一项在无抑制剂的血友病 A 参与者中评估预防性 Emicizumab 与不预防的临床试验 (HAVEN 3)
2022年10月19日 更新者：Hoffmann-La Roche
一项随机、多中心、开放标签、III 期临床试验，以评估预防性 Emicizumab 与无预防性治疗在无抑制剂的血友病 A 患者中的疗效、安全性和药代动力学
这是一项随机、全球、多中心、开放标签的 3 期临床研究，受试者为 12 岁或以上的重度血友病 A 且无因子 VIII (FVIII) 抑制剂。
该研究在该人群中评估了两种预防性 emicizumab 方案与不进行预防，重点是疗效、安全性和药代动力学。
研究概览
研究类型
介入性
注册 (实际的)
152
阶段
- 第三阶段
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Johannesburg、南非、2193
- Charlotte Maxeke Johannesburg Hospital; Haemophilia Comprehensive Care Center
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Chang Hua、台湾、500
- Changhua Christian Hospital
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Taichung、台湾、40705
- Taichung Veterans General Hospital
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Taipei、台湾、110
- Taipei Medical University Hospital
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San Jose、哥斯达黎加、1000
- ICIC
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Seoul、大韩民国、03722
- Severance Hospital
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Bonn、德国、53127
- Universitätsklinikum Bonn; Institut für Experimentelle Hämatologie und Transfusionsmedizin
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Lombardia
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Milano、Lombardia、意大利、20122
- IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico; Centro Emofilia e Trombosi "Angelo Bianchi e Bonomi"
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Toscana
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Firenze、Toscana、意大利、50134
- AOU Careggi; SOD Malattie Emorragiche
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Aichi、日本、466-8560
- Nagoya University Hospital
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Kanagawa、日本、216-8511
- St. Marianna University Hospital
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Miyagi、日本、983-8520
- Sendai Medical Center
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Nara、日本、634-8522
- Nara Medical University Hospital
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Osaka、日本、540-0006
- NHO Osaka National Hospital
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Tokyo、日本、160-0023
- Tokyo Medical University Hospital
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Tokyo、日本、167-0035
- Ogikubo Hospital
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Bron、法国、69677
- Hopital Cardio-vasculaire Louis Pradel; Hemostase clinique
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Le Kremlin Bicetre、法国、94275
- CH de Bicetre; Centre de Traitement d' Hemophilie
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Paris、法国、75015
- Groupe Hospitalier Necker Enfants Malades
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Gdansk、波兰、80-952
- Uniwersyteckie Centrum Kliniczne; Klinika Hematologii i Transplantologii
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Lublin、波兰、20-081
- SPSK Nr1 Klinika Hematoo&Transpl.Szpiku
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Poznań、波兰、60-549
- ALVAMED Lekarskie Gabinety Specjalistyczne
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Warsaw、波兰、02-776
- Instytut Hematologii i Transfuzjologii; Klinika Zaburzeń Hemostazy i Chorób Wewnętrznych
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South Australia
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Adelaide、South Australia、澳大利亚、5000
- Royal Adelaide Hospital
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Victoria
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Melbourne、Victoria、澳大利亚、3004
- The Alfred Hospital, Melbourne; Thrombosis and Haemostasis Unit
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Western Australia
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Nedlands、Western Australia、澳大利亚、6009
- The Perth Blood Institute
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Dublin、爱尔兰、8
- St James's Hospital
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California
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Santa Monica、California、美国、90403
- Santa Monica Oncology Center
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District of Columbia
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Washington、District of Columbia、美国、20007
- Georgetown Uni Medical Center; Lombardi Cancer Center
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Florida
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Gainesville、Florida、美国、32607
- University of Florida
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Georgia
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Atlanta、Georgia、美国、30322
- Winship Cancer Institute
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、美国、02115
- Dana-Farber Cancer Institute; Brigham and Women's Cancer Center
