Um ensaio clínico para avaliar emicizumabe profilático versus não profilaxia em hemofilia A participantes sem inibidores (HAVEN 3)
19 de outubro de 2022 atualizado por: Hoffmann-La Roche
Um ensaio clínico randomizado, multicêntrico, aberto, de fase III para avaliar a eficácia, segurança e farmacocinética do emicizumabe profilático versus não profilaxia em pacientes com hemofilia A sem inibidores
Este é um estudo clínico randomizado, global, multicêntrico, aberto, de Fase 3 em participantes com hemofilia A grave sem inibidores contra o Fator VIII (FVIII) com 12 anos ou mais.
O estudo avalia dois regimes profiláticos de emicizumabe versus nenhuma profilaxia nesta população com ênfase na eficácia, segurança e farmacocinética.
Visão geral do estudo
Status
Concluído
Condições
Intervenção / Tratamento
Tipo de estudo
Intervencional
Inscrição (Real)
152
Estágio
- Fase 3
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Locais de estudo
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Bonn, Alemanha, 53127
- Universitätsklinikum Bonn; Institut für Experimentelle Hämatologie und Transfusionsmedizin
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South Australia
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Adelaide, South Australia, Austrália, 5000
- Royal Adelaide Hospital
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Victoria
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Melbourne, Victoria, Austrália, 3004
- The Alfred Hospital, Melbourne; Thrombosis and Haemostasis Unit
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Western Australia
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Nedlands, Western Australia, Austrália, 6009
- The Perth Blood Institute
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San Jose, Costa Rica, 1000
- ICIC
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Madrid, Espanha, 28046
- Hospital Universitario la Paz; Servicio de Hematologia
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Sevilla, Espanha, 41013
- Hospital Universitario Virgen del Rocio; Servicio de Hematologia
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California
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Santa Monica, California, Estados Unidos, 90403
- Santa Monica Oncology Center
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District of Columbia
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Washington, District of Columbia, Estados Unidos, 20007
- Georgetown Uni Medical Center; Lombardi Cancer Center
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Florida
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Gainesville, Florida, Estados Unidos, 32607
- University of Florida
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Georgia
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Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
- Winship Cancer Institute
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02115
- Dana-Farber Cancer Institute; Brigham and Women's Cancer Center
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Michigan
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Detroit, Michigan, Estados Unidos, 48201
- Children's Hospital of Michigan; Pediatrics
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10021
- Cornell Univ Medical College; Hematology-Oncolog
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Washington
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Seattle, Washington, Estados Unidos, 98104
- Bloodworks Northwest (formerly Puget Sound Blood Center); Hemophilia
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Bron, França, 69677
- Hopital Cardio-vasculaire Louis Pradel; Hemostase clinique
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Le Kremlin Bicetre, França, 94275
- CH de Bicetre; Centre de Traitement d' Hemophilie
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Paris, França, 75015
- Groupe Hospitalier Necker Enfants Malades
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Dublin, Irlanda, 8
- St James's Hospital
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Lombardia
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Milano, Lombardia, Itália, 20122
- IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico; Centro Emofilia e Trombosi "Angelo Bianchi e Bonomi"
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Toscana
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Firenze, Toscana, Itália, 50134
- AOU Careggi; SOD Malattie Emorragiche
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Aichi, Japão, 466-8560
- Nagoya University Hospital
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Kanagawa, Japão, 216-8511
- St. Marianna University Hospital
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Miyagi, Japão, 983-8520
- Sendai Medical Center
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Nara, Japão, 634-8522
- Nara Medical University Hospital
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Osaka, Japão, 540-0006
- NHO Osaka National Hospital
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Tokyo, Japão, 160-0023
- Tokyo Medical University Hospital
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Tokyo, Japão, 167-0035
- Ogikubo Hospital
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Gdansk, Polônia, 80-952
- Uniwersyteckie Centrum Kliniczne; Klinika Hematologii i Transplantologii
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Lublin, Polônia, 20-081
- SPSK Nr1 Klinika Hematoo&Transpl.Szpiku
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Poznań, Polônia, 60-549
- ALVAMED Lekarskie Gabinety Specjalistyczne
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Warsaw, Polônia, 02-776
- Instytut Hematologii i Transfuzjologii; Klinika Zaburzeń Hemostazy i Chorób Wewnętrznych
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Cardiff, Reino Unido, CF14 4XW
- Cardiff and Vale NHS Trust
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London, Reino Unido, NW3 2QG
- Royal Free Hospital; Haemophilia Centre
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Seoul, Republica da Coréia, 03722
- Severance Hospital
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Chang Hua, Taiwan, 500
- Changhua Christian Hospital
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Taichung, Taiwan, 40705
- Taichung Veterans General Hospital
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Taipei, Taiwan, 110
- Taipei Medical University Hospital
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Johannesburg, África do Sul, 2193
- Charlotte Maxeke Johannesburg Hospital; Haemophilia Comprehensive Care Center
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Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
12 anos e mais velhos (Filho, Adulto, Adulto mais velho)
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Tudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Peso corporal >/= 40 quilogramas (kg) no momento da triagem
- Diagnóstico de hemofilia A grave congênita
- Documentação dos detalhes do tratamento profilático ou episódico de FVIII e do número de episódios hemorrágicos durante pelo menos as últimas 24 semanas
- Função hematológica adequada
- Função hepática adequada
- Função renal adequada
- Para mulheres com potencial para engravidar: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos que resultem em uma taxa de falha inferior a (<) 1% (%) ao ano durante o período de tratamento e por pelo menos 5 meses de eliminação -vive (24 semanas) após a última dose do medicamento do estudo
Critério de exclusão:
- Distúrbio hemorrágico hereditário ou adquirido, exceto hemofilia A
- Tratamento anterior ou atual para doença tromboembólica ou sinais de doença tromboembólica
- Condições que podem aumentar o risco de sangramento ou trombose
- História de hipersensibilidade clinicamente significativa associada a terapias com anticorpos monoclonais ou componentes da injeção de emicizumabe
- Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) com agrupamento de diferenciação (CD) 4 contagem <200 células por microlitro (células/mcL) dentro de 24 semanas antes da triagem. Os participantes com infecção por HIV que têm CD4 maior que (>) 200 e atendem a todos os outros critérios são elegíveis
- Uso de imunomoduladores sistêmicos na inscrição ou uso planejado durante o estudo, com exceção da terapia antirretroviral
- Participantes com alto risco de microangiopatia trombótica (TMA) (por exemplo, histórico médico ou familiar anterior de MAT), no julgamento do investigador
- Doença concomitante, tratamento ou anormalidade em testes laboratoriais clínicos que possam interferir na condução do estudo, podem representar risco adicional ou, na opinião do investigador, impediriam a participação segura do participante e a conclusão do estudo
- Cirurgia planejada (excluindo procedimentos menores) durante o estudo
- Recebimento de emicizumabe em estudo investigacional anterior; um medicamento experimental para tratar ou reduzir o risco de sangramentos hemofílicos dentro de 5 meias-vidas da última administração do medicamento; um medicamento experimental não relacionado à hemofilia concomitantemente, nos últimos 30 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais curto
- Grávida ou lactante, ou com intenção de engravidar durante o estudo
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador Ativo: Braço C (controle): sem profilaxia, então emicizumabe
Os participantes que receberam tratamento episódico com FVIII antes da entrada no estudo foram randomizados para continuar o tratamento episódico com FVIII quando iniciaram o estudo.
Depois de completar 24 semanas sem profilaxia (ou seja, tratamento episódico com FVIII) no estudo, eles tiveram a oportunidade de mudar para a profilaxia com emicizumabe de 3 mg/kg por via subcutânea (SC) uma vez por semana (QW) por 4 semanas, seguida de manutenção dosagem de 3 mg/kg de emicizumabe SC uma vez a cada 2 semanas (Q2W).
Após a implementação da versão 4 do protocolo (20-dez-2019), a duração do tratamento foi estendida.
Durante o prolongamento deste estudo, cada participante teve a opção de escolher um regime de dosagem de emicizumabe preferido entre os permitidos e continuar nesse regime de dosagem até a descontinuação do estudo.
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Os participantes receberam profilaxia com emicizumabe por via subcutânea na dose especificada para cada braço.
Após pelo menos 24 semanas de uso profilático de emicizumabe, os indivíduos que apresentaram controle de sangramento subótimo com emicizumabe (de acordo com os critérios definidos pelo protocolo) tiveram a oportunidade de aumentar sua dose para 3 mg/kg semanalmente.
Após a implementação da versão 4 do protocolo (20-dez-2019), a duração do tratamento foi estendida.
Durante o prolongamento deste estudo, cada participante teve a opção de escolher um regime de dosagem de emicizumabe preferido entre os permitidos (ou seja, emicizumabe 1,5 mg/kg uma vez por semana [QW], 3 mg/kg uma vez a cada 2 semanas [Q2W] ou 6 mg /kg uma vez a cada 4 semanas [Q4W]) e continuar nesse regime de dosagem até a descontinuação do estudo.
