane Blutungen: Behandelte Blutungen ohne bekannten beitragenden Faktor (z. B. Trauma, Operation). Behandelte Gelenkblutungen: Behandelte Blutungen in einem Gelenk, verbunden mit einem ungewöhnlichen Gefühl (Aura) in einem Gelenk, in Kombination mit einem anderen Symptom: Schwellung/Wärme, Schmerzen/verringerter Bewegungsumfang (RoM) oder Schwierigkeiten beim Bewegen des Gelenks. Behandelte Zielgelenkblutungen: Behandelte Gelenkblutungen in einem Zielgelenk, definiert als ein Gelenk, in dem mehr als oder gleich (≥) 3 behandelte Gelenkblutungen in den letzten 24 Wochen vor Studieneintritt aufgetreten sind. Für alle Arten von Blutungen: Die 72-Stunden-Regel wurde eingeführt, und Blutungen aufgrund von Operationen/Eingriffen und Blutungen nach Auftitrierung oder Änderung des Dosierungsschemas wurden ausgeschlossen.
Vom Beginn der Emicizumab-Behandlung bis zum Abschluss der Studie, Dosiserhöhung oder Änderung des Dosierungsschemas (mediane [min-max] Wirksamkeitsdauer für alle Emicizumab-Teilnehmer: 228,14 [7,3-288,3] Wochen)
Langfristige Wirksamkeit von Emicizumab: Durchschnittliche berechnete annualisierte Blutungsraten (ABR) für behandelte Blutungen pro 12-Wochen-Intervall im Zeitverlauf, alle Emicizumab-Teilnehmer
Zeitfenster: 1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156, 157–168, 169–180, 181–192, 193–204, 205–216, 217–228, 229–240, 241–252, 253–264, 265–276 und 277–288 Wochen
Die Anzahl der behandelten Blutungen während des Wirksamkeitszeitraums wurde wie folgt berechnet: ABR = (Anzahl der Blutungen/Anzahl der Tage während des Wirksamkeitszeitraums) x 365,25. Behandelte Blutungen: Eine Blutung, für die Gerinnungsfaktoren verabreicht wurden. Die 72-Stunden-Regel wurde eingeführt: Zwei Blutungen gleicher Art und an derselben anatomischen Stelle wurden als eine Blutung gezählt, wenn die zweite Blutung innerhalb von 72 Stunden nach der letzten Behandlung der ersten Blutung auftrat. Blutungen aufgrund einer Operation/eines Eingriffs wurden ausgeschlossen. Für Teilnehmer mit Dosiserhöhung oder einer Änderung des Emicizumab-Dosierungsschemas (nach Implementierung von Protokoll v4) endete der Wirksamkeitszeitraum am Tag vor dem ersten Tag mit der Dosiserhöhung oder dem geänderten Dosierungsschema.
1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156, 157–168, 169–180, 181–192, 193–204, 205–216, 217–228, 229–240, 241–252, 253–264, 265–276 und 277–288 Wochen
Langfristige Wirksamkeit von Emicizumab: Median berechnete annualisierte Blutungsraten (ABR) für behandelte Blutungen pro 12-Wochen-Intervall im Zeitverlauf, alle Emicizumab-Teilnehmer
Zeitfenster: 1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156, 157–168, 169–180, 181–192, 193–204, 205–216, 217–228, 229–240, 241–252, 253–264, 265–276 und 277–288 Wochen
Die Anzahl der behandelten Blutungen während des Wirksamkeitszeitraums wurde wie folgt berechnet: ABR = (Anzahl der Blutungen/Anzahl der Tage während des Wirksamkeitszeitraums) x 365,25. Behandelte Blutungen: Eine Blutung, für die Gerinnungsfaktoren verabreicht wurden. Die 72-Stunden-Regel wurde eingeführt: Zwei Blutungen gleicher Art und an derselben anatomischen Stelle wurden als eine Blutung gezählt, wenn die zweite Blutung innerhalb von 72 Stunden nach der letzten Behandlung der ersten Blutung auftrat. Blutungen aufgrund einer Operation/eines Eingriffs wurden ausgeschlossen. Für Teilnehmer mit Dosiserhöhung oder einer Änderung des Emicizumab-Dosierungsschemas (nach Implementierung von Protokoll v4) endete der Wirksamkeitszeitraum am Tag vor dem ersten Tag mit der Dosiserhöhung oder dem geänderten Dosierungsschema.