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Michigan
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Detroit、Michigan、美国、48201
- Children's Hospital of Michigan; Pediatrics
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New York
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New York、New York、美国、10021
- Cornell Univ Medical College; Hematology-Oncolog
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Washington
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Seattle、Washington、美国、98104
- Bloodworks Northwest (formerly Puget Sound Blood Center); Hemophilia
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Cardiff、英国、CF14 4XW
- Cardiff and Vale NHS Trust
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London、英国、NW3 2QG
- Royal Free Hospital; Haemophilia Centre
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Madrid、西班牙、28046
- Hospital Universitario la Paz; Servicio de Hematologia
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Sevilla、西班牙、41013
- Hospital Universitario Virgen del Rocio; Servicio de Hematologia
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
12年 及以上 (孩子、成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 筛查时体重 >/= 40 千克 (kg)
- 重症先天性血友病A的诊断
- 至少在过去 24 周内预防性或间歇性 FVIII 治疗的详细信息以及出血次数的记录
- 足够的血液学功能
- 足够的肝功能
- 足够的肾功能
- 对于有生育能力的女性：同意在治疗期间保持节制（避免异性性交）或使用导致每年失败率低于 (<) 1% (%) 且至少 5 消除一半的避孕方法-最后一剂研究药物后存活（24 周）
排除标准：
- 除血友病 A 外的遗传性或获得性出血性疾病
- 既往或目前治疗血栓栓塞性疾病或血栓栓塞性疾病的体征
- 可能增加出血或血栓形成风险的情况
- 与单克隆抗体疗法或 emicizumab 注射液成分相关的临床显着超敏反应史
- 筛查前 24 周内已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染伴分化簇 (CD) 4 计数 <200 个细胞/微升 (cells/mcL)。 CD4 大于 (>) 200 且符合所有其他标准的 HIV 感染者符合条件
- 入组时使用全身免疫调节剂或计划在研究期间使用，抗逆转录病毒治疗除外
- 根据研究者的判断，具有血栓性微血管病 (TMA) 高风险的参与者（例如，既往有 TMA 病史或家族史）
- 并发疾病、治疗或临床实验室检查异常可能会干扰研究的进行，可能会带来额外的风险，或者研究者认为会妨碍参与者安全参与和完成研究
- 研究期间计划进行的手术（不包括小手术）
- 在之前的研究中接受过 emicizumab；在上次给药后 5 个半衰期内治疗血友病出血或降低血友病出血风险的研究药物；在过去 30 天内或 5 个半衰期（以较短者为准）内同时使用非血友病相关研究药物
- 怀孕或哺乳期，或打算在研究期间怀孕
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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有源比较器：C 组（对照组）：无预防，然后使用 Emicizumab
在进入研究之前接受过 FVIII 间歇性治疗的参与者在开始试验时被随机分配到继续间断性 FVIII 治疗。
在完成 24 周的无预防（即偶发性 FVIII 治疗）研究后，他们有机会改用 emicizumab 预防性治疗 3 mg/kg，每周一次 (QW) 皮下注射 (SC)，持续 4 周，然后进行维持治疗每 2 周 (Q2W) 皮下给药 3 mg/kg emicizumab。
协议版本 4（2019 年 12 月 20 日）实施后，治疗持续时间延长。
在这项研究延长期间，每位参与者都可以选择在允许的那些中选择一个首选的 emicizumab 给药方案，并继续该给药方案，直到退出研究。
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参与者接受每只手臂指定剂量的 emicizumab 皮下预防。
在预防性使用 emicizumab 至少 24 周后，emicizumab 出血控制不佳的个体（根据方案定义的标准）有机会每周将剂量增加至 3 mg/kg。
协议版本 4（2019 年 12 月 20 日）实施后，治疗持续时间延长。
在这项研究延长期间，每位参与者都可以选择在允许的方案中选择首选的 emicizumab 给药方案（即 emicizumab 1.5 mg/kg 每周一次 [QW]、3 mg/kg 每 2 周一次 [Q2W] 或 6 mg /kg 每 4 周一次 [Q4W])，并继续该给药方案，直至退出研究。
其他名称：
根据当地处方信息，允许 FVIII 偶尔治疗出血。
该研究未规定特定剂量的 FVIII。
突破性出血使用预期实现止血的最低 FVIII 剂量进行治疗，该剂量可能低于参与者之前的 FVIII 剂量。
为了避免在达到足够的 emicizumab 水平之前出血，D 组患者继续进行常规 FVIII 预防，直到第二次 emicizumab 负荷剂量。
在研究期间，不允许同时进行常规 FVIII 预防。
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实验性的：A 组：Emicizumab 1.5 mg/kg QW
在进入研究之前接受过 FVIII 间歇性治疗的参与者被随机分配接受每周一次 (QW) 皮下注射 (SC) 剂量为 3 毫克/千克 (mg/kg) 的 emicizumab 预防，持续 4 周，然后维持剂量为1.5 mg/kg emicizumab SC QW。
协议版本 4（2019 年 12 月 20 日）实施后，治疗持续时间延长。
在这项研究延长期间，每位参与者都可以选择在允许的那些中选择一个首选的 emicizumab 给药方案，并继续该给药方案，直到退出研究。
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参与者接受每只手臂指定剂量的 emicizumab 皮下预防。
在预防性使用 emicizumab 至少 24 周后，emicizumab 出血控制不佳的个体（根据方案定义的标准）有机会每周将剂量增加至 3 mg/kg。
协议版本 4（2019 年 12 月 20 日）实施后，治疗持续时间延长。
在这项研究延长期间，每位参与者都可以选择在允许的方案中选择首选的 emicizumab 给药方案（即 emicizumab 1.5 mg/kg 每周一次 [QW]、3 mg/kg 每 2 周一次 [Q2W] 或 6 mg /kg 每 4 周一次 [Q4W])，并继续该给药方案，直至退出研究。
其他名称：
根据当地处方信息，允许 FVIII 偶尔治疗出血。
该研究未规定特定剂量的 FVIII。
突破性出血使用预期实现止血的最低 FVIII 剂量进行治疗，该剂量可能低于参与者之前的 FVIII 剂量。
为了避免在达到足够的 emicizumab 水平之前出血，D 组患者继续进行常规 FVIII 预防，直到第二次 emicizumab 负荷剂量。
在研究期间，不允许同时进行常规 FVIII 预防。
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实验性的：B组：Emicizumab 3 mg/kg Q2W
在进入研究之前接受过 FVIII 间歇性治疗的参与者被随机分配接受 emicizumab 预防性治疗，剂量为 3 mg/kg，每周一次 (QW) 皮下注射 (SC)，持续 4 周，然后维持剂量为 3 mg/kg emicizumab SC 每 2 周一次 (Q2W)。
协议版本 4（2019 年 12 月 20 日）实施后，治疗持续时间延长。
在这项研究延长期间，每位参与者都可以选择在允许的那些中选择一个首选的 emicizumab 给药方案，并继续该给药方案，直到退出研究。
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参与者接受每只手臂指定剂量的 emicizumab 皮下预防。
在预防性使用 emicizumab 至少 24 周后，emicizumab 出血控制不佳的个体（根据方案定义的标准）有机会每周将剂量增加至 3 mg/kg。
协议版本 4（2019 年 12 月 20 日）实施后，治疗持续时间延长。
在这项研究延长期间，每位参与者都可以选择在允许的方案中选择首选的 emicizumab 给药方案（即 emicizumab 1.5 mg/kg 每周一次 [QW]、3 mg/kg 每 2 周一次 [Q2W] 或 6 mg /kg 每 4 周一次 [Q4W])，并继续该给药方案，直至退出研究。
其他名称：
根据当地处方信息，允许 FVIII 偶尔治疗出血。
该研究未规定特定剂量的 FVIII。
突破性出血使用预期实现止血的最低 FVIII 剂量进行治疗，该剂量可能低于参与者之前的 FVIII 剂量。
为了避免在达到足够的 emicizumab 水平之前出血，D 组患者继续进行常规 FVIII 预防，直到第二次 emicizumab 负荷剂量。
在研究期间，不允许同时进行常规 FVIII 预防。
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实验性的：D 组：Emicizumab 1.5 mg/kg QW（研究前 FVIII 预防）