Outros nomes:
O FVIII foi autorizado a tratar sangramentos episódicos, de acordo com as informações de prescrição locais.
Dosagens específicas de FVIII não foram obrigatórias no estudo.
Sangramentos de escape deveriam ser tratados com a menor dose de FVIII esperada para atingir a hemostasia, que pode ter sido menor do que a dose anterior de FVIII do participante.
Para evitar sangramentos antes de atingir o nível adequado de emicizumabe, os pacientes no braço D continuaram sua profilaxia regular de FVIII até a segunda dose de ataque de emicizumabe.
A profilaxia concomitante de FVIII de rotina não era permitida de outra forma durante o estudo.
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Experimental: Braço A: Emicizumabe 1,5 mg/kg QW
Os participantes que receberam tratamento episódico com FVIII antes da entrada no estudo foram randomizados para receber profilaxia com emicizumabe na dose de 3 miligramas por quilograma (mg/kg) por via subcutânea (SC) uma vez por semana (QW) por 4 semanas, seguido por dosagem de manutenção de 1,5 mg/kg de emicizumabe SC QW.
Após a implementação da versão 4 do protocolo (20-dez-2019), a duração do tratamento foi estendida.
Durante o prolongamento deste estudo, cada participante teve a opção de escolher um regime de dosagem de emicizumabe preferido entre os permitidos e continuar nesse regime de dosagem até a descontinuação do estudo.
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Os participantes receberam profilaxia com emicizumabe por via subcutânea na dose especificada para cada braço.
Após pelo menos 24 semanas de uso profilático de emicizumabe, os indivíduos que apresentaram controle de sangramento subótimo com emicizumabe (de acordo com os critérios definidos pelo protocolo) tiveram a oportunidade de aumentar sua dose para 3 mg/kg semanalmente.
Após a implementação da versão 4 do protocolo (20-dez-2019), a duração do tratamento foi estendida.
Durante o prolongamento deste estudo, cada participante teve a opção de escolher um regime de dosagem de emicizumabe preferido entre os permitidos (ou seja, emicizumabe 1,5 mg/kg uma vez por semana [QW], 3 mg/kg uma vez a cada 2 semanas [Q2W] ou 6 mg /kg uma vez a cada 4 semanas [Q4W]) e continuar nesse regime de dosagem até a descontinuação do estudo.
Outros nomes:
O FVIII foi autorizado a tratar sangramentos episódicos, de acordo com as informações de prescrição locais.
Dosagens específicas de FVIII não foram obrigatórias no estudo.
Sangramentos de escape deveriam ser tratados com a menor dose de FVIII esperada para atingir a hemostasia, que pode ter sido menor do que a dose anterior de FVIII do participante.
Para evitar sangramentos antes de atingir o nível adequado de emicizumabe, os pacientes no braço D continuaram sua profilaxia regular de FVIII até a segunda dose de ataque de emicizumabe.
A profilaxia concomitante de FVIII de rotina não era permitida de outra forma durante o estudo.
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Experimental: Braço B: Emicizumabe 3 mg/kg Q2W
Os participantes que receberam tratamento episódico com FVIII antes da entrada no estudo foram randomizados para receber profilaxia com emicizumabe na dose de 3 mg/kg por via subcutânea (SC) uma vez por semana (QW) por 4 semanas, seguido por dosagem de manutenção de 3 mg/kg de emicizumabe SC uma vez a cada 2 semanas (Q2W).
Após a implementação da versão 4 do protocolo (20-dez-2019), a duração do tratamento foi estendida.
Durante o prolongamento deste estudo, cada participante teve a opção de escolher um regime de dosagem de emicizumabe preferido entre os permitidos e continuar nesse regime de dosagem até a descontinuação do estudo.
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Os participantes receberam profilaxia com emicizumabe por via subcutânea na dose especificada para cada braço.
Após pelo menos 24 semanas de uso profilático de emicizumabe, os indivíduos que apresentaram controle de sangramento subótimo com emicizumabe (de acordo com os critérios definidos pelo protocolo) tiveram a oportunidade de aumentar sua dose para 3 mg/kg semanalmente.
Após a implementação da versão 4 do protocolo (20-dez-2019), a duração do tratamento foi estendida.
Durante o prolongamento deste estudo, cada participante teve a opção de escolher um regime de dosagem de emicizumabe preferido entre os permitidos (ou seja, emicizumabe 1,5 mg/kg uma vez por semana [QW], 3 mg/kg uma vez a cada 2 semanas [Q2W] ou 6 mg /kg uma vez a cada 4 semanas [Q4W]) e continuar nesse regime de dosagem até a descontinuação do estudo.
Outros nomes:
O FVIII foi autorizado a tratar sangramentos episódicos, de acordo com as informações de prescrição locais.
Dosagens específicas de FVIII não foram obrigatórias no estudo.
Sangramentos de escape deveriam ser tratados com a menor dose de FVIII esperada para atingir a hemostasia, que pode ter sido menor do que a dose anterior de FVIII do participante.
Para evitar sangramentos antes de atingir o nível adequado de emicizumabe, os pacientes no braço D continuaram sua profilaxia regular de FVIII até a segunda dose de ataque de emicizumabe.
A profilaxia concomitante de FVIII de rotina não era permitida de outra forma durante o estudo.
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Experimental: Braço D: Emicizumabe 1,5 mg/kg QW (Profilaxia pré-estudo de FVIII)
Os participantes que receberam profilaxia com FVIII antes da entrada no estudo foram inscritos para receber profilaxia com emicizumabe na dose de 3 mg/kg por via subcutânea (SC) uma vez por semana (QW) por 4 semanas, seguido por dosagem de manutenção de 1,5 mg/kg de emicizumabe SC QW .
Após a implementação da versão 4 do protocolo (20-dez-2019), a duração do tratamento foi estendida.
Durante o prolongamento deste estudo, cada participante teve a opção de escolher um regime de dosagem de emicizumabe preferido entre os permitidos e continuar nesse regime de dosagem até a descontinuação do estudo.
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Os participantes receberam profilaxia com emicizumabe por via subcutânea na dose especificada para cada braço.
Após pelo menos 24 semanas de uso profilático de emicizumabe, os indivíduos que apresentaram controle de sangramento subótimo com emicizumabe (de acordo com os critérios definidos pelo protocolo) tiveram a oportunidade de aumentar sua dose para 3 mg/kg semanalmente.
Após a implementação da versão 4 do protocolo (20-dez-2019), a duração do tratamento foi estendida.
Durante o prolongamento deste estudo, cada participante teve a opção de escolher um regime de dosagem de emicizumabe preferido entre os permitidos (ou seja, emicizumabe 1,5 mg/kg uma vez por semana [QW], 3 mg/kg uma vez a cada 2 semanas [Q2W] ou 6 mg /kg uma vez a cada 4 semanas [Q4W]) e continuar nesse regime de dosagem até a descontinuação do estudo.
Outros nomes:
O FVIII foi autorizado a tratar sangramentos episódicos, de acordo com as informações de prescrição locais.
Dosagens específicas de FVIII não foram obrigatórias no estudo.
Sangramentos de escape deveriam ser tratados com a menor dose de FVIII esperada para atingir a hemostasia, que pode ter sido menor do que a dose anterior de FVIII do participante.
Para evitar sangramentos antes de atingir o nível adequado de emicizumabe, os pacientes no braço D continuaram sua profilaxia regular de FVIII até a segunda dose de ataque de emicizumabe.
A profilaxia concomitante de FVIII de rotina não era permitida de outra forma durante o estudo.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Taxa Anual de Sangramento (ABR) para Sangramentos Tratados
Prazo: Da linha de base até pelo menos 24 semanas (mediana [min-max] períodos de eficácia para o braço C: 24,00 [14,4-25,0] semanas; braço A: 29,57 [17,3-49,6] semanas; braço B: 31,29 [3,3-50,6] semanas; Braço D: 33,14 [18,4-48,6] semanas)
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O número de sangramentos tratados durante o período de eficácia é apresentado como uma taxa de sangramento anualizada (ABR) que foi avaliada usando um modelo de regressão binomial negativa (NB), que leva em consideração diferentes tempos de acompanhamento, com o número de sangramentos em função de randomização e o tempo que cada participante permanece no estudo (ou seja, duração do período de eficácia) incluídos como compensação no modelo.
O modelo também inclui o número de sangramentos (<9 ou ≥9) nas últimas 24 semanas antes da entrada no estudo como um fator de estratificação.
Um sangramento é considerado um "sangramento tratado" se for seguido diretamente (ou seja, sem sangramento intermediário) por um medicamento para hemofilia relatado como um "tratamento para sangramento", independentemente do tempo entre o tratamento e o sangramento anterior.
Sangramentos decorrentes de cirurgia/procedimento são excluídos.