1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156, 157–168, 169–180, 181–192, 193–204, 205–216, 217–228, 229–240, 241–252, 253–264, 265–276 und 277–288 Wochen
Langfristige Wirksamkeit von Emicizumab: Durchschnittliche berechnete annualisierte Blutungsraten (ABR) für alle Blutungen pro 12-Wochen-Intervall im Zeitverlauf, alle Emicizumab-Teilnehmer
Zeitfenster: 1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156, 157–168, 169–180, 181–192, 193–204, 205–216, 217–228, 229–240, 241–252, 253–264, 265–276 und 277–288 Wochen
Die Anzahl aller Blutungen während des Wirksamkeitszeitraums wurde wie folgt berechnet: ABR = (Anzahl Blutungen/Anzahl Tage während des Wirksamkeitszeitraums) x 365,25. Alle Blutungen umfassten sowohl behandelte Blutungen (mit Gerinnungsfaktoren) als auch nicht behandelte Blutungen. Die 72-Stunden-Regel wurde eingeführt: Zwei Blutungen gleicher Art und an derselben anatomischen Stelle wurden als eine Blutung gezählt, wenn die zweite Blutung innerhalb von 72 Stunden nach der letzten Behandlung der ersten Blutung auftrat. Blutungen aufgrund einer Operation/eines Eingriffs wurden ausgeschlossen. Für Teilnehmer mit Dosiserhöhung oder einer Änderung des Emicizumab-Dosierungsschemas (nach Implementierung von Protokoll v4) endete der Wirksamkeitszeitraum am Tag vor dem ersten Tag mit der Dosiserhöhung oder dem geänderten Dosierungsschema.
1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156, 157–168, 169–180, 181–192, 193–204, 205–216, 217–228, 229–240, 241–252, 253–264, 265–276 und 277–288 Wochen
Langfristige Wirksamkeit von Emicizumab: Median berechnete annualisierte Blutungsraten (ABR) für alle Blutungen pro 12-Wochen-Intervall im Zeitverlauf, alle Emicizumab-Teilnehmer
Zeitfenster: 1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156, 157–168, 169–180, 181–192, 193–204, 205–216, 217–228, 229–240, 241–252, 253–264, 265–276 und 277–288 Wochen
Die Anzahl aller Blutungen während des Wirksamkeitszeitraums wurde wie folgt berechnet: ABR = (Anzahl Blutungen/Anzahl Tage während des Wirksamkeitszeitraums) x 365,25. Alle Blutungen umfassten sowohl behandelte Blutungen (mit Gerinnungsfaktoren) als auch nicht behandelte Blutungen. Die 72-Stunden-Regel wurde eingeführt: Zwei Blutungen gleicher Art und an derselben anatomischen Stelle wurden als eine Blutung gezählt, wenn die zweite Blutung innerhalb von 72 Stunden nach der letzten Behandlung der ersten Blutung auftrat. Blutungen aufgrund einer Operation/eines Eingriffs wurden ausgeschlossen. Für Teilnehmer mit Dosiserhöhung oder einer Änderung des Emicizumab-Dosierungsschemas (nach Implementierung von Protokoll v4) endete der Wirksamkeitszeitraum am Tag vor dem ersten Tag mit der Dosiserhöhung oder dem geänderten Dosierungsschema.
1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156, 157–168, 169–180, 181–192, 193–204, 205–216, 217–228, 229–240, 241–252, 253–264, 265–276 und 277–288 Wochen