在进入研究之前接受过 FVIII 预防的参与者被登记接受 emicizumab 预防，剂量为 3 mg/kg 皮下注射 (SC) 每周一次 (QW)，持续 4 周，然后维持剂量为 1.5 mg/kg emicizumab SC QW .
协议版本 4（2019 年 12 月 20 日）实施后，治疗持续时间延长。
在这项研究延长期间，每位参与者都可以选择在允许的那些中选择一个首选的 emicizumab 给药方案，并继续该给药方案，直到退出研究。
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参与者接受每只手臂指定剂量的 emicizumab 皮下预防。
在预防性使用 emicizumab 至少 24 周后，emicizumab 出血控制不佳的个体（根据方案定义的标准）有机会每周将剂量增加至 3 mg/kg。
协议版本 4（2019 年 12 月 20 日）实施后，治疗持续时间延长。
在这项研究延长期间，每位参与者都可以选择在允许的方案中选择首选的 emicizumab 给药方案（即 emicizumab 1.5 mg/kg 每周一次 [QW]、3 mg/kg 每 2 周一次 [Q2W] 或 6 mg /kg 每 4 周一次 [Q4W])，并继续该给药方案，直至退出研究。
其他名称：
根据当地处方信息，允许 FVIII 偶尔治疗出血。
该研究未规定特定剂量的 FVIII。
突破性出血使用预期实现止血的最低 FVIII 剂量进行治疗，该剂量可能低于参与者之前的 FVIII 剂量。
为了避免在达到足够的 emicizumab 水平之前出血，D 组患者继续进行常规 FVIII 预防，直到第二次 emicizumab 负荷剂量。
在研究期间，不允许同时进行常规 FVIII 预防。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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治疗出血的年化出血率 (ABR)
大体时间：从基线到至少 24 周（C 组的中位 [最小-最大] 疗效期：24.00 [14.4-25.0] 周；A 组：29.57 [17.3-49.6] 周；B 组：31.29 [3.3-50.6] 周； D 组：33.14 [18.4-48.6] 周）
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疗效期间治疗的出血次数以年化出血率 (ABR) 的形式表示，该比率使用负二项式 (NB) 回归模型进行评估，该模型考虑了不同的随访时间，出血次数是随机化和每个参与者留在研究中的时间（即疗效期的长度）包括在模型中作为偏移量。
该模型还包括作为分层因素的研究进入前最后 24 周内的出血次数（<9 或 ≥9）。
如果在一次出血后直接使用（即没有干预出血）报告为“治疗出血”的血友病药物，则该出血被认为是“已治疗的出血”，无论治疗与前一次出血之间的时间间隔如何。
不包括由于手术/程序引起的出血。
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从基线到至少 24 周（C 组的中位 [最小-最大] 疗效期：24.00 [14.4-25.0] 周；A 组：29.57 [17.3-49.6] 周；B 组：31.29 [3.3-50.6] 周； D 组：33.14 [18.4-48.6] 周）
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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所有出血的年化出血率 (ABR)
大体时间：从基线到至少 24 周（C 组的中位 [最小-最大] 疗效期：24.00 [14.4-25.0] 周；A 组：29.57 [17.3-49.6] 周；B 组：31.29 [3.3-50.6] 周； D 组：33.14 [18.4-48.6] 周）
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疗效期间所有出血的次数以年化出血率 (ABR) 的形式表示，该比率使用 NB 回归模型进行评估，该模型考虑了不同的随访时间，患者的出血次数是随机化的函数，并且每个患者留在研究中的时间（即疗效期的长度）包括在模型中作为偏移量。
该模型还包括作为分层因素的研究进入前最后 24 周内的出血次数（<9 或 ≥9）。
“所有出血”包括处理过的和未处理过的出血。
在此定义中，包括所有出血，与凝血因子治疗无关，但以下情况除外：由于手术/程序引起的出血被排除在外。
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从基线到至少 24 周（C 组的中位 [最小-最大] 疗效期：24.00 [14.4-25.0] 周；A 组：29.57 [17.3-49.6] 周；B 组：31.29 [3.3-50.6] 周； D 组：33.14 [18.4-48.6] 周）
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已治疗关节出血的年化出血率 (ABR)
大体时间：从基线到至少 24 周（C 组的中位 [最小-最大] 疗效期：24.00 [14.4-25.0] 周；A 组：29.57 [17.3-49.6] 周；B 组：31.29 [3.3-50.6] 周； D 组：33.14 [18.4-48.6] 周）
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在疗效期间治疗的关节出血次数以年化出血率 (ABR) 的形式表示，该比率使用 NB 回归模型进行评估，该模型考虑了不同的随访时间，患者的出血次数是随机化和每个患者留在研究中的时间（即疗效期的长度）包括在模型中作为偏移量。
该模型还包括作为分层因素的研究进入前最后 24 周内的出血次数（<9 或 ≥9）。
“关节出血”定义为报告为“关节”的出血，并且至少具有以下症状之一： 关节处皮肤肿胀或发热增加；和/或与基线相比疼痛加剧、运动范围减小或使用关节困难。
如果直接使用据报道是“治疗出血”的血友病药物（即没有干预出血），则认为是“治疗的关节出血”。
不包括由于手术/程序引起的出血。
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从基线到至少 24 周（C 组的中位 [最小-最大] 疗效期：24.00 [14.4-25.0] 周；A 组：29.57 [17.3-49.6] 周；B 组：31.29 [3.3-50.6] 周； D 组：33.14 [18.4-48.6] 周）
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经治疗的自发性出血的年化出血率 (ABR)
大体时间：从基线到至少 24 周（C 组的中位 [最小-最大] 疗效期：24.00 [14.4-25.0] 周；A 组：29.57 [17.3-49.6] 周；B 组：31.29 [3.3-50.6] 周； D 组：33.14 [18.4-48.6] 周）
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在疗效期间治疗的自发性出血次数以年化出血率 (ABR) 的形式表示，该比率使用 NB 回归模型进行评估，该模型解释了不同的随访时间，患者的出血次数是随机化和每个患者留在研究中的时间（即疗效期的长度）包括在模型中作为偏移量。
该模型还包括作为分层因素的研究进入前最后 24 周内的出血次数（<9 或 ≥9）。
如果没有其他已知的促成因素，如外伤或手术/手术，则出血被归类为“自发性”。
“经治疗的自发性出血”是一种自发性出血，紧随其后的是一种被报道为“治疗出血”的血友病药物（即，无介入性出血）。
不包括由于手术/程序引起的出血。
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从基线到至少 24 周（C 组的中位 [最小-最大] 疗效期：24.00 [14.4-25.0] 周；A 组：29.57 [17.3-49.6] 周；B 组：31.29 [3.3-50.6] 周； D 组：33.14 [18.4-48.6] 周）
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治疗目标关节出血的年化出血率 (ABR)
大体时间：从基线到至少 24 周（C 组的中位 [最小-最大] 疗效期：24.00 [14.4-25.0] 周；A 组：29.57 [17.3-49.6] 周；B 组：31.29 [3.3-50.6] 周； D 组：33.14 [18.4-48.6] 周）
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在疗效期间治疗的目标关节出血次数以年化出血率 (ABR) 的形式表示，该比率使用 NB 回归模型进行评估，该模型考虑了不同的随访时间，患者的出血次数是随机化的函数以及每个患者留在研究中的时间（即疗效期的长度）作为模型中的偏移量。
该模型还包括作为分层因素的研究进入前最后 24 周内的出血次数（<9 或 ≥9）。
“目标关节出血”定义为报告为目标关节的关节出血，定义为在进入研究前的最后 24 周内同一关节至少有 3 次出血。
如果血友病药物被报告为“治疗出血”，则直接遵循（即没有干预出血），则认为是“治疗的目标关节出血”。
不包括由于手术/程序引起的出血。
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从基线到至少 24 周（C 组的中位 [最小-最大] 疗效期：24.00 [14.4-25.0] 周；A 组：29.57 [17.3-49.6] 周；B 组：31.29 [3.3-50.6] 周； D 组：33.14 [18.4-48.6] 周）
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ABR 治疗出血研究与预研究的参与者内部比较来自先前接受因子 VIII (FVIII) 预防治疗 (NISP) 的非干预研究人群
大体时间：疗效期：研究开始前至少 24 周（Dnisp-FVIII 预防的中位数 [最小-最大]：30.07 [5.0-45.1] 周）；从基线到至少 24 周的研究（Dnisp-Emicizumab 预防的中位数 [最小-最大]：33.71 [20.1-48.6] 周）
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这是在 NIS BH29768 中接受过 FVIII 预防治疗的 NIS 人群中，研究中治疗的出血与研究前的年化出血率 (ABR) 的参与者内部比较。