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Da linha de base até pelo menos 24 semanas (mediana [min-max] períodos de eficácia para o braço C: 24,00 [14,4-25,0] semanas; braço A: 29,57 [17,3-49,6] semanas; braço B: 31,29 [3,3-50,6] semanas; Braço D: 33,14 [18,4-48,6] semanas)
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Taxa de sangramento anualizada (ABR) para todos os sangramentos
Prazo: Da linha de base até pelo menos 24 semanas (mediana [min-max] períodos de eficácia para o braço C: 24,00 [14,4-25,0] semanas; braço A: 29,57 [17,3-49,6] semanas; braço B: 31,29 [3,3-50,6] semanas; Braço D: 33,14 [18,4-48,6] semanas)
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O número de todos os sangramentos durante o período de eficácia é apresentado como uma taxa de sangramento anualizada (ABR) que foi avaliada usando um modelo de regressão NB, que considera diferentes tempos de acompanhamento, com o número de sangramentos do paciente em função da randomização e o tempo que cada paciente permanece no estudo (isto é, duração do período de eficácia) incluído como compensação no modelo.
O modelo também inclui o número de sangramentos (<9 ou ≥9) nas últimas 24 semanas antes da entrada no estudo como um fator de estratificação.
"Todas as hemorragias" compreende hemorragias tratadas e não tratadas.
Nesta definição, estão incluídos todos os sangramentos, independentemente do tratamento com fatores de coagulação, com a seguinte exceção: são excluídos os sangramentos decorrentes de cirurgia/procedimento.
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Da linha de base até pelo menos 24 semanas (mediana [min-max] períodos de eficácia para o braço C: 24,00 [14,4-25,0] semanas; braço A: 29,57 [17,3-49,6] semanas; braço B: 31,29 [3,3-50,6] semanas; Braço D: 33,14 [18,4-48,6] semanas)
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Taxa Anual de Sangramento (ABR) para Sangramentos Articulares Tratados
Prazo: Da linha de base até pelo menos 24 semanas (mediana [min-max] períodos de eficácia para o braço C: 24,00 [14,4-25,0] semanas; braço A: 29,57 [17,3-49,6] semanas; braço B: 31,29 [3,3-50,6] semanas; Braço D: 33,14 [18,4-48,6] semanas)
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O número de hemorragias articulares tratadas durante o período de eficácia é apresentado como uma taxa de hemorragia anualizada (ABR) que foi avaliada usando um modelo de regressão NB, que considera diferentes tempos de acompanhamento, com o número de hemorragias do paciente em função da randomização e o tempo que cada paciente permanece no estudo (isto é, a duração do período de eficácia) incluído como compensação no modelo.
O modelo também inclui o número de sangramentos (<9 ou ≥9) nas últimas 24 semanas antes da entrada no estudo como um fator de estratificação.
Um "sangramento articular" é definido como um sangramento relatado como "articular" e com pelo menos um dos seguintes sintomas: aumento do inchaço ou calor da pele sobre a articulação; e/ou aumento da dor, diminuição da amplitude de movimento ou dificuldade em usar a articulação em comparação com a linha de base.
É considerado um "sangramento articular tratado" se for seguido diretamente (ou seja, sem sangramento intermediário) por um medicamento para hemofilia relatado como um "tratamento para sangramento".
Sangramentos decorrentes de cirurgia/procedimento são excluídos.
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Da linha de base até pelo menos 24 semanas (mediana [min-max] períodos de eficácia para o braço C: 24,00 [14,4-25,0] semanas; braço A: 29,57 [17,3-49,6] semanas; braço B: 31,29 [3,3-50,6] semanas; Braço D: 33,14 [18,4-48,6] semanas)
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Taxa de sangramento anualizada (ABR) para sangramentos espontâneos tratados
Prazo: Da linha de base até pelo menos 24 semanas (mediana [min-max] períodos de eficácia para o braço C: 24,00 [14,4-25,0] semanas; braço A: 29,57 [17,3-49,6] semanas; braço B: 31,29 [3,3-50,6] semanas; Braço D: 33,14 [18,4-48,6] semanas)
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O número de sangramentos espontâneos tratados durante o período de eficácia é apresentado como uma taxa de sangramento anualizada (ABR) que foi avaliada usando um modelo de regressão NB, que considera diferentes tempos de acompanhamento, com o número de sangramentos do paciente em função da randomização e o tempo que cada paciente permanece no estudo (isto é, a duração do período de eficácia) incluído como compensação no modelo.
O modelo também inclui o número de sangramentos (<9 ou ≥9) nas últimas 24 semanas antes da entrada no estudo como um fator de estratificação.
Um sangramento é classificado como "espontâneo" se não houver outro fator contribuinte conhecido, como trauma ou procedimento/cirurgia.
Um "sangramento espontâneo tratado" é um sangramento espontâneo que é seguido diretamente (ou seja, sem sangramento intermediário) por um medicamento para hemofilia relatado como um "tratamento para sangramento".
Sangramentos decorrentes de cirurgia/procedimento são excluídos.
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Da linha de base até pelo menos 24 semanas (mediana [min-max] períodos de eficácia para o braço C: 24,00 [14,4-25,0] semanas; braço A: 29,57 [17,3-49,6] semanas; braço B: 31,29 [3,3-50,6] semanas; Braço D: 33,14 [18,4-48,6] semanas)
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Taxa Anual de Sangramento (ABR) para Hemorragias Articulares Alvo Tratadas
Prazo: Da linha de base até pelo menos 24 semanas (mediana [min-max] períodos de eficácia para o braço C: 24,00 [14,4-25,0] semanas; braço A: 29,57 [17,3-49,6] semanas; braço B: 31,29 [3,3-50,6] semanas; Braço D: 33,14 [18,4-48,6] semanas)
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O número de hemorragias articulares-alvo tratadas durante o período de eficácia é apresentado como uma taxa de hemorragia anualizada (ABR) que foi avaliada usando um modelo de regressão NB, que considera diferentes tempos de acompanhamento, com o número de hemorragias do paciente em função da randomização e o tempo que cada paciente permanece no estudo (ou seja, duração do período de eficácia) incluído como compensação no modelo.
O modelo também inclui o número de sangramentos (<9 ou ≥9) nas últimas 24 semanas antes da entrada no estudo como um fator de estratificação.
Um "sangramento da articulação alvo" é definido como um sangramento relatado como um sangramento articular em uma articulação alvo, definido como pelo menos 3 sangramentos na mesma articulação durante as últimas 24 semanas antes da entrada no estudo.
É considerado um "sangramento articular alvo tratado" se for seguido diretamente (ou seja, sem sangramento intermediário) por um medicamento para hemofilia relatado como um "tratamento para sangramento".
Sangramentos decorrentes de cirurgia/procedimento são excluídos.
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Da linha de base até pelo menos 24 semanas (mediana [min-max] períodos de eficácia para o braço C: 24,00 [14,4-25,0] semanas; braço A: 29,57 [17,3-49,6] semanas; braço B: 31,29 [3,3-50,6] semanas; Braço D: 33,14 [18,4-48,6] semanas)
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Comparação intra-participante de ABR para sangramentos tratados no estudo versus pré-estudo em participantes da população de estudo não intervencional previamente tratados com profilaxia de fator VIII (FVIII) (NISP)
Prazo: Períodos de eficácia: Pelo menos 24 semanas antes da entrada no estudo (mediana [min-max] para profilaxia com Dnisp-FVIII: 30,07 [5,0-45,1] semanas); e Desde a linha de base até pelo menos 24 semanas no estudo (mediana [min-max] para profilaxia com Dnisp-Emicizumabe: 33,71 [20,1-48,6] semanas)
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Esta é uma comparação intraparticipante da taxa de sangramento anualizada (ABR) para sangramentos tratados no estudo versus pré-estudo na população NIS previamente tratada com profilaxia de FVIII no NIS BH29768.
O número de sangramentos tratados durante o período de eficácia é apresentado como um PEATE que foi avaliado por meio de um modelo de regressão NB, que contabiliza diferentes tempos de acompanhamento, com o número de sangramentos em função do tratamento e o tempo que cada participante permanece em o estudo (isto é, duração do período de eficácia) incluído como compensação no modelo.
O modelo também inclui uma declaração repetida para contabilizar a comparação intraparticipante.
Um sangramento é considerado um "sangramento tratado" se for seguido diretamente (ou seja, sem sangramento intermediário) por um medicamento para hemofilia relatado como um "tratamento para sangramento", independentemente do tempo entre o tratamento e o sangramento anterior.
Sangramentos decorrentes de cirurgia/procedimento são excluídos.