Langfristige Wirksamkeit von Emicizumab: Durchschnittliche berechnete annualisierte Blutungsraten (ABR) für behandelte spontane Blutungen pro 12-Wochen-Intervall im Laufe der Zeit, alle Emicizumab-Teilnehmer
Zeitfenster: 1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156, 157–168, 169–180, 181–192, 193–204, 205–216, 217–228, 229–240, 241–252, 253–264, 265–276 und 277–288 Wochen
Die Anzahl der behandelten spontanen Blutungen während des Wirksamkeitszeitraums wurde wie folgt berechnet: ABR = (Anzahl der Blutungen/Anzahl der Tage während des Wirksamkeitszeitraums) x 365,25. Behandelte spontane Blutungen wurden als behandelte (mit Gerinnungsfaktoren) Blutungen ohne bekannten beitragenden Faktor (z. B. Trauma, Operation) definiert. Die 72-Stunden-Regel wurde eingeführt: Zwei Blutungen gleicher Art und an derselben anatomischen Stelle wurden als eine Blutung gezählt, wenn die zweite Blutung innerhalb von 72 Stunden nach der letzten Behandlung der ersten Blutung auftrat. Blutungen aufgrund einer Operation/eines Eingriffs wurden ausgeschlossen. Für Teilnehmer mit Dosiserhöhung oder einer Änderung des Emicizumab-Dosierungsschemas (nach Implementierung von Protokoll v4) endete der Wirksamkeitszeitraum am Tag vor dem ersten Tag mit der Dosiserhöhung oder dem geänderten Dosierungsschema.
1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156, 157–168, 169–180, 181–192, 193–204, 205–216, 217–228, 229–240, 241–252, 253–264, 265–276 und 277–288 Wochen
Langfristige Wirksamkeit von Emicizumab: Median berechnete annualisierte Blutungsraten (ABR) für behandelte spontane Blutungen pro 12-Wochen-Intervall im Zeitverlauf, alle Emicizumab-Teilnehmer
Zeitfenster: 1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156, 157–168, 169–180, 181–192, 193–204, 205–216, 217–228, 229–240, 241–252, 253–264, 265–276 und 277–288 Wochen
Die Anzahl der behandelten spontanen Blutungen während des Wirksamkeitszeitraums wurde wie folgt berechnet: ABR = (Anzahl der Blutungen/Anzahl der Tage während des Wirksamkeitszeitraums) x 365,25. Behandelte spontane Blutungen wurden als behandelte (mit Gerinnungsfaktoren) Blutungen ohne bekannten beitragenden Faktor (z. B. Trauma, Operation) definiert. Die 72-Stunden-Regel wurde eingeführt: Zwei Blutungen gleicher Art und an derselben anatomischen Stelle wurden als eine Blutung gezählt, wenn die zweite Blutung innerhalb von 72 Stunden nach der letzten Behandlung der ersten Blutung auftrat. Blutungen aufgrund einer Operation/eines Eingriffs wurden ausgeschlossen. Für Teilnehmer mit Dosiserhöhung oder einer Änderung des Emicizumab-Dosierungsschemas (nach Implementierung von Protokoll v4) endete der Wirksamkeitszeitraum am Tag vor dem ersten Tag mit der Dosiserhöhung oder dem geänderten Dosierungsschema.
1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156, 157–168, 169–180, 181–192, 193–204, 205–216, 217–228, 229–240, 241–252, 253–264, 265–276 und 277–288 Wochen
Prozentsatz der Teilnehmer mit Anti-Emicizumab-Antikörpern zu irgendeinem Zeitpunkt nach Studienbeginn während der Studie
Zeitfenster: Von der Baseline bis zum Abbruch der Studie (mediane [min-max] Beobachtungszeit für alle Emicizumab-Teilnehmer: 262,3 [14,4-288,3] Wochen)
Zur Analyse der Konzentrationen von Anti-Drug-Antikörpern (ADAs) gegen Emicizumab im Plasma wurde ein validiertes ELISA-Verfahren (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) verwendet. Eine Probe wurde als positiv für Anti-Emicizumab-Antikörper betrachtet, wenn das Testergebnis einen vorher festgelegten Schwellenwert erreichte oder überschritt. „Gesamt ADA-positiv“ ist die Summe aller Probanden, die in den beiden folgenden Kategorien positiv auf ADA getestet wurden: „ADA-positiv (aufgeboostert)“, diejenigen, die vor der Verabreichung von ADA positiv waren und eine ≥4-fache Zunahme der Post- Dosis-ADA-Spiegel im Vergleich zur Grundlinienmessung; und „ADA-positiv (behandlungsinduziert)“, diejenigen, die vor der Dosisgabe ADA-negativ waren oder Daten fehlen und die mindestens eine ADA-positive Probe nach der Dosisgabe haben.
Von der Baseline bis zum Abbruch der Studie (mediane [min-max] Beobachtungszeit für alle Emicizumab-Teilnehmer: 262,3 [14,4-288,3] Wochen)
Prozentsatz der Teilnehmer mit De-novo-Entwicklung von Faktor VIII (FVIII)-Inhibitoren
Zeitfenster: Von der Baseline bis zum Abbruch der Studie (mediane [min-max] Beobachtungszeit für alle Emicizumab-Teilnehmer: 262,3 [14,4-288,3] Wochen)
Die Konzentrationen von Anti-FVIII-Antikörpern (Inhibitoren) wurden mit einem validierten FVIII-Aktivitätsassay analysiert. Es wurde davon ausgegangen, dass ein Teilnehmer De-novo-FVIII-Inhibitoren entwickelt hatte, wenn die in einer Post-Baseline-Probe nachgewiesenen Inhibitorspiegel einen zuvor festgelegten Schwellenwert erreichten oder überschritten.
Von der Baseline bis zum Abbruch der Studie (mediane [min-max] Beobachtungszeit für alle Emicizumab-Teilnehmer: 262,3 [14,4-288,3] Wochen)
Trough-Plasmakonzentration (Trough) von Emicizumab
Zeitfenster: Prädosis in den Wochen 1, 2, 3, 4, 5, 7, 9, 13, 17, 21, 25, 33, 41, 49, 61, 73, 85, 97, 109, 121, 133, 145, 157, 169 , 181, 193, 205, 217, 229, 241, 253, 265 und 277
Die Talplasmakonzentrationen von Emicizumab wurden mit einem validierten Enzyme Linked Immunosorbent Assay (ELISA) analysiert. Die untere Quantifizierungsgrenze (LLOQ) betrug 100 Nanogramm pro Milliliter (ng/ml). Da die Teilnehmer in Arm C (Kontrolle) nach Woche 24 von keiner Prophylaxe auf die Emicizumab-Prophylaxe umgestellt haben, werden die Zeitpunkte für Arm C (Emi) im Verhältnis zur ersten Emicizumab-Dosis ausgedrückt.
Prädosis in den Wochen 1, 2, 3, 4, 5, 7, 9, 13, 17, 21, 25, 33, 41, 49, 61, 73, 85, 97, 109, 121, 133, 145, 157, 169 , 181, 193, 205, 217, 229, 241, 253, 265 und 277

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Hoffmann-La Roche

Mitarbeiter

Chugai Pharmaceutical

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

27. September 2016

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

15. September 2017

Studienabschluss (Tatsächlich)

12. Mai 2022

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

26. Juli 2016

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

26. Juli 2016

Zuerst gepostet (Schätzen)

28. Juli 2016

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

16. November 2022

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

19. Oktober 2022

Zuletzt verifiziert

1. Oktober 2022

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • BH30071
  • 2016-000072-17 (EudraCT-Nummer)

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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