疗效期间治疗的出血次数表示为使用 NB 回归模型评估的 ABR，该模型考虑了不同的随访时间，出血次数作为治疗的函数和每个参与者停留的时间该研究（即有效期的长度）作为模型中的偏移量包含在内。
该模型还包括一个重复的陈述来说明参与者内部的比较。
如果在一次出血后直接使用（即没有干预出血）报告为“治疗出血”的血友病药物，则该出血被认为是“已治疗的出血”，无论治疗与前一次出血之间的时间间隔如何。
不包括由于手术/程序引起的出血。
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疗效期：研究开始前至少 24 周（Dnisp-FVIII 预防的中位数 [最小-最大]：30.07 [5.0-45.1] 周）；从基线到至少 24 周的研究（Dnisp-Emicizumab 预防的中位数 [最小-最大]：33.71 [20.1-48.6] 周）
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来自先前接受过 FVIII 预防性治疗 (NISP) 的非介入研究人群的参与者在研究中与预研究中所有出血的 ABR 的参与者内部比较
大体时间：疗效期：研究开始前至少 24 周（Dnisp-FVIII 预防的中位数 [最小-最大]：30.07 [5.0-45.1] 周）；从基线到至少 24 周的研究（Dnisp-Emicizumab 预防的中位数 [最小-最大]：33.71 [20.1-48.6] 周）
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这是一项参与者内部比较，研究中所有出血的年化出血率 (ABR) 与之前在 NIS BH29768 中接受过 FVIII 预防治疗的 NIS 人群中的研究前相比。
疗效期间所有出血的次数以 ABR 的形式表示，该 ABR 使用 NB 回归模型进行评估，该模型考虑了不同的随访时间，参与者的出血次数作为治疗的函数和每个参与者停留的时间在研究中（即有效期的长度）作为模型中的偏移量包含在内。
该模型还包括一个重复的陈述来说明参与者内部的比较。
“所有出血”包括处理过的和未处理过的出血。
在此定义中，包括所有出血，与凝血因子治疗无关，但以下情况除外：由于手术/程序引起的出血被排除在外。
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疗效期：研究开始前至少 24 周（Dnisp-FVIII 预防的中位数 [最小-最大]：30.07 [5.0-45.1] 周）；从基线到至少 24 周的研究（Dnisp-Emicizumab 预防的中位数 [最小-最大]：33.71 [20.1-48.6] 周）
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ABR 治疗出血的参与者内部比较研究与预研究的参与者来自 NIS 人群以前用情节 FVIII (NISE) 治疗
大体时间：疗效期：研究开始前至少 24 周（A+Bnise-FVIII 发作期的中位数 [最小-最大]：25.71 [15.4-40.9] 周）；从基线到至少 24 周的研究（A+Bnise-Emicizumab 的中位数 [最小-最大]：34.71 [24.1-50.6] 周）
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这是一项参与者内部比较，研究中治疗出血的年化出血率 (ABR) 与之前在 NIS BH29768 中接受过间歇性 FVIII 治疗的 NIS 人群的研究前。
疗效期间治疗的出血次数表示为使用 NB 回归模型评估的 ABR，该模型考虑了不同的随访时间，出血次数作为治疗的函数和每个参与者停留的时间该研究（即有效期的长度）作为模型中的偏移量包含在内。
该模型还包括一个重复的陈述来说明参与者内部的比较。
如果在一次出血后直接使用（即没有干预出血）报告为“治疗出血”的血友病药物，则该出血被认为是“已治疗的出血”，无论治疗与前一次出血之间的时间间隔如何。
不包括由于手术/程序引起的出血。
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疗效期：研究开始前至少 24 周（A+Bnise-FVIII 发作期的中位数 [最小-最大]：25.71 [15.4-40.9] 周）；从基线到至少 24 周的研究（A+Bnise-Emicizumab 的中位数 [最小-最大]：34.71 [24.1-50.6] 周）
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来自先前接受过发作性 FVIII (NISE) 治疗的 NIS 人群参与者的所有出血 ABR 研究与预研究的参与者内部比较
大体时间：疗效期：研究开始前至少 24 周（A+Bnise-FVIII 发作期的中位数 [最小-最大]：25.71 [15.4-40.9] 周）；从基线到至少 24 周的研究（A+Bnise-Emicizumab 的中位数 [最小-最大]：34.71 [24.1-50.6] 周）
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这是研究中所有出血的年化出血率 (ABR) 与之前在 NIS BH29768 中接受过间歇性 FVIII 治疗的 NIS 人群研究前的参与者内部比较。
疗效期间所有出血的次数以 ABR 的形式表示，该 ABR 使用 NB 回归模型进行评估，该模型考虑了不同的随访时间，参与者的出血次数作为治疗的函数和每个参与者停留的时间在研究中（即有效期的长度）作为模型中的偏移量包含在内。
该模型还包括一个重复的陈述来说明参与者内部的比较。
“所有出血”包括处理过的和未处理过的出血。
在此定义中，包括所有出血，与凝血因子治疗无关，但以下情况除外：由于手术/程序引起的出血被排除在外。
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疗效期：研究开始前至少 24 周（A+Bnise-FVIII 发作期的中位数 [最小-最大]：25.71 [15.4-40.9] 周）；从基线到至少 24 周的研究（A+Bnise-Emicizumab 的中位数 [最小-最大]：34.71 [24.1-50.6] 周）
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第 25 周随机人群中成人参与者（≥18 岁）的血友病 A 生活质量 (Haem-A-QoL) 问卷身体健康子评分
大体时间：基线，第 25 周
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Haem-A-QoL 问卷已开发并用于血友病 A 参与者，评估处理血友病的非常具体的方面。
问卷包括与 10 个领域相关的项目：身体健康、运动和休闲、学校和工作、处理血友病、计划生育、感觉、人际关系、治疗、对自己的看法和对未来的展望。
每个领域的总分介于 0 到 100 之间，分数越低，生活质量越好。
报告身体健康领域得分（范围为 0 到 100，分数越低反映身体健康越好）。
均值是通过协方差分析 (ANCOVA) 模型得出的，并针对以下协变量进行了调整：基线评分、治疗组和按基线交互项进行的治疗。
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基线，第 25 周
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第 25 周时随机人群中成人参与者（≥18 岁）的血红素-A-QoL 问卷总分
大体时间：基线，第 25 周
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Haem-A-QoL 问卷已开发并用于血友病 A 参与者，评估处理血友病的非常具体的方面。
问卷包括与 10 个领域相关的项目：身体健康、运动和休闲、学校和工作、处理血友病、计划生育、感觉、人际关系、治疗、对自己的看法和对未来的展望。
每个领域的总分介于 0 到 100 之间，分数越低，生活质量越好。
Haem-A-QoL 总分是所有领域得分的平均值，范围从 0 到 100，得分越低，生活质量越好。
均值是通过协方差分析 (ANCOVA) 模型得出的，并针对以下协变量进行了调整：基线评分、治疗组和按基线交互项进行的治疗。
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基线，第 25 周
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第 25 周随机人群的欧洲生活质量 5 维 5 级 (EQ-5D-5L) 问卷视觉模拟量表 (VAS) 得分
大体时间：基线，第 25 周
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EQ-5D-5L 是一种标准化的参与者评定问卷，用于评估与健康相关的生活质量。
EQ-5D-5L 包括 2 个组件：EQ-5D-5L 健康状态概况（描述性系统）和 EQ-5D-5L VAS。
VAS 旨在以 0 到 100 的等级对参与者当前的健康状况进行评分，其中 0 代表可想象的最差健康状况，100 代表可想象的最佳健康状况。
均值是通过协方差分析 (ANCOVA) 模型得出的，并针对以下协变量进行了调整：基线评分、治疗组和按基线交互项进行的治疗。
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基线，第 25 周
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第 25 周随机人群中的 EQ-5D-5L 问卷指数效用得分
大体时间：基线，第 25 周
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EQ-5D-5L 是一种标准化的参与者评定问卷，用于评估与健康相关的生活质量。
EQ-5D-5L 包括 2 个组件：EQ-5D-5L 健康状态概况（描述性系统）和 EQ-5D-5L VAS。
EQ-5D-5L 健康状况概况旨在记录参与者在 5 个领域的当前健康状况：行动能力、自我保健、日常活动、疼痛/不适和焦虑/抑郁。
来自五个领域的回答用于计算单个指数效用分数，分数范围为 0 到 1，分数越高，生活质量越好。
均值是通过协方差分析 (ANCOVA) 模型得出的，并针对以下协变量进行了调整：基线评分、治疗组和按基线交互项进行的治疗。
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基线，第 25 周