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Períodos de eficácia: Pelo menos 24 semanas antes da entrada no estudo (mediana [min-max] para profilaxia com Dnisp-FVIII: 30,07 [5,0-45,1] semanas); e Desde a linha de base até pelo menos 24 semanas no estudo (mediana [min-max] para profilaxia com Dnisp-Emicizumabe: 33,71 [20,1-48,6] semanas)
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Comparação intraparticipante de ABR para todos os sangramentos no estudo versus pré-estudo em participantes da população de estudo não intervencional previamente tratada com profilaxia de FVIII (NISP)
Prazo: Períodos de eficácia: Pelo menos 24 semanas antes da entrada no estudo (mediana [min-max] para profilaxia com Dnisp-FVIII: 30,07 [5,0-45,1] semanas); e Desde a linha de base até pelo menos 24 semanas no estudo (mediana [min-max] para profilaxia com Dnisp-Emicizumabe: 33,71 [20,1-48,6] semanas)
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Esta é uma comparação intraparticipante da taxa de sangramento anualizada (ABR) para todos os sangramentos no estudo versus pré-estudo na população NIS previamente tratada com profilaxia de FVIII no NIS BH29768.
O número de todos os sangramentos durante o período de eficácia é apresentado como um ABR que foi avaliado usando um modelo de regressão NB, que considera diferentes tempos de acompanhamento, com o número de sangramentos do participante em função do tratamento e o tempo que cada participante permanece no estudo (ou seja, duração do período de eficácia) incluído como compensação no modelo.
O modelo também inclui uma declaração repetida para contabilizar a comparação intraparticipante.
"Todas as hemorragias" compreende hemorragias tratadas e não tratadas.
Nesta definição, estão incluídos todos os sangramentos, independentemente do tratamento com fatores de coagulação, com a seguinte exceção: são excluídos os sangramentos decorrentes de cirurgia/procedimento.
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Períodos de eficácia: Pelo menos 24 semanas antes da entrada no estudo (mediana [min-max] para profilaxia com Dnisp-FVIII: 30,07 [5,0-45,1] semanas); e Desde a linha de base até pelo menos 24 semanas no estudo (mediana [min-max] para profilaxia com Dnisp-Emicizumabe: 33,71 [20,1-48,6] semanas)
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Comparação intraparticipante de ABR para sangramentos tratados no estudo versus pré-estudo em participantes da população NIS previamente tratada com FVIII episódico (NISE)
Prazo: Períodos de eficácia: Pelo menos 24 semanas antes da entrada no estudo (mediana [min-max] para A+Bnise-FVIII episódico: 25,71 [15,4-40,9] semanas); e Desde a linha de base até pelo menos 24 semanas no estudo (mediana [min-max] para A+Bnise-Emicizumabe: 34,71 [24,1-50,6] semanas)
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Esta é uma comparação intraparticipante da taxa de sangramento anualizada (ABR) para sangramentos tratados no estudo versus pré-estudo na população NIS previamente tratada com FVIII episódico em NIS BH29768.
O número de sangramentos tratados durante o período de eficácia é apresentado como um PEATE que foi avaliado por meio de um modelo de regressão NB, que contabiliza diferentes tempos de acompanhamento, com o número de sangramentos em função do tratamento e o tempo que cada participante permanece em o estudo (isto é, duração do período de eficácia) incluído como compensação no modelo.
O modelo também inclui uma declaração repetida para contabilizar a comparação intraparticipante.
Um sangramento é considerado um "sangramento tratado" se for seguido diretamente (ou seja, sem sangramento intermediário) por um medicamento para hemofilia relatado como um "tratamento para sangramento", independentemente do tempo entre o tratamento e o sangramento anterior.
Sangramentos decorrentes de cirurgia/procedimento são excluídos.
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Períodos de eficácia: Pelo menos 24 semanas antes da entrada no estudo (mediana [min-max] para A+Bnise-FVIII episódico: 25,71 [15,4-40,9] semanas); e Desde a linha de base até pelo menos 24 semanas no estudo (mediana [min-max] para A+Bnise-Emicizumabe: 34,71 [24,1-50,6] semanas)
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Comparação intraparticipante de ABR para todos os sangramentos no estudo versus pré-estudo em participantes da população NIS previamente tratada com FVIII episódico (NISE)
Prazo: Períodos de eficácia: Pelo menos 24 semanas antes da entrada no estudo (mediana [min-max] para A+Bnise-FVIII episódico: 25,71 [15,4-40,9] semanas); e Desde a linha de base até pelo menos 24 semanas no estudo (mediana [min-max] para A+Bnise-Emicizumabe: 34,71 [24,1-50,6] semanas)
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Esta é uma comparação intraparticipante da taxa de sangramento anualizada (ABR) para todos os sangramentos no estudo versus pré-estudo na população NIS previamente tratada com FVIII episódico em NIS BH29768.
O número de todos os sangramentos durante o período de eficácia é apresentado como um ABR que foi avaliado usando um modelo de regressão NB, que considera diferentes tempos de acompanhamento, com o número de sangramentos do participante em função do tratamento e o tempo que cada participante permanece no estudo (ou seja, duração do período de eficácia) incluído como compensação no modelo.
O modelo também inclui uma declaração repetida para contabilizar a comparação intraparticipante.
"Todas as hemorragias" compreende hemorragias tratadas e não tratadas.
Nesta definição, estão incluídos todos os sangramentos, independentemente do tratamento com fatores de coagulação, com a seguinte exceção: são excluídos os sangramentos decorrentes de cirurgia/procedimento.
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Períodos de eficácia: Pelo menos 24 semanas antes da entrada no estudo (mediana [min-max] para A+Bnise-FVIII episódico: 25,71 [15,4-40,9] semanas); e Desde a linha de base até pelo menos 24 semanas no estudo (mediana [min-max] para A+Bnise-Emicizumabe: 34,71 [24,1-50,6] semanas)
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Subpontuação de saúde física do questionário de qualidade de vida (Haem-A-QoL) de hemofilia A para participantes adultos (≥18 anos de idade) na população randomizada na semana 25
Prazo: Linha de base, Semana 25
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O questionário Haem-A-QoL foi desenvolvido e utilizado em hemofílicos A, avaliando aspectos muito específicos de como lidar com a hemofilia.
O questionário é composto por itens pertencentes a 10 domínios: saúde física, esportes e lazer, escola e trabalho, tratando de hemofilia, planejamento familiar, sentimento, relacionamentos, tratamento, visão de si e perspectivas para o futuro.
A pontuação total para cada domínio varia de 0 a 100, com pontuações mais baixas refletindo melhor qualidade de vida.
A pontuação do domínio Saúde Física é relatada (intervalo de 0 a 100, com pontuações mais baixas refletindo melhor saúde física).
As médias foram derivadas por meio de um modelo de análise de covariância (ANCOVA) e foram ajustadas para as seguintes covariáveis: pontuação inicial, grupo de tratamento e tratamento por termo de interação inicial.
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Linha de base, Semana 25
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Pontuação total do questionário Haem-A-QoL para participantes adultos (≥18 anos de idade) na população randomizada na semana 25
Prazo: Linha de base, Semana 25
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O questionário Haem-A-QoL foi desenvolvido e utilizado em hemofílicos A, avaliando aspectos muito específicos de como lidar com a hemofilia.
O questionário é composto por itens pertencentes a 10 domínios: saúde física, esportes e lazer, escola e trabalho, tratando de hemofilia, planejamento familiar, sentimento, relacionamentos, tratamento, visão de si e perspectivas para o futuro.
A pontuação total para cada domínio varia de 0 a 100, com pontuações mais baixas refletindo melhor qualidade de vida.
O Haem-A-QoL Total Score é a média de todos os escores de domínio e varia de 0 a 100, com escores mais baixos refletindo melhor qualidade de vida.
As médias foram derivadas por meio de um modelo de análise de covariância (ANCOVA) e foram ajustadas para as seguintes covariáveis: pontuação inicial, grupo de tratamento e tratamento por termo de interação inicial.
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Linha de base, Semana 25
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Qualidade de Vida Europeia 5-Dimensões-5 Níveis (EQ-5D-5L) Questionário Escala Visual Analógica (VAS) Pontuação na População Randomizada na Semana 25
Prazo: Linha de base, Semana 25
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O EQ-5D-5L é um questionário padronizado e avaliado pelos participantes para avaliar a qualidade de vida relacionada à saúde.
O EQ-5D-5L inclui 2 componentes: o perfil do estado de saúde EQ-5D-5L (sistema descritivo) e o EQ-5D-5L VAS.
A VAS é projetada para classificar o estado de saúde atual do participante em uma escala de 0 a 100, onde 0 representa o pior estado de saúde imaginável e 100 representa o melhor estado de saúde imaginável.
As médias foram derivadas por meio de um modelo de análise de covariância (ANCOVA) e foram ajustadas para as seguintes covariáveis: pontuação inicial, grupo de tratamento e tratamento por termo de interação inicial.
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Linha de base, Semana 25
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Pontuação de utilidade do índice do questionário EQ-5D-5L na população randomizada na semana 25
Prazo: Linha de base, Semana 25
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O EQ-5D-5L é um questionário padronizado e avaliado pelos participantes para avaliar a qualidade de vida relacionada à saúde.