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第 25 周随机人群中青少年参与者（12 至 17 岁）的血友病特异性生活质量 - 简表 (Haemo-QoL-SF) 问卷评分
大体时间：第 25 周
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Haemo-QoL-SF 包含 35 个项目，涵盖被认为与儿童健康相关生活质量相关的九个领域（身体健康、感受、对自己、家人、朋友、其他人的看法、运动和学校、处理血友病和治疗）。
项目被评定为五个相应的响应选项：从不、很少、有时、经常和总是。
Haemo-QoL-SF 总分范围从 0 到 100，其中较低的分数反映了较好的健康相关生活质量。
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第 25 周
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在研究的前 24 周内至少发生一次不良事件的参与者百分比，主要分析
大体时间：从基线到至少 24 周（C 组（对照组）的中位 [最小-最大] 安全期：24.00 [14.4-25.0] 周；A 组：30.00 [21.4-49.6] 周；B 组：31.29 [24.4-50.6] 周] 周；C 组（Emi）：7.57 [0.3-26.3] 周；D 组：33.71 [18.4-49.6] 周）
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此处报告了经历至少一次不良事件（包括所有非严重和严重不良事件）的参与者百分比。
在主要分析的临床截止日期（2017 年 9 月 15 日），收集了至少 24 周的数据。
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从基线到至少 24 周（C 组（对照组）的中位 [最小-最大] 安全期：24.00 [14.4-25.0] 周；A 组：30.00 [21.4-49.6] 周；B 组：31.29 [24.4-50.6] 周] 周；C 组（Emi）：7.57 [0.3-26.3] 周；D 组：33.71 [18.4-49.6] 周）
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在研究的前 24 周内发生至少一次 ≥ 3 级不良事件的参与者百分比，主要分析
大体时间：从基线到至少 24 周（C 组（对照组）的中位 [最小-最大] 安全期：24.00 [14.4-25.0] 周；A 组：30.00 [21.4-49.6] 周；B 组：31.29 [24.4-50.6] 周] 周；C 组（Emi）：7.57 [0.3-26.3] 周；D 组：33.71 [18.4-49.6] 周）
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世界卫生组织 (WHO) 毒性分级量表将用于评估不良事件的严重程度。
对于未在 WHO 毒性分级量表中具体列出的不良事件，3 级不良事件定义为：严重，活动明显受限，通常需要一些帮助，需要医疗干预或治疗，可能住院治疗； 4 级不良事件定义为：危及生命、活动极度受限、需要大量帮助、需要大量医疗干预或治疗、可能住院或临终关怀。
在主要分析的临床截止日期（2017 年 9 月 15 日），收集了至少 24 周的数据。
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从基线到至少 24 周（C 组（对照组）的中位 [最小-最大] 安全期：24.00 [14.4-25.0] 周；A 组：30.00 [21.4-49.6] 周；B 组：31.29 [24.4-50.6] 周] 周；C 组（Emi）：7.57 [0.3-26.3] 周；D 组：33.71 [18.4-49.6] 周）
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在研究的前 24 周内发生至少一次不良事件导致退出治疗的参与者百分比，初步分析
大体时间：从基线到至少 24 周（C 组（对照组）的中位 [最小-最大] 安全期：24.00 [14.4-25.0] 周；A 组：30.00 [21.4-49.6] 周；B 组：31.29 [24.4-50.6] 周] 周；C 组（Emi）：7.57 [0.3-26.3] 周；D 组：33.71 [18.4-49.6] 周）
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在主要分析的临床截止日期（2017 年 9 月 15 日），收集了至少 24 周的数据。
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从基线到至少 24 周（C 组（对照组）的中位 [最小-最大] 安全期：24.00 [14.4-25.0] 周；A 组：30.00 [21.4-49.6] 周；B 组：31.29 [24.4-50.6] 周] 周；C 组（Emi）：7.57 [0.3-26.3] 周；D 组：33.71 [18.4-49.6] 周）
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在研究的前 24 周内发生至少一次生命体征基线变化不良事件的参与者百分比，主要分析
大体时间：从基线到至少 24 周（C 组（对照组）的中位 [最小-最大] 安全期：24.00 [14.4-25.0] 周；A 组：30.00 [21.4-49.6] 周；B 组：31.29 [24.4-50.6] 周] 周；C 组（Emi）：7.57 [0.3-26.3] 周；D 组：33.71 [18.4-49.6] 周）
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此处报告了发生生命体征基线变化不良事件的参与者百分比。
生命体征测量包括心率和呼吸频率、体温、收缩压和舒张压，异常生命体征值超出正常范围。
如果生命体征结果异常符合以下任何标准，则报告为不良事件： 伴有临床症状；导致研究治疗发生变化（例如剂量调整、治疗中断或停药）；导致医疗干预或伴随治疗的改变；或对研究者的判断具有临床意义。
在主要分析的临床截止日期（2017 年 9 月 15 日），收集了至少 24 周的数据。
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从基线到至少 24 周（C 组（对照组）的中位 [最小-最大] 安全期：24.00 [14.4-25.0] 周；A 组：30.00 [21.4-49.6] 周；B 组：31.29 [24.4-50.6] 周] 周；C 组（Emi）：7.57 [0.3-26.3] 周；D 组：33.71 [18.4-49.6] 周）
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在研究的前 24 周内，体格检查结果与基线相比发生至少一次不良事件的参与者百分比，主要分析
大体时间：从基线到至少 24 周（C 组（对照组）的中位 [最小-最大] 安全期：24.00 [14.4-25.0] 周；A 组：30.00 [21.4-49.6] 周；B 组：31.29 [24.4-50.6] 周] 周；C 组（Emi）：7.57 [0.3-26.3] 周；D 组：33.71 [18.4-49.6] 周）
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在基线时不存在或恶化的基线后身体检查异常被报告为不良事件。
在主要分析的临床截止日期（2017 年 9 月 15 日），收集了至少 24 周的数据。
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从基线到至少 24 周（C 组（对照组）的中位 [最小-最大] 安全期：24.00 [14.4-25.0] 周；A 组：30.00 [21.4-49.6] 周；B 组：31.29 [24.4-50.6] 周] 周；C 组（Emi）：7.57 [0.3-26.3] 周；D 组：33.71 [18.4-49.6] 周）
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在研究的前 24 周内发生至少一次实验室值异常不良事件的参与者百分比，初步分析
大体时间：从基线到至少 24 周（C 组（对照组）的中位 [最小-最大] 安全期：24.00 [14.4-25.0] 周；A 组：30.00 [21.4-49.6] 周；B 组：31.29 [24.4-50.6] 周] 周；C 组（Emi）：7.57 [0.3-26.3] 周；D 组：33.71 [18.4-49.6] 周）
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此处报告了发生异常实验室值不良事件的参与者的百分比。
异常实验室值定义为血液学或血清化学正常范围之外的实验室测试结果。
符合下列任一标准者报告为不良事件： 伴有临床症状；导致研究治疗发生变化（例如剂量调整、治疗中断或停药）；导致医疗干预或伴随治疗的改变；或对研究者的判断具有临床意义。
在主要分析的临床截止日期（2017 年 9 月 15 日），收集了至少 24 周的数据。
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从基线到至少 24 周（C 组（对照组）的中位 [最小-最大] 安全期：24.00 [14.4-25.0] 周；A 组：30.00 [21.4-49.6] 周；B 组：31.29 [24.4-50.6] 周] 周；C 组（Emi）：7.57 [0.3-26.3] 周；D 组：33.71 [18.4-49.6] 周）
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在研究的前 24 周内至少有一次局部注射部位反应的参与者百分比，初步分析
大体时间：从基线到至少 24 周（C 组（对照组）的中位 [最小-最大] 安全期：24.00 [14.4-25.0] 周；A 组：30.00 [21.4-49.6] 周；B 组：31.29 [24.4-50.6] 周] 周；C 组（Emi）：7.57 [0.3-26.3] 周；D 组：33.71 [18.4-49.6] 周）
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研究药物给药后 24 小时内发生的局部不良事件，研究者认为与研究药物注射有关，在不良事件电子病例报告表 (eCRF) 中被捕获为“注射部位反应” .
局部的注射相关反应被标记为“局部注射部位反应”。
在主要分析的临床截止日期（2017 年 9 月 15 日），收集了至少 24 周的数据。
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从基线到至少 24 周（C 组（对照组）的中位 [最小-最大] 安全期：24.00 [14.4-25.0] 周；A 组：30.00 [21.4-49.6] 周；B 组：31.29 [24.4-50.6] 周] 周；C 组（Emi）：7.57 [0.3-26.3] 周；D 组：33.71 [18.4-49.6] 周）
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在研究的前 24 周内至少发生一次血栓栓塞事件的参与者百分比，主要分析
大体时间：从基线到至少 24 周（C 组（对照组）的中位 [最小-最大] 安全期：24.00 [14.4-25.0] 周；A 组：30.00 [21.4-49.6] 周；B 组：31.29 [24.4-50.6] 周] 周；C 组（Emi）：7.57 [0.3-26.3] 周；D 组：33.71 [18.4-49.6] 周）
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在主要分析的临床截止日期（2017 年 9 月 15 日），收集了大约 1 年的数据。
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从基线到至少 24 周（C 组（对照组）的中位 [最小-最大] 安全期：24.00 [14.4-25.0] 周；A 组：30.00 [21.4-49.6] 周；B 组：31.29 [24.4-50.6] 周] 周；C 组（Emi）：7.57 [0.3-26.3] 周；D 组：33.71 [18.4-49.6] 周）
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在研究的前 24 周内至少患有一种血栓性微血管病的参与者百分比，主要分析
大体时间：从基线到至少 24 周（C 组（对照组）的中位 [最小-最大] 安全期：24.00 [14.4-25.0] 周；A 组：30.00 [21.4-49.6] 周；B 组：31.29 [24.4-50.6] 周] 周；C 组（Emi）：7.57 [0.3-26.3] 周；D 组：33.71 [18.4-49.6] 周）
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在主要分析的临床截止日期（2017 年 9 月 15 日），收集了至少 24 周的数据。
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从基线到至少 24 周（C 组（对照组）的中位 [最小-最大] 安全期：24.00 [14.4-25.0] 周；A 组：30.00 [21.4-49.6] 周；B 组：31.29 [24.4-50.6] 周] 周；C 组（Emi）：7.57 [0.3-26.3] 周；D 组：33.71 [18.4-49.6] 周）
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在研究的前 24 周内至少出现一种全身超敏反应、过敏反应或类过敏反应的参与者百分比，初步分析
大体时间：从基线到至少 24 周（C 组（对照组）的中位 [最小-最大] 安全期：24.00 [14.4-25.0] 周；A 组：30.00 [21.4-49.6] 周；B 组：31.29 [24.4-50.6] 周] 周；C 组（Emi）：7.57 [0.3-26.3] 周；D 组：33.71 [18.4-49.6] 周）
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在主要分析的临床截止日期（2017 年 9 月 15 日），收集了至少 24 周的数据。
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从基线到至少 24 周（C 组（对照组）的中位 [最小-最大] 安全期：24.00 [14.4-25.0] 周；A 组：30.00 [21.4-49.6] 周；B 组：31.29 [24.4-50.6] 周] 周；C 组（Emi）：7.57 [0.3-26.3] 周；D 组：33.71 [18.4-49.6] 周）
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研究期间至少发生一次不良事件的 Emicizumab 治疗参与者百分比的安全性总结
大体时间：从 emicizumab 治疗开始到研究完成、剂量递增或改变给药方案（所有 emicizumab 参与者的中位 [最小-最大] 疗效期：228.14 [7.3-288.3] 周）
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调查人员在与参与者的每次接触中寻找有关不良事件 (AE) 的信息。
WHO 毒性分级量表用于评估 AE 的严重程度（即 AE 的强度）；根据以下等级评估未在 WHO 毒性分级量表中具体列出的任何 AE 的严重程度： 1 级为轻度； 2级为中度，3级为重度； 4级有生命危险； 5级是死亡。
无论严重程度如何，一些 AE 可能也符合严重性标准。
“严重”和“严重”这两个词不是同义词；对每个 AE 的严重性和严重性进行了独立评估。
对于 emicizumab 剂量被上调的参与者和选择改变剂量方案的参与者（在协议 v4 实施后），仅包括在这些事件之一之前发生的 AE。
Hypersens.=
超敏反应;国防部。
=修改
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从 emicizumab 治疗开始到研究完成、剂量递增或改变给药方案（所有 emicizumab 参与者的中位 [最小-最大] 疗效期：228.14 [7.3-288.3] 周）
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Emicizumab 的长期疗效：所有 Emicizumab 参与者的经治疗出血、所有出血、经治疗自发性出血、经治疗关节出血和经治疗目标关节出血的基于模型的年出血率 (ABR)
大体时间：从 emicizumab 治疗开始到研究完成、剂量递增或改变给药方案（所有 emicizumab 参与者的中位 [最小-最大] 疗效期：228.14 [7.3-288.3] 周）
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使用负二项式 (NB) 回归模型将疗效期间的出血次数评估为 ABR，该模型考虑了不同的随访时间。
经治疗的出血：给予凝血因子的出血。
所有出血包括治疗和未治疗的出血。
经治疗的自发性出血：经治疗的出血没有已知的促成因素（例如外伤、手术）。
经治疗的关节出血：经治疗的关节出血伴有关节异常感觉（先兆），并伴有另一种症状：肿胀/发热、疼痛/运动范围 (RoM) 减少或关节活动困难。
经治疗的靶关节出血：靶关节中经治疗的关节出血，定义为在进入研究前的最后 24 周内发生大于或等于 (≥) 3 次经治疗的关节出血的关节。
对于所有类型的出血：实施 72 小时规则，排除因手术/程序引起的出血和滴定或改变给药方案后的出血。
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从 emicizumab 治疗开始到研究完成、剂量递增或改变给药方案（所有 emicizumab 参与者的中位 [最小-最大] 疗效期：228.14 [7.3-288.3] 周）
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Emicizumab 的长期疗效：经治疗的出血、所有出血、经治疗的自发性出血、经治疗的关节出血和经治疗的目标关节出血的平均计算年出血率 (ABR)，所有 Emicizumab 参与者
大体时间：从 emicizumab 治疗开始到研究完成、剂量递增或改变给药方案（所有 emicizumab 参与者的中位 [最小-最大] 疗效期：228.14 [7.3-288.3] 周）
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效力期间的出血次数计算如下：ABR =（出血次数/效力期间的天数）x 365.25。
经治疗的出血：给予凝血因子的出血。
所有出血包括治疗和未治疗的出血。
经治疗的自发性出血：经治疗的出血没有已知的促成因素（例如外伤、手术）。
经治疗的关节出血：经治疗的关节出血伴有关节异常感觉（先兆），并伴有另一种症状：肿胀/发热、疼痛/运动范围 (RoM) 减少或关节活动困难。
经治疗的靶关节出血：靶关节中经治疗的关节出血，定义为在进入研究前的最后 24 周内发生大于或等于 (≥) 3 次经治疗的关节出血的关节。
对于所有类型的出血：实施 72 小时规则，排除因手术/程序引起的出血和滴定或改变给药方案后的出血。
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从 emicizumab 治疗开始到研究完成、剂量递增或改变给药方案（所有 emicizumab 参与者的中位 [最小-最大] 疗效期：228.14 [7.3-288.3] 周）
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Emicizumab 的长期疗效：经治疗的出血、所有出血、经治疗的自发性出血、经治疗的关节出血和经治疗的目标关节出血的中位计算年出血率 (ABR)，所有 Emicizumab 参与者