O EQ-5D-5L inclui 2 componentes: o perfil do estado de saúde EQ-5D-5L (sistema descritivo) e o EQ-5D-5L VAS.
O perfil do estado de saúde EQ-5D-5L é projetado para registrar o estado de saúde atual do participante em 5 domínios: mobilidade, autocuidado, atividades habituais, dor/desconforto e ansiedade/depressão.
As respostas dos cinco domínios são usadas para calcular um único índice de pontuação de utilidade em uma escala de 0 a 1, com pontuações mais altas refletindo melhor qualidade de vida.
As médias foram derivadas por meio de um modelo de análise de covariância (ANCOVA) e foram ajustadas para as seguintes covariáveis: pontuação inicial, grupo de tratamento e tratamento por termo de interação inicial.
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Linha de base, Semana 25
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Pontuação do Questionário de Qualidade de Vida Específica para Hemofilia - Forma Curta (Haemo-QoL-SF) em Participantes Adolescentes (12 a 17 Anos de Idade) na População Randomizada na Semana 25
Prazo: Semana 25
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O Haemo-QoL-SF contém 35 itens, que abrangem nove domínios considerados relevantes para a qualidade de vida relacionada à saúde da criança (saúde física, sentimentos, visão de si, família, amigos, outras pessoas, esportes e escola, lidar com hemofilia e tratamento).
Os itens são classificados com cinco opções de resposta respectivas: nunca, raramente, às vezes, frequentemente e sempre.
A pontuação total do Haemo-QoL-SF varia de 0 a 100, sendo que pontuações mais baixas refletem melhor qualidade de vida relacionada à saúde.
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Semana 25
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Porcentagem de participantes com pelo menos um evento adverso durante as primeiras 24 semanas do estudo, análise primária
Prazo: Da linha de base até pelo menos 24 semanas (mediana [min-max] períodos de segurança para o braço C (controle): 24,00 [14,4-25,0] semanas; braço A: 30,00 [21,4-49,6] semanas; braço B: 31,29 [24,4-50,6] ] semanas; Braço C (Emi): 7,57 [0,3-26,3] semanas; Braço D: 33,71 [18,4-49,6] semanas)
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A porcentagem de participantes que apresentaram pelo menos um evento adverso, incluindo todos os eventos adversos graves e não graves, é relatada aqui.
Na data limite clínica para análise primária (15 de setembro de 2017), os dados foram coletados durante um período de pelo menos 24 semanas.
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Da linha de base até pelo menos 24 semanas (mediana [min-max] períodos de segurança para o braço C (controle): 24,00 [14,4-25,0] semanas; braço A: 30,00 [21,4-49,6] semanas; braço B: 31,29 [24,4-50,6] ] semanas; Braço C (Emi): 7,57 [0,3-26,3] semanas; Braço D: 33,71 [18,4-49,6] semanas)
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Porcentagem de participantes com pelo menos um evento adverso de grau ≥3 durante as primeiras 24 semanas do estudo, análise primária
Prazo: Da linha de base até pelo menos 24 semanas (mediana [min-max] períodos de segurança para o braço C (controle): 24,00 [14,4-25,0] semanas; braço A: 30,00 [21,4-49,6] semanas; braço B: 31,29 [24,4-50,6] ] semanas; Braço C (Emi): 7,57 [0,3-26,3] semanas; Braço D: 33,71 [18,4-49,6] semanas)
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A escala de graduação de toxicidade da Organização Mundial da Saúde (OMS) será usada para avaliar a gravidade do evento adverso.
Para eventos adversos que não estão especificamente listados na escala de classificação de toxicidade da OMS, um evento adverso de grau 3 é definido como: grave, marcada limitação na atividade, alguma assistência geralmente necessária, intervenção médica ou terapia necessária, hospitalização possível; e um evento adverso de grau 4 é definido como: risco de vida, limitação extrema nas atividades, assistência significativa necessária, intervenção médica ou terapia significativa necessária, hospitalização ou tratamento paliativo provável.
Na data limite clínica para análise primária (15 de setembro de 2017), os dados foram coletados durante um período de pelo menos 24 semanas.
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Da linha de base até pelo menos 24 semanas (mediana [min-max] períodos de segurança para o braço C (controle): 24,00 [14,4-25,0] semanas; braço A: 30,00 [21,4-49,6] semanas; braço B: 31,29 [24,4-50,6] ] semanas; Braço C (Emi): 7,57 [0,3-26,3] semanas; Braço D: 33,71 [18,4-49,6] semanas)
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Porcentagem de participantes com pelo menos um evento adverso levando à retirada do tratamento durante as primeiras 24 semanas do estudo, análise primária
Prazo: Da linha de base até pelo menos 24 semanas (mediana [min-max] períodos de segurança para o braço C (controle): 24,00 [14,4-25,0] semanas; braço A: 30,00 [21,4-49,6] semanas; braço B: 31,29 [24,4-50,6] ] semanas; Braço C (Emi): 7,57 [0,3-26,3] semanas; Braço D: 33,71 [18,4-49,6] semanas)
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Na data limite clínica para análise primária (15 de setembro de 2017), os dados foram coletados durante um período de pelo menos 24 semanas.
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Da linha de base até pelo menos 24 semanas (mediana [min-max] períodos de segurança para o braço C (controle): 24,00 [14,4-25,0] semanas; braço A: 30,00 [21,4-49,6] semanas; braço B: 31,29 [24,4-50,6] ] semanas; Braço C (Emi): 7,57 [0,3-26,3] semanas; Braço D: 33,71 [18,4-49,6] semanas)
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Porcentagem de participantes com pelo menos um evento adverso de alterações da linha de base nos sinais vitais durante as primeiras 24 semanas do estudo, análise primária
Prazo: Da linha de base até pelo menos 24 semanas (mediana [min-max] períodos de segurança para o braço C (controle): 24,00 [14,4-25,0] semanas; braço A: 30,00 [21,4-49,6] semanas; braço B: 31,29 [24,4-50,6] ] semanas; Braço C (Emi): 7,57 [0,3-26,3] semanas; Braço D: 33,71 [18,4-49,6] semanas)
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A porcentagem de participantes com eventos adversos de alterações da linha de base nos sinais vitais é relatada aqui.
As medições dos sinais vitais consistiram em freqüência cardíaca e respiratória, temperatura e pressão arterial sistólica e diastólica, com um valor de sinal vital anormal fora da faixa normal.
Um resultado de sinal vital anormal é relatado como um evento adverso se atender a qualquer um dos seguintes critérios: for acompanhado por sintomas clínicos; resulta em uma mudança no tratamento do estudo (por exemplo, modificação da dosagem, interrupção ou descontinuação do tratamento); resulta em uma intervenção médica ou uma mudança na terapia concomitante; ou é clinicamente significativo no julgamento do investigador.
Na data limite clínica para análise primária (15 de setembro de 2017), os dados foram coletados durante um período de pelo menos 24 semanas.
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Da linha de base até pelo menos 24 semanas (mediana [min-max] períodos de segurança para o braço C (controle): 24,00 [14,4-25,0] semanas; braço A: 30,00 [21,4-49,6] semanas; braço B: 31,29 [24,4-50,6] ] semanas; Braço C (Emi): 7,57 [0,3-26,3] semanas; Braço D: 33,71 [18,4-49,6] semanas)
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Porcentagem de participantes com pelo menos um evento adverso de alterações desde a linha de base nos achados do exame físico durante as primeiras 24 semanas do estudo, análise primária
Prazo: Da linha de base até pelo menos 24 semanas (mediana [min-max] períodos de segurança para o braço C (controle): 24,00 [14,4-25,0] semanas; braço A: 30,00 [21,4-49,6] semanas; braço B: 31,29 [24,4-50,6] ] semanas; Braço C (Emi): 7,57 [0,3-26,3] semanas; Braço D: 33,71 [18,4-49,6] semanas)
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Anormalidades no exame físico pós-basal que não estavam presentes no basal ou que pioraram foram relatadas como eventos adversos.
Na data limite clínica para análise primária (15 de setembro de 2017), os dados foram coletados durante um período de pelo menos 24 semanas.
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Da linha de base até pelo menos 24 semanas (mediana [min-max] períodos de segurança para o braço C (controle): 24,00 [14,4-25,0] semanas; braço A: 30,00 [21,4-49,6] semanas; braço B: 31,29 [24,4-50,6] ] semanas; Braço C (Emi): 7,57 [0,3-26,3] semanas; Braço D: 33,71 [18,4-49,6] semanas)
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Porcentagem de participantes com pelo menos um evento adverso de valores laboratoriais anormais durante as primeiras 24 semanas do estudo, análise primária
Prazo: Da linha de base até pelo menos 24 semanas (mediana [min-max] períodos de segurança para o braço C (controle): 24,00 [14,4-25,0] semanas; braço A: 30,00 [21,4-49,6] semanas; braço B: 31,29 [24,4-50,6] ] semanas; Braço C (Emi): 7,57 [0,3-26,3] semanas; Braço D: 33,71 [18,4-49,6] semanas)
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A porcentagem de participantes com eventos adversos de valores laboratoriais anormais é relatada aqui.
Um valor laboratorial anormal é definido como um resultado de teste laboratorial fora do intervalo normal para hematologia ou química sérica.
É relatado como evento adverso se atender a algum dos seguintes critérios: for acompanhado de sintomas clínicos; resulta em uma mudança no tratamento do estudo (por exemplo, modificação da dosagem, interrupção ou descontinuação do tratamento); resulta em uma intervenção médica ou uma mudança na terapia concomitante; ou é clinicamente significativo no julgamento do investigador.
Na data limite clínica para análise primária (15 de setembro de 2017), os dados foram coletados durante um período de pelo menos 24 semanas.
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Da linha de base até pelo menos 24 semanas (mediana [min-max] períodos de segurança para o braço C (controle): 24,00 [14,4-25,0] semanas; braço A: 30,00 [21,4-49,6] semanas; braço B: 31,29 [24,4-50,6] ] semanas; Braço C (Emi): 7,57 [0,3-26,3] semanas; Braço D: 33,71 [18,4-49,6] semanas)
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Porcentagem de participantes com pelo menos uma reação local no local da injeção durante as primeiras 24 semanas do estudo, análise primária
Prazo: Da linha de base até pelo menos 24 semanas (mediana [min-max] períodos de segurança para o braço C (controle): 24,00 [14,4-25,0] semanas; braço A: 30,00 [21,4-49,6] semanas; braço B: 31,29 [24,4-50,6] ] semanas; Braço C (Emi): 7,57 [0,3-26,3] semanas; Braço D: 33,71 [18,4-49,6] semanas)
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Os eventos adversos locais que ocorreram dentro de 24 horas após a administração do medicamento do estudo e, na opinião do investigador, foram considerados relacionados à injeção do medicamento do estudo, foram capturados como uma "reação no local da injeção" no Formulário de Relato de Caso Eletrônico de Evento Adverso (eCRF) .
Uma reação localizada relacionada à injeção foi marcada como "reação local no local da injeção".
Na data limite clínica para análise primária (15 de setembro de 2017), os dados foram coletados durante um período de pelo menos 24 semanas.
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Da linha de base até pelo menos 24 semanas (mediana [min-max] períodos de segurança para o braço C (controle): 24,00 [14,4-25,0] semanas; braço A: 30,00 [21,4-49,6] semanas; braço B: 31,29 [24,4-50,6] ] semanas; Braço C (Emi): 7,57 [0,3-26,3] semanas; Braço D: 33,71 [18,4-49,6] semanas)
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Porcentagem de participantes com pelo menos um evento tromboembólico durante as primeiras 24 semanas do estudo, análise primária
Prazo: Da linha de base até pelo menos 24 semanas (mediana [min-max] períodos de segurança para o braço C (controle): 24,00 [14,4-25,0] semanas; braço A: 30,00 [21,4-49,6] semanas; braço B: 31,29 [24,4-50,6] ] semanas; Braço C (Emi): 7,57 [0,3-26,3] semanas; Braço D: 33,71 [18,4-49,6] semanas)
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Na data limite clínica para análise primária (15 de setembro de 2017), os dados foram coletados durante um período de aproximadamente 1 ano.
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Da linha de base até pelo menos 24 semanas (mediana [min-max] períodos de segurança para o braço C (controle): 24,00 [14,4-25,0] semanas; braço A: 30,00 [21,4-49,6] semanas; braço B: 31,29 [24,4-50,6] ] semanas; Braço C (Emi): 7,57 [0,3-26,3] semanas; Braço D: 33,71 [18,4-49,6] semanas)
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Porcentagem de participantes com pelo menos uma microangiopatia trombótica durante as primeiras 24 semanas do estudo, análise primária
Prazo: Da linha de base até pelo menos 24 semanas (mediana [min-max] períodos de segurança para o braço C (controle): 24,00 [14,4-25,0] semanas; braço A: 30,00 [21,4-49,6] semanas; braço B: 31,29 [24,4-50,6] ] semanas; Braço C (Emi): 7,57 [0,3-26,3] semanas; Braço D: 33,71 [18,4-49,6] semanas)
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Na data limite clínica para análise primária (15 de setembro de 2017), os dados foram coletados durante um período de pelo menos 24 semanas.
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Da linha de base até pelo menos 24 semanas (mediana [min-max] períodos de segurança para o braço C (controle): 24,00 [14,4-25,0] semanas; braço A: 30,00 [21,4-49,6] semanas; braço B: 31,29 [24,4-50,6] ] semanas; Braço C (Emi): 7,57 [0,3-26,3] semanas; Braço D: 33,71 [18,4-49,6] semanas)
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Porcentagem de participantes com pelo menos uma hipersensibilidade sistêmica, anafilaxia ou reação anafilactóide durante as primeiras 24 semanas do estudo, análise primária
Prazo: Da linha de base até pelo menos 24 semanas (mediana [min-max] períodos de segurança para o braço C (controle): 24,00 [14,4-25,0] semanas; braço A: 30,00 [21,4-49,6] semanas; braço B: 31,29 [24,4-50,6] ] semanas; Braço C (Emi): 7,57 [0,3-26,3] semanas; Braço D: 33,71 [18,4-49,6] semanas)
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Na data limite clínica para análise primária (15 de setembro de 2017), os dados foram coletados durante um período de pelo menos 24 semanas.
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Da linha de base até pelo menos 24 semanas (mediana [min-max] períodos de segurança para o braço C (controle): 24,00 [14,4-25,0] semanas; braço A: 30,00 [21,4-49,6] semanas; braço B: 31,29 [24,4-50,6] ] semanas; Braço C (Emi): 7,57 [0,3-26,3] semanas; Braço D: 33,71 [18,4-49,6] semanas)
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Resumo de segurança da porcentagem de participantes tratados com emicizumabe com pelo menos um evento adverso durante o estudo
Prazo: Desde o início do tratamento com emicizumabe até a conclusão do estudo, aumento da dose ou alteração do regime de dosagem (período de eficácia mediano [min-max] para todos os participantes emicizumabe: 228,14 [7,3-288,3] semanas)
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Os investigadores buscaram informações sobre eventos adversos (EAs) em cada contato com os participantes.
A escala de classificação de toxicidade da OMS foi usada para avaliar a gravidade de EA (ou seja, intensidade de um EA); quaisquer EAs não listados especificamente na escala de classificação de toxicidade da OMS foram avaliados quanto à gravidade de acordo com os seguintes graus: Grau 1 é leve; Grau 2 é moderado, Grau 3 é grave; Grau 4 é risco de vida; e Grau 5 é a morte.
Independentemente da gravidade, alguns EAs também podem ter atendido aos critérios de gravidade.
Os termos "grave" e "grave" não são sinônimos; a gravidade e a gravidade foram avaliadas independentemente para cada EA.
Para os participantes cuja dose de emicizumabe foi aumentada e aqueles que optaram por uma mudança no regime de dosagem (após a implementação do protocolo v4), apenas os EAs que ocorreram antes de qualquer um desses eventos são incluídos.
Hipersens.=
hipersensibilidade; Mod.
= modificação
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Desde o início do tratamento com emicizumabe até a conclusão do estudo, aumento da dose ou alteração do regime de dosagem (período de eficácia mediano [min-max] para todos os participantes emicizumabe: 228,14 [7,3-288,3] semanas)
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Eficácia a longo prazo do emicizumabe: taxas de sangramento anuais (ABR) baseadas em modelo para sangramentos tratados, todos os sangramentos, sangramentos espontâneos tratados, sangramentos articulares tratados e sangramentos articulares-alvo tratados, todos os participantes do emicizumabe
Prazo: Desde o início do tratamento com emicizumabe até a conclusão do estudo, aumento da dose ou alteração do regime de dosagem (período de eficácia mediano [min-max] para todos os participantes emicizumabe: 228,14 [7,3-288,3] semanas)
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O número de sangramentos durante o período de eficácia foi avaliado como ABR usando um modelo de regressão binomial negativo (NB), que leva em consideração diferentes tempos de acompanhamento.
Hemorragias tratadas: uma hemorragia para a qual foram administrados fatores de coagulação.
Todas as hemorragias incluíram hemorragias tratadas e não tratadas.
Sangramentos espontâneos tratados: sangramentos tratados sem fator contribuinte conhecido (por exemplo, trauma, cirurgia).
Hemorragias articulares tratadas: hemorragias tratadas em uma articulação associadas a uma sensação incomum (aura) em uma articulação, em combinação com outro sintoma: inchaço/calor, dor/diminuição da amplitude de movimento (ADM) ou dificuldade de movimentar a articulação.
Hemorragias articulares-alvo tratadas: hemorragias articulares tratadas em uma articulação-alvo, definidas como uma articulação em que ocorreu mais ou igual a (≥) 3 hemorragias articulares tratadas durante as últimas 24 semanas antes da entrada no estudo.