大体时间：从 emicizumab 治疗开始到研究完成、剂量递增或改变给药方案（所有 emicizumab 参与者的中位 [最小-最大] 疗效期：228.14 [7.3-288.3] 周）
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效力期间的出血次数计算如下：ABR =（出血次数/效力期间的天数）x 365.25。
经治疗的出血：给予凝血因子的出血。
所有出血包括治疗和未治疗的出血。
经治疗的自发性出血：经治疗的出血没有已知的促成因素（例如外伤、手术）。
经治疗的关节出血：经治疗的关节出血伴有关节异常感觉（先兆），并伴有另一种症状：肿胀/发热、疼痛/运动范围 (RoM) 减少或关节活动困难。
经治疗的靶关节出血：靶关节中经治疗的关节出血，定义为在进入研究前的最后 24 周内发生大于或等于 (≥) 3 次经治疗的关节出血的关节。
对于所有类型的出血：实施 72 小时规则，排除因手术/程序引起的出血和滴定或改变给药方案后的出血。
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从 emicizumab 治疗开始到研究完成、剂量递增或改变给药方案（所有 emicizumab 参与者的中位 [最小-最大] 疗效期：228.14 [7.3-288.3] 周）
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Emicizumab 的长期疗效：所有 Emicizumab 参与者随时间推移每 12 周时间间隔的治疗出血的平均计算年出血率 (ABR)
大体时间：1-12、13-24、25-36、37-48、49-60、61-72、73-84、85-96、97-108、109-120、121-132、133-144、145- 156、157-168、169-180、181-192、193-204、205-216、217-228、229-240、241-252、253-264、265-276 和 277-288 周
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疗效期间治疗的出血次数计算如下：ABR =（出血次数/疗效期间的天数）x 365.25。
经治疗的出血：给予凝血因子的出血。
实施 72 小时规则：如果第二次出血发生在第一次出血的最后一次治疗后 72 小时内，则两次相同类型和相同解剖位置的出血计为一次出血。
排除因手术/过程引起的出血。
对于剂量递增或 emicizumab 给药方案发生变化的参与者（实施方案 v4 后），疗效期在递增剂量或改变给药方案的第一天前一天结束。
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1-12、13-24、25-36、37-48、49-60、61-72、73-84、85-96、97-108、109-120、121-132、133-144、145- 156、157-168、169-180、181-192、193-204、205-216、217-228、229-240、241-252、253-264、265-276 和 277-288 周
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Emicizumab 的长期疗效：随着时间的推移，所有 Emicizumab 参与者每 12 周间隔治疗出血的中位计算年出血率 (ABR)
大体时间：1-12、13-24、25-36、37-48、49-60、61-72、73-84、85-96、97-108、109-120、121-132、133-144、145- 156、157-168、169-180、181-192、193-204、205-216、217-228、229-240、241-252、253-264、265-276 和 277-288 周
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疗效期间治疗的出血次数计算如下：ABR =（出血次数/疗效期间的天数）x 365.25。
经治疗的出血：给予凝血因子的出血。
实施 72 小时规则：如果第二次出血发生在第一次出血的最后一次治疗后 72 小时内，则两次相同类型和相同解剖位置的出血计为一次出血。
排除因手术/过程引起的出血。
对于剂量递增或 emicizumab 给药方案发生变化的参与者（实施方案 v4 后），疗效期在递增剂量或改变给药方案的第一天前一天结束。
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1-12、13-24、25-36、37-48、49-60、61-72、73-84、85-96、97-108、109-120、121-132、133-144、145- 156、157-168、169-180、181-192、193-204、205-216、217-228、229-240、241-252、253-264、265-276 和 277-288 周
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Emicizumab 的长期疗效：所有 Emicizumab 参与者随时间推移每 12 周时间间隔的所有出血的平均计算年出血率 (ABR)
大体时间：1-12、13-24、25-36、37-48、49-60、61-72、73-84、85-96、97-108、109-120、121-132、133-144、145- 156、157-168、169-180、181-192、193-204、205-216、217-228、229-240、241-252、253-264、265-276 和 277-288 周
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有效期内所有出血的次数计算如下：ABR =（出血次数/有效期内的天数）x 365.25。
所有出血包括经处理的出血（具有凝血因子）和未经治疗的出血。
实施 72 小时规则：如果第二次出血发生在第一次出血的最后一次治疗后 72 小时内，则两次相同类型和相同解剖位置的出血计为一次出血。
排除因手术/过程引起的出血。
对于剂量递增或 emicizumab 给药方案发生变化的参与者（实施方案 v4 后），疗效期在递增剂量或改变给药方案的第一天前一天结束。
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1-12、13-24、25-36、37-48、49-60、61-72、73-84、85-96、97-108、109-120、121-132、133-144、145- 156、157-168、169-180、181-192、193-204、205-216、217-228、229-240、241-252、253-264、265-276 和 277-288 周
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Emicizumab 的长期疗效：随着时间的推移，所有 Emicizumab 参与者每 12 周时间间隔计算的所有出血的年化出血率 (ABR) 中位数
大体时间：1-12、13-24、25-36、37-48、49-60、61-72、73-84、85-96、97-108、109-120、121-132、133-144、145- 156、157-168、169-180、181-192、193-204、205-216、217-228、229-240、241-252、253-264、265-276 和 277-288 周
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有效期内所有出血的次数计算如下：ABR =（出血次数/有效期内的天数）x 365.25。
所有出血包括经处理的出血（具有凝血因子）和未经治疗的出血。
实施 72 小时规则：如果第二次出血发生在第一次出血的最后一次治疗后 72 小时内，则两次相同类型和相同解剖位置的出血计为一次出血。
排除因手术/过程引起的出血。
对于剂量递增或 emicizumab 给药方案发生变化的参与者（实施方案 v4 后），疗效期在递增剂量或改变给药方案的第一天前一天结束。
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1-12、13-24、25-36、37-48、49-60、61-72、73-84、85-96、97-108、109-120、121-132、133-144、145- 156、157-168、169-180、181-192、193-204、205-216、217-228、229-240、241-252、253-264、265-276 和 277-288 周
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Emicizumab 的长期疗效：所有 Emicizumab 参与者随时间推移每 12 周时间间隔内治疗的自发性出血的平均计算年出血率 (ABR)
大体时间：1-12、13-24、25-36、37-48、49-60、61-72、73-84、85-96、97-108、109-120、121-132、133-144、145- 156、157-168、169-180、181-192、193-204、205-216、217-228、229-240、241-252、253-264、265-276 和 277-288 周
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疗效期间治疗的自发性出血次数计算如下：ABR =（出血次数/疗效期间的天数）x 365.25。
经治疗的自发性出血定义为经治疗（使用凝血因子）且没有已知促成因素（例如外伤、手术）的出血。