Para todos os tipos de sangramentos: a regra de 72 horas foi implementada, e sangramentos devido a cirurgia/procedimento e sangramentos após aumento da titulação ou alteração do regime de dosagem foram excluídos.
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Desde o início do tratamento com emicizumabe até a conclusão do estudo, aumento da dose ou alteração do regime de dosagem (período de eficácia mediano [min-max] para todos os participantes emicizumabe: 228,14 [7,3-288,3] semanas)
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Eficácia a longo prazo do emicizumabe: taxas médias calculadas de sangramento anualizado (ABR) para sangramentos tratados, todos os sangramentos, sangramentos espontâneos tratados, sangramentos articulares tratados e sangramentos articulares-alvo tratados, todos os participantes do emicizumabe
Prazo: Desde o início do tratamento com emicizumabe até a conclusão do estudo, aumento da dose ou alteração do regime de dosagem (período de eficácia mediano [min-max] para todos os participantes emicizumabe: 228,14 [7,3-288,3] semanas)
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O número de sangramentos durante o período de eficácia foi calculado como: ABR = (número de sangramentos/número de dias durante o período de eficácia) x 365,25.
Hemorragias tratadas: uma hemorragia para a qual foram administrados fatores de coagulação.
Todas as hemorragias incluíram hemorragias tratadas e não tratadas.
Sangramentos espontâneos tratados: sangramentos tratados sem fator contribuinte conhecido (por exemplo, trauma, cirurgia).
Hemorragias articulares tratadas: hemorragias tratadas em uma articulação associadas a uma sensação incomum (aura) em uma articulação, em combinação com outro sintoma: inchaço/calor, dor/diminuição da amplitude de movimento (ADM) ou dificuldade de movimentar a articulação.
Hemorragias articulares-alvo tratadas: hemorragias articulares tratadas em uma articulação-alvo, definidas como uma articulação em que ocorreu mais ou igual a (≥) 3 hemorragias articulares tratadas durante as últimas 24 semanas antes da entrada no estudo.
Para todos os tipos de sangramentos: a regra de 72 horas foi implementada, e sangramentos devido a cirurgia/procedimento e sangramentos após aumento da titulação ou alteração do regime de dosagem foram excluídos.
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Desde o início do tratamento com emicizumabe até a conclusão do estudo, aumento da dose ou alteração do regime de dosagem (período de eficácia mediano [min-max] para todos os participantes emicizumabe: 228,14 [7,3-288,3] semanas)
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Eficácia a longo prazo do emicizumabe: taxas médias calculadas de sangramento anualizado (ABR) para sangramentos tratados, todos os sangramentos, sangramentos espontâneos tratados, sangramentos articulares tratados e sangramentos articulares-alvo tratados, todos os participantes do emicizumabe
Prazo: Desde o início do tratamento com emicizumabe até a conclusão do estudo, aumento da dose ou alteração do regime de dosagem (período de eficácia mediano [min-max] para todos os participantes emicizumabe: 228,14 [7,3-288,3] semanas)
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O número de sangramentos durante o período de eficácia foi calculado como: ABR = (número de sangramentos/número de dias durante o período de eficácia) x 365,25.
Hemorragias tratadas: uma hemorragia para a qual foram administrados fatores de coagulação.
Todas as hemorragias incluíram hemorragias tratadas e não tratadas.
Sangramentos espontâneos tratados: sangramentos tratados sem fator contribuinte conhecido (por exemplo, trauma, cirurgia).
Hemorragias articulares tratadas: hemorragias tratadas em uma articulação associadas a uma sensação incomum (aura) em uma articulação, em combinação com outro sintoma: inchaço/calor, dor/diminuição da amplitude de movimento (ADM) ou dificuldade de movimentar a articulação.
Hemorragias articulares-alvo tratadas: hemorragias articulares tratadas em uma articulação-alvo, definidas como uma articulação em que ocorreu mais ou igual a (≥) 3 hemorragias articulares tratadas durante as últimas 24 semanas antes da entrada no estudo.
Para todos os tipos de sangramentos: a regra de 72 horas foi implementada, e sangramentos devido a cirurgia/procedimento e sangramentos após aumento da titulação ou alteração do regime de dosagem foram excluídos.
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Desde o início do tratamento com emicizumabe até a conclusão do estudo, aumento da dose ou alteração do regime de dosagem (período de eficácia mediano [min-max] para todos os participantes emicizumabe: 228,14 [7,3-288,3] semanas)
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Eficácia a longo prazo do emicizumabe: taxas médias calculadas de sangramento anualizado (ABR) para sangramentos tratados por intervalos de 12 semanas ao longo do tempo, todos os participantes do emicizumabe
Prazo: 1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156, 157-168, 169-180, 181-192, 193-204, 205-216, 217-228, 229-240, 241-252, 253-264, 265-276 e 277-288 semanas
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O número de hemorragias tratadas durante o período de eficácia foi calculado como: ABR = (número de hemorragias/número de dias durante o período de eficácia) x 365,25.
Hemorragias tratadas: uma hemorragia para a qual foram administrados fatores de coagulação.
A regra de 72 horas foi implementada: dois sangramentos do mesmo tipo e na mesma localização anatômica foram contados como um sangramento se o segundo sangramento ocorreu dentro de 72 horas a partir do último tratamento para o primeiro sangramento.
Sangramentos decorrentes de cirurgia/procedimento foram excluídos.
Para participantes com titulação de dose ou alteração no regime de dosagem de emicizumabe (após a implementação do protocolo v4), o período de eficácia terminou um dia antes do primeiro dia na dose titulada ou regime de dosagem alterado.
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1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156, 157-168, 169-180, 181-192, 193-204, 205-216, 217-228, 229-240, 241-252, 253-264, 265-276 e 277-288 semanas
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Eficácia a longo prazo do emicizumabe: taxas médias de sangramento anualizadas calculadas (ABR) para sangramentos tratados por intervalos de 12 semanas ao longo do tempo, todos os participantes do emicizumabe
Prazo: 1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156, 157-168, 169-180, 181-192, 193-204, 205-216, 217-228, 229-240, 241-252, 253-264, 265-276 e 277-288 semanas
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O número de hemorragias tratadas durante o período de eficácia foi calculado como: ABR = (número de hemorragias/número de dias durante o período de eficácia) x 365,25.
Hemorragias tratadas: uma hemorragia para a qual foram administrados fatores de coagulação.
A regra de 72 horas foi implementada: dois sangramentos do mesmo tipo e na mesma localização anatômica foram contados como um sangramento se o segundo sangramento ocorreu dentro de 72 horas a partir do último tratamento para o primeiro sangramento.
Sangramentos decorrentes de cirurgia/procedimento foram excluídos.
Para participantes com titulação de dose ou alteração no regime de dosagem de emicizumabe (após a implementação do protocolo v4), o período de eficácia terminou um dia antes do primeiro dia na dose titulada ou regime de dosagem alterado.
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1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156, 157-168, 169-180, 181-192, 193-204, 205-216, 217-228, 229-240, 241-252, 253-264, 265-276 e 277-288 semanas
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Eficácia a longo prazo do emicizumabe: taxas médias calculadas de sangramento anualizado (ABR) para todos os sangramentos por intervalos de 12 semanas ao longo do tempo, todos os participantes do emicizumabe
Prazo: 1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156, 157-168, 169-180, 181-192, 193-204, 205-216, 217-228, 229-240, 241-252, 253-264, 265-276 e 277-288 semanas
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O número de todas as hemorragias durante o período de eficácia foi calculado como: ABR = (número de hemorragias/número de dias durante o período de eficácia) x 365,25.
Todos os sangramentos incluíram sangramentos tratados (com fatores de coagulação) e sangramentos não tratados.
A regra de 72 horas foi implementada: dois sangramentos do mesmo tipo e na mesma localização anatômica foram contados como um sangramento se o segundo sangramento ocorreu dentro de 72 horas a partir do último tratamento para o primeiro sangramento.
Sangramentos decorrentes de cirurgia/procedimento foram excluídos.
Para participantes com titulação de dose ou alteração no regime de dosagem de emicizumabe (após a implementação do protocolo v4), o período de eficácia terminou um dia antes do primeiro dia na dose titulada ou regime de dosagem alterado.
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1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156, 157-168, 169-180, 181-192, 193-204, 205-216, 217-228, 229-240, 241-252, 253-264, 265-276 e 277-288 semanas
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Eficácia a longo prazo do emicizumabe: taxas médias de sangramento anualizadas calculadas (ABR) para todos os sangramentos por intervalos de 12 semanas ao longo do tempo, todos os participantes do emicizumabe
Prazo: 1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156, 157-168, 169-180, 181-192, 193-204, 205-216, 217-228, 229-240, 241-252, 253-264, 265-276 e 277-288 semanas
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O número de todas as hemorragias durante o período de eficácia foi calculado como: ABR = (número de hemorragias/número de dias durante o período de eficácia) x 365,25.