实施 72 小时规则：如果第二次出血发生在第一次出血的最后一次治疗后 72 小时内，则两次相同类型和相同解剖位置的出血计为一次出血。
排除因手术/过程引起的出血。
对于剂量递增或 emicizumab 给药方案发生变化的参与者（实施方案 v4 后），疗效期在递增剂量或改变给药方案的第一天前一天结束。
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1-12、13-24、25-36、37-48、49-60、61-72、73-84、85-96、97-108、109-120、121-132、133-144、145- 156、157-168、169-180、181-192、193-204、205-216、217-228、229-240、241-252、253-264、265-276 和 277-288 周
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Emicizumab 的长期疗效：随着时间的推移，所有 Emicizumab 参与者每 12 周间隔治疗的自发性出血的中位计算年出血率 (ABR)
大体时间：1-12、13-24、25-36、37-48、49-60、61-72、73-84、85-96、97-108、109-120、121-132、133-144、145- 156、157-168、169-180、181-192、193-204、205-216、217-228、229-240、241-252、253-264、265-276 和 277-288 周
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疗效期间治疗的自发性出血次数计算如下：ABR =（出血次数/疗效期间的天数）x 365.25。
经治疗的自发性出血定义为经治疗（使用凝血因子）且没有已知促成因素（例如外伤、手术）的出血。
实施 72 小时规则：如果第二次出血发生在第一次出血的最后一次治疗后 72 小时内，则两次相同类型和相同解剖位置的出血计为一次出血。
排除因手术/过程引起的出血。
对于剂量递增或 emicizumab 给药方案发生变化的参与者（实施方案 v4 后），疗效期在递增剂量或改变给药方案的第一天前一天结束。
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1-12、13-24、25-36、37-48、49-60、61-72、73-84、85-96、97-108、109-120、121-132、133-144、145- 156、157-168、169-180、181-192、193-204、205-216、217-228、229-240、241-252、253-264、265-276 和 277-288 周
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研究期间基线后任何时间具有抗 Emicizumab 抗体的参与者百分比
大体时间：从基线到停止研究（所有 emicizumab 参与者的中位 [最小-最大] 观察期：262.3 [14.4-288.3] 周）
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一种经过验证的酶联免疫吸附测定 (ELISA) 方法用于分析血浆中针对 emicizumab 的抗药物抗体 (ADA) 的水平。
如果测试结果达到或超过预定阈值，则样品被认为抗 emicizumab 抗体呈阳性。
“总 ADA 阳性”是以下 2 个类别中 ADA 检测呈阳性的所有受试者的总和：“ADA 阳性（治疗增强）”，即给药前 ADA 阳性且给药后 ADA 增加≥4 倍的受试者剂量 ADA 水平与基线测量值相比；和“ADA 阳性（治疗诱导）”，即给药前 ADA 阴性或数据缺失且至少有一份给药后 ADA 阳性样本的人。
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从基线到停止研究（所有 emicizumab 参与者的中位 [最小-最大] 观察期：262.3 [14.4-288.3] 周）
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从头开发因子 VIII (FVIII) 抑制剂的参与者百分比
大体时间：从基线到停止研究（所有 emicizumab 参与者的中位 [最小-最大] 观察期：262.3 [14.4-288.3] 周）
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使用经过验证的 FVIII 活性测定分析抗 FVIII 抗体（抑制剂）的水平。
如果在基线后样本中检测到的抑制剂水平达到或超过预定阈值，则认为参与者已经开发出新的 FVIII 抑制剂。
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从基线到停止研究（所有 emicizumab 参与者的中位 [最小-最大] 观察期：262.3 [14.4-288.3] 周）
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Emicizumab 的谷血浆浓度（谷值）
大体时间：在第 1、2、3、4、5、7、9、13、17、21、25、33、41、49、61、73、85、97、109、121、133、145、157、169 周给药前, 181, 193, 205, 217, 229, 241, 253, 265, 277
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使用经过验证的酶联免疫吸附测定 (ELISA) 分析 emicizumab 的血浆谷浓度。
定量下限 (LLOQ) 为 100 纳克/毫升 (ng/mL)。
由于 C 组（对照组）的参与者在 24 周后从无预防转变为开始接受 emicizumab 预防，因此 C 组（Emi）的时间点是相对于首次 emicizumab 剂量表示的。
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在第 1、2、3、4、5、7、9、13、17、21、25、33、41、49、61、73、85、97、109、121、133、145、157、169 周给药前, 181, 193, 205, 217, 229, 241, 253, 265, 277
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Kruse-Jarres R, Peyvandi F, Oldenburg J, Chang T, Chebon S, Doral MY, Croteau SE, Lambert T, Kempton CL, Pipe SW, Ko RH, Trzaskoma B, Dhalluin C, Bienz NS, Niggli M, Lehle M, Paz-Priel I, Young G, Jimenez-Yuste V. Surgical outcomes in people with hemophilia A taking emicizumab prophylaxis: experience from the HAVEN 1-4 studies. Blood Adv. 2022 Dec 27;6(24):6140-6150. doi: 10.1182/bloodadvances.2022007458.
- Kiialainen A, Niggli M, Kempton CL, Castaman G, Chang T, Paz-Priel I, Adamkewicz JI, Levy GG. Effect of emicizumab prophylaxis on bone and joint health markers in people with haemophilia A without factor VIII inhibitors in the HAVEN 3 study. Haemophilia. 2022 Nov;28(6):1033-1043. doi: 10.1111/hae.14642. Epub 2022 Jul 29.
- Mahlangu J, Oldenburg J, Paz-Priel I, Negrier C, Niggli M, Mancuso ME, Schmitt C, Jimenez-Yuste V, Kempton C, Dhalluin C, Callaghan MU, Bujan W, Shima M, Adamkewicz JI, Asikanius E, Levy GG, Kruse-Jarres R. Emicizumab Prophylaxis in Patients Who Have Hemophilia A without Inhibitors. N Engl J Med. 2018 Aug 30;379(9):811-822. doi: 10.1056/NEJMoa1803550.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2016年9月27日
初级完成 (实际的)
2017年9月15日
研究完成 (实际的)
2022年5月12日
研究注册日期
首次提交
2016年7月26日
首先提交符合 QC 标准的
2016年7月26日
首次发布 (估计)
2016年7月28日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2022年11月16日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2022年10月19日
最后验证
2022年10月1日
更多信息
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