Todos os sangramentos incluíram sangramentos tratados (com fatores de coagulação) e sangramentos não tratados.
A regra de 72 horas foi implementada: dois sangramentos do mesmo tipo e na mesma localização anatômica foram contados como um sangramento se o segundo sangramento ocorreu dentro de 72 horas a partir do último tratamento para o primeiro sangramento.
Sangramentos decorrentes de cirurgia/procedimento foram excluídos.
Para participantes com titulação de dose ou alteração no regime de dosagem de emicizumabe (após a implementação do protocolo v4), o período de eficácia terminou um dia antes do primeiro dia na dose titulada ou regime de dosagem alterado.
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1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156, 157-168, 169-180, 181-192, 193-204, 205-216, 217-228, 229-240, 241-252, 253-264, 265-276 e 277-288 semanas
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Eficácia a longo prazo do emicizumabe: taxas médias calculadas de sangramento anualizado (ABR) para sangramentos espontâneos tratados por intervalos de 12 semanas ao longo do tempo, todos os participantes do emicizumabe
Prazo: 1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156, 157-168, 169-180, 181-192, 193-204, 205-216, 217-228, 229-240, 241-252, 253-264, 265-276 e 277-288 semanas
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O número de hemorragias espontâneas tratadas durante o período de eficácia foi calculado como: ABR = (número de hemorragias/número de dias durante o período de eficácia) x 365,25.
Sangramentos espontâneos tratados foram definidos como sangramentos tratados (com fatores de coagulação) sem fator contribuinte conhecido (por exemplo, trauma, cirurgia).
A regra de 72 horas foi implementada: dois sangramentos do mesmo tipo e na mesma localização anatômica foram contados como um sangramento se o segundo sangramento ocorreu dentro de 72 horas a partir do último tratamento para o primeiro sangramento.
Sangramentos decorrentes de cirurgia/procedimento foram excluídos.
Para participantes com titulação de dose ou alteração no regime de dosagem de emicizumabe (após a implementação do protocolo v4), o período de eficácia terminou um dia antes do primeiro dia na dose titulada ou regime de dosagem alterado.
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1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156, 157-168, 169-180, 181-192, 193-204, 205-216, 217-228, 229-240, 241-252, 253-264, 265-276 e 277-288 semanas
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Eficácia a longo prazo do emicizumabe: taxas médias calculadas de sangramento anualizado (ABR) para sangramentos espontâneos tratados por intervalos de 12 semanas ao longo do tempo, todos os participantes do emicizumabe
Prazo: 1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156, 157-168, 169-180, 181-192, 193-204, 205-216, 217-228, 229-240, 241-252, 253-264, 265-276 e 277-288 semanas
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O número de hemorragias espontâneas tratadas durante o período de eficácia foi calculado como: ABR = (número de hemorragias/número de dias durante o período de eficácia) x 365,25.
Sangramentos espontâneos tratados foram definidos como sangramentos tratados (com fatores de coagulação) sem fator contribuinte conhecido (por exemplo, trauma, cirurgia).
A regra de 72 horas foi implementada: dois sangramentos do mesmo tipo e na mesma localização anatômica foram contados como um sangramento se o segundo sangramento ocorreu dentro de 72 horas a partir do último tratamento para o primeiro sangramento.
Sangramentos decorrentes de cirurgia/procedimento foram excluídos.
Para participantes com titulação de dose ou alteração no regime de dosagem de emicizumabe (após a implementação do protocolo v4), o período de eficácia terminou um dia antes do primeiro dia na dose titulada ou regime de dosagem alterado.
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1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156, 157-168, 169-180, 181-192, 193-204, 205-216, 217-228, 229-240, 241-252, 253-264, 265-276 e 277-288 semanas
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Porcentagem de participantes com anticorpos anti-emicizumabe em qualquer momento após a linha de base durante o estudo
Prazo: Desde a linha de base até a descontinuação do estudo (período de observação mediano [min-max] para todos os participantes emicizumabe: 262,3 [14,4-288,3] semanas)
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Um método de ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA) validado foi usado para analisar os níveis de anticorpos antidrogas (ADAs) contra emicizumabe no plasma.
Uma amostra foi considerada positiva para anticorpos anti-emicizumabe se o resultado do teste atingisse ou excedesse um limite pré-determinado.
'Total ADA Positive' é a soma de todos os indivíduos que testaram positivo para ADA nas 2 categorias a seguir: 'ADA Positive (Treatment Boosted)', aqueles que são ADA positivos pré-dose e têm um aumento ≥4 vezes no pós- dosagem dos níveis de ADA em comparação com a medição da linha de base; e 'ADA Positivo (Induzido pelo Tratamento)', aqueles que são ADA negativos pré-dose ou dados ausentes e que têm pelo menos uma amostra positiva de ADA pós-dose.
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Desde a linha de base até a descontinuação do estudo (período de observação mediano [min-max] para todos os participantes emicizumabe: 262,3 [14,4-288,3] semanas)
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Porcentagem de participantes com desenvolvimento de novo de inibidores do fator VIII (FVIII)
Prazo: Desde a linha de base até a descontinuação do estudo (período de observação mediano [min-max] para todos os participantes emicizumabe: 262,3 [14,4-288,3] semanas)
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Os níveis de anticorpos anti-FVIII (inibidores) foram analisados usando um ensaio de atividade de FVIII validado.
Um participante foi considerado como tendo desenvolvido inibidores de FVIII de novo se os níveis de inibidor detectados em uma amostra pós-basal atingiram ou excederam um limite pré-determinado.
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Desde a linha de base até a descontinuação do estudo (período de observação mediano [min-max] para todos os participantes emicizumabe: 262,3 [14,4-288,3] semanas)
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Concentração Plasmática Vale (Cvale) de Emicizumabe
Prazo: Pré-dose nas semanas 1, 2, 3, 4, 5, 7, 9, 13, 17, 21, 25, 33, 41, 49, 61, 73, 85, 97, 109, 121, 133, 145, 157, 169 , 181, 193, 205, 217, 229, 241, 253, 265 e 277
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As concentrações plasmáticas mínimas de emicizumabe foram analisadas usando um Ensaio de Imunoabsorção Enzimática (ELISA) validado.
O limite inferior de quantificação (LLOQ) foi de 100 nanogramas por mililitro (ng/mL).
Como os participantes no Braço C (Controle) mudaram de nenhuma profilaxia para começar a receber profilaxia com emicizumabe após a Semana 24, os pontos de tempo para o Braço C (Emi) são expressos em relação à primeira dose de emicizumabe.
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Pré-dose nas semanas 1, 2, 3, 4, 5, 7, 9, 13, 17, 21, 25, 33, 41, 49, 61, 73, 85, 97, 109, 121, 133, 145, 157, 169 , 181, 193, 205, 217, 229, 241, 253, 265 e 277
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Colaboradores e Investigadores
É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.
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Colaboradores
Publicações e links úteis
A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.
Publicações Gerais
- Kruse-Jarres R, Peyvandi F, Oldenburg J, Chang T, Chebon S, Doral MY, Croteau SE, Lambert T, Kempton CL, Pipe SW, Ko RH, Trzaskoma B, Dhalluin C, Bienz NS, Niggli M, Lehle M, Paz-Priel I, Young G, Jimenez-Yuste V. Surgical outcomes in people with hemophilia A taking emicizumab prophylaxis: experience from the HAVEN 1-4 studies. Blood Adv. 2022 Dec 27;6(24):6140-6150. doi: 10.1182/bloodadvances.2022007458.
- Kiialainen A, Niggli M, Kempton CL, Castaman G, Chang T, Paz-Priel I, Adamkewicz JI, Levy GG. Effect of emicizumab prophylaxis on bone and joint health markers in people with haemophilia A without factor VIII inhibitors in the HAVEN 3 study. Haemophilia. 2022 Nov;28(6):1033-1043. doi: 10.1111/hae.14642. Epub 2022 Jul 29.
- Mahlangu J, Oldenburg J, Paz-Priel I, Negrier C, Niggli M, Mancuso ME, Schmitt C, Jimenez-Yuste V, Kempton C, Dhalluin C, Callaghan MU, Bujan W, Shima M, Adamkewicz JI, Asikanius E, Levy GG, Kruse-Jarres R. Emicizumab Prophylaxis in Patients Who Have Hemophilia A without Inhibitors. N Engl J Med. 2018 Aug 30;379(9):811-822. doi: 10.1056/NEJMoa1803550.
Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
27 de setembro de 2016
Conclusão Primária (Real)
15 de setembro de 2017
Conclusão do estudo (Real)
12 de maio de 2022
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
26 de julho de 2016
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
26 de julho de 2016
Primeira postagem (Estimativa)
28 de julho de 2016
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
16 de novembro de 2022
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
19 de outubro de 2022
Última verificação
1 de outubro de 2022
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- BH30071
- 2016-000072-17 (Número EudraCT)
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Sim
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
Não
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .