Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Et klinisk forsøg til evaluering af profylaktisk emicizumab versus ingen profylakse ved hæmofili A-deltagere uden inhibitorer (HAVEN 3)

19. oktober 2022 opdateret af: Hoffmann-La Roche

Et randomiseret, multicenter, åbent, fase III klinisk forsøg til evaluering af effektivitet, sikkerhed og farmakokinetik af profylaktisk emicizumab versus ingen profylakse ved hæmofili A-patienter uden inhibitorer

Dette er et randomiseret, globalt, multicenter, åbent, fase 3 klinisk studie med deltagere med svær hæmofili A uden inhibitorer mod Faktor VIII (FVIII), som er 12 år eller ældre. Studiet evaluerer to profylaktiske emicizumab-regimer versus ingen profylakse i denne population med vægt på effektivitet, sikkerhed og farmakokinetik.

Studieoversigt

Status

Afsluttet

Betingelser

Intervention / Behandling

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Faktiske)

152

Fase

  • Fase 3

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiesteder

  • Australien
    • South Australia
      • Adelaide, South Australia, Australien, 5000
        • Royal Adelaide Hospital
    • Victoria
      • Melbourne, Victoria, Australien, 3004
        • The Alfred Hospital, Melbourne; Thrombosis and Haemostasis Unit
    • Western Australia
      • Nedlands, Western Australia, Australien, 6009
        • The Perth Blood Institute
  • Costa Rica
      • San Jose, Costa Rica, 1000
        • ICIC
  • Det Forenede Kongerige
      • Cardiff, Det Forenede Kongerige, CF14 4XW
        • Cardiff and Vale NHS Trust
      • London, Det Forenede Kongerige, NW3 2QG
        • Royal Free Hospital; Haemophilia Centre
  • Forenede Stater
    • California
      • Santa Monica, California, Forenede Stater, 90403
        • Santa Monica Oncology Center
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, Forenede Stater, 20007
        • Georgetown Uni Medical Center; Lombardi Cancer Center
    • Florida
      • Gainesville, Florida, Forenede Stater, 32607
        • University of Florida
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Forenede Stater, 30322
        • Winship Cancer Institute
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Forenede Stater, 02115
        • Dana-Farber Cancer Institute; Brigham and Women's Cancer Center
    • Michigan
      • Detroit, Michigan, Forenede Stater, 48201
        • Children's Hospital of Michigan; Pediatrics
    • New York
      • New York, New York, Forenede Stater, 10021
        • Cornell Univ Medical College; Hematology-Oncolog
    • Washington
      • Seattle, Washington, Forenede Stater, 98104
        • Bloodworks Northwest (formerly Puget Sound Blood Center); Hemophilia
  • Frankrig
      • Bron, Frankrig, 69677
        • Hopital Cardio-vasculaire Louis Pradel; Hemostase clinique
      • Le Kremlin Bicetre, Frankrig, 94275
        • CH de Bicetre; Centre de Traitement d' Hemophilie
      • Paris, Frankrig, 75015
        • Groupe Hospitalier Necker Enfants Malades
  • Irland
      • Dublin, Irland, 8
        • St James's Hospital
  • Italien
    • Lombardia
      • Milano, Lombardia, Italien, 20122
        • IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico; Centro Emofilia e Trombosi "Angelo Bianchi e Bonomi"
    • Toscana
      • Firenze, Toscana, Italien, 50134
        • AOU Careggi; SOD Malattie Emorragiche
  • Japan
      • Aichi, Japan, 466-8560
        • Nagoya University Hospital
      • Kanagawa, Japan, 216-8511
        • St. Marianna University Hospital
      • Miyagi, Japan, 983-8520
        • Sendai Medical Center
      • Nara, Japan, 634-8522
        • Nara Medical University Hospital
      • Osaka, Japan, 540-0006
        • NHO Osaka National Hospital
      • Tokyo, Japan, 160-0023
        • Tokyo Medical University Hospital
      • Tokyo, Japan, 167-0035
        • Ogikubo Hospital
  • Korea, Republikken
      • Seoul, Korea, Republikken, 03722
        • Severance Hospital
  • Polen
      • Gdansk, Polen, 80-952
        • Uniwersyteckie Centrum Kliniczne; Klinika Hematologii i Transplantologii
      • Lublin, Polen, 20-081
        • SPSK Nr1 Klinika Hematoo&Transpl.Szpiku
      • Poznań, Polen, 60-549
        • ALVAMED Lekarskie Gabinety Specjalistyczne
      • Warsaw, Polen, 02-776
        • Instytut Hematologii i Transfuzjologii; Klinika Zaburzeń Hemostazy i Chorób Wewnętrznych
  • Spanien
      • Madrid, Spanien, 28046
        • Hospital Universitario la Paz; Servicio de Hematologia
      • Sevilla, Spanien, 41013
        • Hospital Universitario Virgen del Rocio; Servicio de Hematologia
  • Sydafrika
      • Johannesburg, Sydafrika, 2193
        • Charlotte Maxeke Johannesburg Hospital; Haemophilia Comprehensive Care Center
  • Taiwan
      • Chang Hua, Taiwan, 500
        • Changhua Christian Hospital
      • Taichung, Taiwan, 40705
        • Taichung Veterans General Hospital
      • Taipei, Taiwan, 110
        • Taipei Medical University Hospital
  • Tyskland
      • Bonn, Tyskland, 53127
        • Universitätsklinikum Bonn; Institut für Experimentelle Hämatologie und Transfusionsmedizin

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

12 år og ældre (Barn, Voksen, Ældre voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Køn, der er berettiget til at studere

Alle

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  • Kropsvægt >/= 40 kg (kg) på screeningstidspunktet
  • Diagnose af svær medfødt hæmofili A
  • Dokumentation af detaljerne om profylaktisk eller episodisk FVIII-behandling og antallet af blødningsepisoder i mindst de sidste 24 uger
  • Tilstrækkelig hæmatologisk funktion
  • Tilstrækkelig leverfunktion
  • Tilstrækkelig nyrefunktion
  • For kvinder i den fødedygtige alder: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge præventionsmetoder, der resulterer i en fejlrate på mindre end (<) 1 procent (%) om året i behandlingsperioden og i mindst 5 eliminationshalvdel -liv (24 uger) efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet

Ekskluderingskriterier:

  • Arvelig eller erhvervet blødningssygdom bortset fra hæmofili A
  • Tidligere eller nuværende behandling for tromboembolisk sygdom eller tegn på tromboembolisk sygdom
  • Tilstande, der kan øge risikoen for blødning eller trombose
  • Anamnese med klinisk signifikant overfølsomhed forbundet med monoklonale antistofbehandlinger eller komponenter i emicizumab-injektionen
  • Kendt human immundefektvirus (HIV) infektion med cluster of differentiation (CD) 4 tæller <200 celler pr. mikroliter (celler/mcL) inden for 24 uger før screening. Deltagere med HIV-infektion, som har CD4 større end (>) 200 og opfylder alle andre kriterier, er kvalificerede
  • Brug af systemiske immunmodulatorer ved optagelse eller planlagt brug under undersøgelsen, med undtagelse af antiretroviral behandling
  • Deltagere, der er i høj risiko for trombotisk mikroangiopati (TMA) (for eksempel har en tidligere medicinsk eller familiehistorie med TMA), efter investigatorens vurdering
  • Samtidig sygdom, behandling eller abnormitet i kliniske laboratorietests, der kan forstyrre gennemførelsen af ​​undersøgelsen, kan udgøre en yderligere risiko, eller ville efter investigators mening udelukke deltagerens sikre deltagelse i og fuldførelse af undersøgelsen
  • Planlagt operation (undtagen mindre indgreb) under undersøgelsen
  • Modtagelse af emicizumab i en tidligere undersøgelse; et forsøgslægemiddel til at behandle eller reducere risikoen for hæmofile blødninger inden for 5 halveringstider efter sidste lægemiddeladministration; et ikke-hæmofili-relateret forsøgslægemiddel samtidig inden for de sidste 30 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest
  • Gravid eller ammende, eller har til hensigt at blive gravid under undersøgelsen

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Randomiseret
  • Interventionel model: Parallel tildeling
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Aktiv komparator: Arm C (kontrol): Ingen profylakse, derefter Emicizumab
Deltagere, der havde modtaget episodisk behandling med FVIII før studiestart, blev randomiseret til at fortsætte episodisk FVIII-behandling, da de startede forsøget. Efter at have afsluttet 24 uger uden profylakse (dvs. episodisk FVIII-behandling) på studiet, fik de mulighed for at skifte til emicizumab-profylakse på 3 mg/kg subkutant (SC) én gang om ugen (QW) i 4 uger, efterfulgt af vedligeholdelse dosering af 3 mg/kg emicizumab SC én gang hver 2. uge (Q2W). Ved implementering af protokolversion 4 (20. december 2019) blev behandlingsvarigheden forlænget. I løbet af denne forlængelse af undersøgelsen fik hver deltager mulighed for at vælge et foretrukket emicizumab-dosisregime blandt de tilladte og fortsætte med det doseringsregime indtil afbrydelse af undersøgelsen.
Medicin: Emicizumab
Deltagerne modtog emicizumab profylakse subkutant i den specificerede dosis for hver arm. Efter mindst 24 uger på profylaktisk emicizumab havde personer, som oplevede suboptimal blødningskontrol på emicizumab (i henhold til protokoldefinerede kriterier), mulighed for at øge deres dosis til 3 mg/kg ugentligt. Ved implementering af protokolversion 4 (20. december 2019) blev behandlingsvarigheden forlænget. I løbet af denne forlængelse af undersøgelsen havde hver deltager mulighed for at vælge et foretrukket emicizumab-dosisregime blandt de tilladte (dvs. emicizumab 1,5 mg/kg én gang om ugen [QW], 3 mg/kg én gang hver 2. uge [Q2W] eller 6 mg /kg en gang hver 4. uge [Q4W]) og fortsæt med dette doseringsregime indtil afbrydelse af undersøgelsen.
Andre navne:
  • Hemlibra
  • RO5534262
  • ACE910
Medicin: Faktor VIII (FVIII)
FVIII fik lov til at behandle blødninger på en episodisk basis ifølge den lokale ordinationsinformation. Specifikke doser af FVIII var ikke påbudt i undersøgelsen. Gennembrudsblødninger skulle behandles med den laveste FVIII-dosis, der forventes at opnå hæmostase, som kan have været lavere end deltagerens tidligere FVIII-dosis. For at undgå blødninger, før et tilstrækkeligt emicizumab-niveau nås, fortsatte patienter i arm D deres almindelige FVIII-profylakse indtil den anden emicizumab-indlæsningsdosis. Samtidig rutinemæssig FVIII-profylakse var ellers ikke tilladt under undersøgelsen.
Eksperimentel: Arm A: Emicizumab 1,5 mg/kg QW
Deltagere, der havde modtaget episodisk behandling med FVIII før studiestart, blev randomiseret til at modtage emicizumab profylakse i en dosis på 3 milligram pr. kilogram (mg/kg) subkutant (SC) én gang om ugen (QW) i 4 uger, efterfulgt af vedligeholdelsesdosering af 1,5 mg/kg emicizumab SC QW. Ved implementering af protokolversion 4 (20. december 2019) blev behandlingsvarigheden forlænget. I løbet af denne forlængelse af undersøgelsen fik hver deltager mulighed for at vælge et foretrukket emicizumab-dosisregime blandt de tilladte og fortsætte med det doseringsregime indtil afbrydelse af undersøgelsen.
Medicin: Emicizumab
Deltagerne modtog emicizumab profylakse subkutant i den specificerede dosis for hver arm. Efter mindst 24 uger på profylaktisk emicizumab havde personer, som oplevede suboptimal blødningskontrol på emicizumab (i henhold til protokoldefinerede kriterier), mulighed for at øge deres dosis til 3 mg/kg ugentligt. Ved implementering af protokolversion 4 (20. december 2019) blev behandlingsvarigheden forlænget. I løbet af denne forlængelse af undersøgelsen havde hver deltager mulighed for at vælge et foretrukket emicizumab-dosisregime blandt de tilladte (dvs. emicizumab 1,5 mg/kg én gang om ugen [QW], 3 mg/kg én gang hver 2. uge [Q2W] eller 6 mg /kg en gang hver 4. uge [Q4W]) og fortsæt med dette doseringsregime indtil afbrydelse af undersøgelsen.
Andre navne:
  • Hemlibra
  • RO5534262
  • ACE910
Medicin: Faktor VIII (FVIII)
FVIII fik lov til at behandle blødninger på en episodisk basis ifølge den lokale ordinationsinformation. Specifikke doser af FVIII var ikke påbudt i undersøgelsen. Gennembrudsblødninger skulle behandles med den laveste FVIII-dosis, der forventes at opnå hæmostase, som kan have været lavere end deltagerens tidligere FVIII-dosis. For at undgå blødninger, før et tilstrækkeligt emicizumab-niveau nås, fortsatte patienter i arm D deres almindelige FVIII-profylakse indtil den anden emicizumab-indlæsningsdosis. Samtidig rutinemæssig FVIII-profylakse var ellers ikke tilladt under undersøgelsen.
Eksperimentel: Arm B: Emicizumab 3 mg/kg Q2W
Deltagere, der havde modtaget episodisk behandling med FVIII før studiestart, blev randomiseret til at modtage emicizumab profylakse i en dosis på 3 mg/kg subkutant (SC) én gang om ugen (QW) i 4 uger, efterfulgt af vedligeholdelsesdosis på 3 mg/kg emicizumab SC én gang hver anden uge (Q2W). Ved implementering af protokolversion 4 (20. december 2019) blev behandlingsvarigheden forlænget. I løbet af denne forlængelse af undersøgelsen fik hver deltager mulighed for at vælge et foretrukket emicizumab-dosisregime blandt de tilladte og fortsætte med det doseringsregime indtil afbrydelse af undersøgelsen.
Medicin: Emicizumab
Deltagerne modtog emicizumab profylakse subkutant i den specificerede dosis for hver arm. Efter mindst 24 uger på profylaktisk emicizumab havde personer, som oplevede suboptimal blødningskontrol på emicizumab (i henhold til protokoldefinerede kriterier), mulighed for at øge deres dosis til 3 mg/kg ugentligt. Ved implementering af protokolversion 4 (20. december 2019) blev behandlingsvarigheden forlænget. I løbet af denne forlængelse af undersøgelsen havde hver deltager mulighed for at vælge et foretrukket emicizumab-dosisregime blandt de tilladte (dvs. emicizumab 1,5 mg/kg én gang om ugen [QW], 3 mg/kg én gang hver 2. uge [Q2W] eller 6 mg /kg en gang hver 4. uge [Q4W]) og fortsæt med dette doseringsregime indtil afbrydelse af undersøgelsen.
Andre navne:
  • Hemlibra
  • RO5534262
  • ACE910
Medicin: Faktor VIII (FVIII)
FVIII fik lov til at behandle blødninger på en episodisk basis ifølge den lokale ordinationsinformation. Specifikke doser af FVIII var ikke påbudt i undersøgelsen. Gennembrudsblødninger skulle behandles med den laveste FVIII-dosis, der forventes at opnå hæmostase, som kan have været lavere end deltagerens tidligere FVIII-dosis. For at undgå blødninger, før et tilstrækkeligt emicizumab-niveau nås, fortsatte patienter i arm D deres almindelige FVIII-profylakse indtil den anden emicizumab-indlæsningsdosis. Samtidig rutinemæssig FVIII-profylakse var ellers ikke tilladt under undersøgelsen.
Eksperimentel: Arm D: Emicizumab 1,5 mg/kg QW (præ-studie FVIII profylakse)
Deltagere, der havde modtaget FVIII-profylakse før studiestart, blev optaget til at modtage emicizumab-profylakse i en dosis på 3 mg/kg subkutant (SC) én gang om ugen (QW) i 4 uger, efterfulgt af vedligeholdelsesdosis på 1,5 mg/kg emicizumab SC QW . Ved implementering af protokolversion 4 (20. december 2019) blev behandlingsvarigheden forlænget. I løbet af denne forlængelse af undersøgelsen fik hver deltager mulighed for at vælge et foretrukket emicizumab-dosisregime blandt de tilladte og fortsætte med det doseringsregime indtil afbrydelse af undersøgelsen.
Medicin: Emicizumab
Deltagerne modtog emicizumab profylakse subkutant i den specificerede dosis for hver arm. Efter mindst 24 uger på profylaktisk emicizumab havde personer, som oplevede suboptimal blødningskontrol på emicizumab (i henhold til protokoldefinerede kriterier), mulighed for at øge deres dosis til 3 mg/kg ugentligt. Ved implementering af protokolversion 4 (20. december 2019) blev behandlingsvarigheden forlænget. I løbet af denne forlængelse af undersøgelsen havde hver deltager mulighed for at vælge et foretrukket emicizumab-dosisregime blandt de tilladte (dvs. emicizumab 1,5 mg/kg én gang om ugen [QW], 3 mg/kg én gang hver 2. uge [Q2W] eller 6 mg /kg en gang hver 4. uge [Q4W]) og fortsæt med dette doseringsregime indtil afbrydelse af undersøgelsen.
Andre navne:
  • Hemlibra
  • RO5534262
  • ACE910
Medicin: Faktor VIII (FVIII)
FVIII fik lov til at behandle blødninger på en episodisk basis ifølge den lokale ordinationsinformation. Specifikke doser af FVIII var ikke påbudt i undersøgelsen. Gennembrudsblødninger skulle behandles med den laveste FVIII-dosis, der forventes at opnå hæmostase, som kan have været lavere end deltagerens tidligere FVIII-dosis. For at undgå blødninger, før et tilstrækkeligt emicizumab-niveau nås, fortsatte patienter i arm D deres almindelige FVIII-profylakse indtil den anden emicizumab-indlæsningsdosis. Samtidig rutinemæssig FVIII-profylakse var ellers ikke tilladt under undersøgelsen.

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Annualized Bleeding Rate (ABR) for behandlede blødninger
Tidsramme: Fra baseline til mindst 24 uger (median [min-max] effektivitetsperioder for arm C: 24.00 [14.4-25.0] uger; arm A: 29.57 [17.3-49.6] uger; arm B: 31.29 [3.3-50.6] uger; Arm D: 33.14 [18.4-48.6] uger)
Antallet af behandlede blødninger over effektperioden præsenteres som en annualiseret blødningsrate (ABR), der blev vurderet ved hjælp af en negativ binomial (NB) regressionsmodel, som tager højde for forskellige opfølgningstider, med antallet af blødninger som funktion af randomisering og den tid, hver deltager forbliver i undersøgelsen (dvs. længden af ​​virkningsperioden), inkluderet som en offset i modellen. Modellen inkluderer også antallet af blødninger (<9 eller ≥9) i de sidste 24 uger før studiestart som en stratifikationsfaktor. En blødning betragtes som en "behandlet blødning", hvis den følges direkte (dvs. ingen mellemblødning) af en hæmofilimedicin, der rapporteres at være en "behandling for blødning", uanset tiden mellem behandling og den foregående blødning. Blødninger som følge af operation/indgreb er udelukket.
Fra baseline til mindst 24 uger (median [min-max] effektivitetsperioder for arm C: 24.00 [14.4-25.0] uger; arm A: 29.57 [17.3-49.6] uger; arm B: 31.29 [3.3-50.6] uger; Arm D: 33.14 [18.4-48.6] uger)

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Annualized Bleeding Rate (ABR) for alle blødninger
Tidsramme: Fra baseline til mindst 24 uger (median [min-max] effektivitetsperioder for arm C: 24.00 [14.4-25.0] uger; arm A: 29.57 [17.3-49.6] uger; arm B: 31.29 [3.3-50.6] uger; Arm D: 33.14 [18.4-48.6] uger)
Antallet af alle blødninger over virkningsperioden præsenteres som en årlig blødningsrate (ABR), der blev vurderet ved hjælp af en NB-regressionsmodel, som tager højde for forskellige opfølgningstider, med patientens antal blødninger som funktion af randomisering og tid, som hver patient forbliver i undersøgelsen (dvs. længden af ​​virkningsperioden), inkluderet som en offset i modellen. Modellen inkluderer også antallet af blødninger (<9 eller ≥9) i de sidste 24 uger før studiestart som en stratifikationsfaktor. "Alle blødninger" omfatter både behandlede og ikke-behandlede blødninger. I denne definition er alle blødninger inkluderet, uanset behandling med koagulationsfaktorer, med følgende undtagelse: blødninger som følge af operation/indgreb er udelukket.
Fra baseline til mindst 24 uger (median [min-max] effektivitetsperioder for arm C: 24.00 [14.4-25.0] uger; arm A: 29.57 [17.3-49.6] uger; arm B: 31.29 [3.3-50.6] uger; Arm D: 33.14 [18.4-48.6] uger)
Annualized Bleeding Rate (ABR) for behandlede ledblødninger
Tidsramme: Fra baseline til mindst 24 uger (median [min-max] effektivitetsperioder for arm C: 24.00 [14.4-25.0] uger; arm A: 29.57 [17.3-49.6] uger; arm B: 31.29 [3.3-50.6] uger; Arm D: 33.14 [18.4-48.6] uger)
Antallet af behandlede ledblødninger over effektperioden præsenteres som en annualiseret blødningsrate (ABR), der blev vurderet ved hjælp af en NB-regressionsmodel, som tager højde for forskellige opfølgningstider, med patientens antal blødninger som funktion af randomisering og den tid, hver patient forbliver i undersøgelsen (dvs. længden af ​​virkningsperioden), inkluderet som en offset i modellen. Modellen inkluderer også antallet af blødninger (<9 eller ≥9) i de sidste 24 uger før studiestart som en stratifikationsfaktor. En "ledblødning" er defineret som en blødning rapporteret som "led" og med mindst et af følgende symptomer: stigende hævelse eller varme i huden over leddet; og/eller tiltagende smerte, nedsat bevægelighed eller besvær med at bruge leddet sammenlignet med baseline. Det betragtes som en "behandlet ledblødning", hvis den følges direkte (dvs. ingen mellemblødning) af en hæmofilimedicin, der rapporteres at være en "behandling for blødning". Blødninger som følge af operation/indgreb er udelukket.
Fra baseline til mindst 24 uger (median [min-max] effektivitetsperioder for arm C: 24.00 [14.4-25.0] uger; arm A: 29.57 [17.3-49.6] uger; arm B: 31.29 [3.3-50.6] uger; Arm D: 33.14 [18.4-48.6] uger)
Annualized Bleeding Rate (ABR) for behandlede spontane blødninger
Tidsramme: Fra baseline til mindst 24 uger (median [min-max] effektivitetsperioder for arm C: 24.00 [14.4-25.0] uger; arm A: 29.57 [17.3-49.6] uger; arm B: 31.29 [3.3-50.6] uger; Arm D: 33.14 [18.4-48.6] uger)
Antallet af behandlede spontane blødninger over effektperioden præsenteres som en årlig blødningsrate (ABR), der blev vurderet ved hjælp af en NB-regressionsmodel, som tager højde for forskellige opfølgningstider, med patientens antal blødninger som funktion af randomisering og den tid, hver patient forbliver i undersøgelsen (dvs. længden af ​​virkningsperioden), inkluderet som en offset i modellen. Modellen inkluderer også antallet af blødninger (<9 eller ≥9) i de sidste 24 uger før studiestart som en stratifikationsfaktor. En blødning klassificeres som "spontan", hvis der ikke er andre kendte medvirkende faktorer såsom traumer eller indgreb/kirurgi. En "behandlet spontan blødning" er en spontan blødning, der følges direkte (dvs. ingen mellemblødning) af en hæmofilimedicin, der rapporteres at være en "behandling for blødning". Blødninger som følge af operation/indgreb er udelukket.
Fra baseline til mindst 24 uger (median [min-max] effektivitetsperioder for arm C: 24.00 [14.4-25.0] uger; arm A: 29.57 [17.3-49.6] uger; arm B: 31.29 [3.3-50.6] uger; Arm D: 33.14 [18.4-48.6] uger)
Annualiseret blødningsfrekvens (ABR) for behandlede målledsblødninger
Tidsramme: Fra baseline til mindst 24 uger (median [min-max] effektivitetsperioder for arm C: 24.00 [14.4-25.0] uger; arm A: 29.57 [17.3-49.6] uger; arm B: 31.29 [3.3-50.6] uger; Arm D: 33.14 [18.4-48.6] uger)
Antallet af behandlede målledsblødninger over effektperioden præsenteres som en årlig blødningsrate (ABR), der blev vurderet ved hjælp af en NB-regressionsmodel, som tager højde for forskellige opfølgningstider, med patientens antal blødninger som funktion af randomisering og den tid, hver patient forbliver i undersøgelsen (dvs. længden af ​​virkningsperioden), inkluderet som en offset i modellen. Modellen inkluderer også antallet af blødninger (<9 eller ≥9) i de sidste 24 uger før studiestart som en stratifikationsfaktor. En "målledsblødning" defineres som en blødning rapporteret som en ledblødning i et målled, defineret som mindst 3 blødninger i samme led i løbet af de sidste 24 uger forud for studiestart. Det betragtes som en "behandlet målledsblødning", hvis den følges direkte (dvs. ingen mellemblødning) af en hæmofilimedicin, der rapporteres at være en "behandling for blødning". Blødninger som følge af operation/indgreb er udelukket.
Fra baseline til mindst 24 uger (median [min-max] effektivitetsperioder for arm C: 24.00 [14.4-25.0] uger; arm A: 29.57 [17.3-49.6] uger; arm B: 31.29 [3.3-50.6] uger; Arm D: 33.14 [18.4-48.6] uger)
Intra-deltager-sammenligning af ABR for behandlede blødninger på undersøgelse versus præ-undersøgelse hos deltagere fra den ikke-interventionelle undersøgelsespopulation, der tidligere er behandlet med faktor VIII (FVIII) profylakse (NISP)
Tidsramme: Effektperioder: Mindst 24 uger før studiestart (median [min-max] for Dnisp-FVIII-profylakse: 30.07 [5.0-45.1] uger); og Fra baseline til mindst 24 uger i undersøgelsen (median [min-max] for Dnisp-Emicizumab profylakse: 33,71 [20,1-48,6] uger)
Dette er en intra-deltager-sammenligning af den årlige blødningsrate (ABR) for behandlede blødninger i undersøgelse versus præ-undersøgelse i NIS-populationen tidligere behandlet med FVIII-profylakse i NIS BH29768. Antallet af behandlede blødninger over effektperioden præsenteres som en ABR, der blev vurderet ved hjælp af en NB-regressionsmodel, som tager højde for forskellige opfølgningstider, med antallet af blødninger som funktion af behandlingen og den tid, hver deltager opholder sig i undersøgelsen (dvs. længden af ​​virkningsperioden) inkluderet som en offset i modellen. Modellen inkluderer også en gentagen erklæring for at redegøre for sammenligning mellem deltagere. En blødning betragtes som en "behandlet blødning", hvis den følges direkte (dvs. ingen mellemblødning) af en hæmofilimedicin, der rapporteres at være en "behandling for blødning", uanset tiden mellem behandling og den foregående blødning. Blødninger som følge af operation/indgreb er udelukket.
Effektperioder: Mindst 24 uger før studiestart (median [min-max] for Dnisp-FVIII-profylakse: 30.07 [5.0-45.1] uger); og Fra baseline til mindst 24 uger i undersøgelsen (median [min-max] for Dnisp-Emicizumab profylakse: 33,71 [20,1-48,6] uger)
Intra-deltager-sammenligning af ABR for alle blødninger i undersøgelse versus præ-undersøgelse hos deltagere fra den ikke-interventionelle undersøgelsespopulation, der tidligere er behandlet med FVIII-profylakse (NISP)
Tidsramme: Effektperioder: Mindst 24 uger før studiestart (median [min-max] for Dnisp-FVIII-profylakse: 30.07 [5.0-45.1] uger); og Fra baseline til mindst 24 uger i undersøgelsen (median [min-max] for Dnisp-Emicizumab profylakse: 33,71 [20,1-48,6] uger)
Dette er en intra-deltager-sammenligning af den årlige blødningshastighed (ABR) for alle blødninger i undersøgelse versus præ-undersøgelse i NIS-populationen tidligere behandlet med FVIII-profylakse i NIS BH29768. Antallet af alle blødninger over effektperioden præsenteres som en ABR, der blev vurderet ved hjælp af en NB-regressionsmodel, som tager højde for forskellige opfølgningstider, med deltagerens antal blødninger som funktion af behandlingen og den tid, hver deltager opholder sig. i undersøgelsen (dvs. længden af ​​virkningsperioden) inkluderet som en offset i modellen. Modellen inkluderer også en gentagen erklæring for at redegøre for sammenligning mellem deltagere. "Alle blødninger" omfatter både behandlede og ikke-behandlede blødninger. I denne definition er alle blødninger inkluderet, uanset behandling med koagulationsfaktorer, med følgende undtagelse: blødninger som følge af operation/indgreb er udelukket.
Effektperioder: Mindst 24 uger før studiestart (median [min-max] for Dnisp-FVIII-profylakse: 30.07 [5.0-45.1] uger); og Fra baseline til mindst 24 uger i undersøgelsen (median [min-max] for Dnisp-Emicizumab profylakse: 33,71 [20,1-48,6] uger)
Intra-deltager-sammenligning af ABR for behandlede blødninger på undersøgelse versus præ-undersøgelse hos deltagere fra NIS-populationen, der tidligere er behandlet med episodisk FVIII (NISE)
Tidsramme: Effektperioder: Mindst 24 uger før studiestart (median [min-max] for A+Bnise-FVIII Episodisk: 25,71 [15,4-40,9] uger); og Fra baseline til mindst 24 uger i undersøgelsen (median [min-max] for A+Bnise-Emicizumab: 34,71 [24,1-50,6] uger)
Dette er en intra-deltager-sammenligning af den årlige blødningsrate (ABR) for behandlede blødninger i undersøgelse versus præ-undersøgelse i NIS-populationen tidligere behandlet med episodisk FVIII i NIS BH29768. Antallet af behandlede blødninger over effektperioden præsenteres som en ABR, der blev vurderet ved hjælp af en NB-regressionsmodel, som tager højde for forskellige opfølgningstider, med antallet af blødninger som funktion af behandlingen og den tid, hver deltager opholder sig i undersøgelsen (dvs. længden af ​​virkningsperioden) inkluderet som en offset i modellen. Modellen inkluderer også en gentagen erklæring for at redegøre for sammenligning mellem deltagere. En blødning betragtes som en "behandlet blødning", hvis den følges direkte (dvs. ingen mellemblødning) af en hæmofilimedicin, der rapporteres at være en "behandling for blødning", uanset tiden mellem behandling og den foregående blødning. Blødninger som følge af operation/indgreb er udelukket.
Effektperioder: Mindst 24 uger før studiestart (median [min-max] for A+Bnise-FVIII Episodisk: 25,71 [15,4-40,9] uger); og Fra baseline til mindst 24 uger i undersøgelsen (median [min-max] for A+Bnise-Emicizumab: 34,71 [24,1-50,6] uger)
Intra-deltager-sammenligning af ABR for alle blødninger på undersøgelse versus præ-undersøgelse hos deltagere fra NIS-populationen, der tidligere er behandlet med episodisk FVIII (NISE)
Tidsramme: Effektperioder: Mindst 24 uger før studiestart (median [min-max] for A+Bnise-FVIII Episodisk: 25,71 [15,4-40,9] uger); og Fra baseline til mindst 24 uger i undersøgelsen (median [min-max] for A+Bnise-Emicizumab: 34,71 [24,1-50,6] uger)
Dette er en intra-deltager-sammenligning af den årlige blødningshastighed (ABR) for alle blødninger i undersøgelse versus præ-undersøgelse i NIS-populationen tidligere behandlet med episodisk FVIII i NIS BH29768. Antallet af alle blødninger over effektperioden præsenteres som en ABR, der blev vurderet ved hjælp af en NB-regressionsmodel, som tager højde for forskellige opfølgningstider, med deltagerens antal blødninger som funktion af behandlingen og den tid, hver deltager opholder sig. i undersøgelsen (dvs. længden af ​​virkningsperioden) inkluderet som en offset i modellen. Modellen inkluderer også en gentagen erklæring for at redegøre for sammenligning mellem deltagere. "Alle blødninger" omfatter både behandlede og ikke-behandlede blødninger. I denne definition er alle blødninger inkluderet, uanset behandling med koagulationsfaktorer, med følgende undtagelse: blødninger som følge af operation/indgreb er udelukket.
Effektperioder: Mindst 24 uger før studiestart (median [min-max] for A+Bnise-FVIII Episodisk: 25,71 [15,4-40,9] uger); og Fra baseline til mindst 24 uger i undersøgelsen (median [min-max] for A+Bnise-Emicizumab: 34,71 [24,1-50,6] uger)
Hæmofili A livskvalitet (Haem-A-QoL) Spørgeskema Fysisk sundhedsunderscore for voksne deltagere (≥18 år) i den randomiserede befolkning i uge 25
Tidsramme: Baseline, uge ​​25
Haem-A-QoL-spørgeskemaet er blevet udviklet og brugt i hæmofili A-deltagere, der vurderer meget specifikke aspekter af håndtering af hæmofili. Spørgeskemaet består af punkter, der vedrører 10 domæner: fysisk sundhed, sport og fritid, skole og arbejde, håndtering af hæmofili, familieplanlægning, følelse, relationer, behandling, syn på dig selv og udsigter til fremtiden. Den samlede score for hvert domæne varierer fra 0 til 100 med lavere score, der afspejler bedre livskvalitet. Score for fysisk helbredsdomæne er rapporteret (interval 0 til 100, med lavere score afspejler bedre fysisk sundhed). Middelværdierne blev udledt via en analyse af kovariansmodel (ANCOVA) og er blevet justeret for følgende kovariater: baseline score, behandlingsgruppe og behandling efter baseline interaktionsterm.
Baseline, uge ​​25
Haem-A-QoL spørgeskema totalscore for voksne deltagere (≥18 år) i den randomiserede befolkning i uge 25
Tidsramme: Baseline, uge ​​25
Haem-A-QoL-spørgeskemaet er blevet udviklet og brugt i hæmofili A-deltagere, der vurderer meget specifikke aspekter af håndtering af hæmofili. Spørgeskemaet består af punkter, der vedrører 10 domæner: fysisk sundhed, sport og fritid, skole og arbejde, håndtering af hæmofili, familieplanlægning, følelse, relationer, behandling, syn på dig selv og udsigter til fremtiden. Den samlede score for hvert domæne varierer fra 0 til 100 med lavere score, der afspejler bedre livskvalitet. Haem-A-QoL Total Score er gennemsnittet af alle domænescores, og det varierer fra 0 til 100, med lavere score, der afspejler bedre livskvalitet. Middelværdierne blev udledt via en analyse af kovariansmodel (ANCOVA) og er blevet justeret for følgende kovariater: baseline score, behandlingsgruppe og behandling efter baseline interaktionsterm.
Baseline, uge ​​25
European Quality of Life 5-Dimensions-5 Levels (EQ-5D-5L) Spørgeskema Visual Analogue Scale (VAS) score i den randomiserede befolkning i uge 25
Tidsramme: Baseline, uge ​​25
EQ-5D-5L er et standardiseret, deltagerbedømt spørgeskema til vurdering af sundhedsrelateret livskvalitet. EQ-5D-5L indeholder 2 komponenter: EQ-5D-5L sundhedstilstandsprofilen (beskrivende system) og EQ-5D-5L VAS. VAS er designet til at vurdere deltagerens aktuelle helbredstilstand på en skala fra 0 til 100, hvor 0 repræsenterer den værst tænkelige helbredstilstand og 100 repræsenterer den bedst tænkelige sundhedstilstand. Middelværdierne blev udledt via en analyse af kovariansmodel (ANCOVA) og er blevet justeret for følgende kovariater: baseline score, behandlingsgruppe og behandling efter baseline interaktionsterm.
Baseline, uge ​​25
EQ-5D-5L Spørgeskemaindeks Utility Score i den randomiserede befolkning i uge 25
Tidsramme: Baseline, uge ​​25
EQ-5D-5L er et standardiseret, deltagerbedømt spørgeskema til vurdering af sundhedsrelateret livskvalitet. EQ-5D-5L indeholder 2 komponenter: EQ-5D-5L sundhedstilstandsprofilen (beskrivende system) og EQ-5D-5L VAS. EQ-5D-5L sundhedstilstandsprofilen er designet til at registrere deltagerens aktuelle helbredstilstand i 5 domæner: mobilitet, egenomsorg, sædvanlige aktiviteter, smerte/ubehag og angst/depression. Svar fra de fem domæner bruges til at beregne en enkelt indeksværdi på en skala fra 0 til 1, med højere score, der afspejler bedre livskvalitet. Middelværdierne blev udledt via en analyse af kovariansmodel (ANCOVA) og er blevet justeret for følgende kovariater: baseline score, behandlingsgruppe og behandling efter baseline interaktionsterm.
Baseline, uge ​​25
Hæmofili-specifik livskvalitet - kort form (Haemo-QoL-SF) spørgeskemascore hos unge deltagere (12 til 17 år) i den randomiserede befolkning i uge 25
Tidsramme: Uge 25
Haemo-QoL-SF indeholder 35 genstande, som dækker ni domæner, der anses for relevante for børns sundhedsrelaterede livskvalitet (fysisk sundhed, følelser, syn på dig selv, familie, venner, andre mennesker, sport og skole, håndtering af hæmofili og behandling). Elementer bedømmes med fem respektive svarmuligheder: aldrig, sjældent, nogle gange, ofte og altid. Haemo-QoL-SF totalscore spænder fra 0 til 100, hvor lavere score afspejler bedre sundhedsrelateret livskvalitet.
Uge 25
Procentdel af deltagere med mindst én uønsket hændelse i løbet af de første 24 uger af undersøgelsen, primær analyse
Tidsramme: Fra baseline til mindst 24 uger (median [min-max] sikkerhedsperioder for arm C (kontrol): 24.00 [14.4-25.0] uger; arm A: 30.00 [21.4-49.6] uger; arm B: 31.29 [24.4-50.6] ] uger; Arm C (Emi): 7,57 [0,3-26,3] uger; Arm D: 33,71 [18,4-49,6] uger)
Procentdelen af ​​deltagere, der oplever mindst én uønsket hændelse, inklusive alle ikke-alvorlige og alvorlige bivirkninger, er rapporteret her. Ved den kliniske skæringsdato for primær analyse (15. september 2017) blev data indsamlet over en periode på mindst 24 uger.
Fra baseline til mindst 24 uger (median [min-max] sikkerhedsperioder for arm C (kontrol): 24.00 [14.4-25.0] uger; arm A: 30.00 [21.4-49.6] uger; arm B: 31.29 [24.4-50.6] ] uger; Arm C (Emi): 7,57 [0,3-26,3] uger; Arm D: 33,71 [18,4-49,6] uger)
Procentdel af deltagere med mindst én grad ≥3 uønsket hændelse i løbet af de første 24 uger af undersøgelsen, primær analyse
Tidsramme: Fra baseline til mindst 24 uger (median [min-max] sikkerhedsperioder for arm C (kontrol): 24.00 [14.4-25.0] uger; arm A: 30.00 [21.4-49.6] uger; arm B: 31.29 [24.4-50.6] ] uger; Arm C (Emi): 7,57 [0,3-26,3] uger; Arm D: 33,71 [18,4-49,6] uger)
Verdenssundhedsorganisationens (WHO) toksicitetsskala vil blive brugt til at vurdere sværhedsgraden af ​​bivirkninger. For uønskede hændelser, der ikke er specifikt opført i WHO's toksicitetsskala, defineres en uønsket hændelse i grad 3 som: alvorlig, markant begrænsning i aktivitet, en vis assistance normalt påkrævet, medicinsk intervention eller terapi påkrævet, hospitalsindlæggelse mulig; og en uønsket hændelse af grad 4 er defineret som: livstruende, ekstrem aktivitetsbegrænsning, væsentlig assistance påkrævet, væsentlig medicinsk indgriben eller terapi påkrævet, hospitalsindlæggelse eller hospicebehandling sandsynlig. Ved den kliniske skæringsdato for primær analyse (15. september 2017) blev data indsamlet over en periode på mindst 24 uger.
Fra baseline til mindst 24 uger (median [min-max] sikkerhedsperioder for arm C (kontrol): 24.00 [14.4-25.0] uger; arm A: 30.00 [21.4-49.6] uger; arm B: 31.29 [24.4-50.6] ] uger; Arm C (Emi): 7,57 [0,3-26,3] uger; Arm D: 33,71 [18,4-49,6] uger)
Procentdel af deltagere med mindst én bivirkning, der fører til tilbagetrækning fra behandling i løbet af de første 24 uger af undersøgelsen, primær analyse
Tidsramme: Fra baseline til mindst 24 uger (median [min-max] sikkerhedsperioder for arm C (kontrol): 24.00 [14.4-25.0] uger; arm A: 30.00 [21.4-49.6] uger; arm B: 31.29 [24.4-50.6] ] uger; Arm C (Emi): 7,57 [0,3-26,3] uger; Arm D: 33,71 [18,4-49,6] uger)
Ved den kliniske skæringsdato for primær analyse (15. september 2017) blev data indsamlet over en periode på mindst 24 uger.
Fra baseline til mindst 24 uger (median [min-max] sikkerhedsperioder for arm C (kontrol): 24.00 [14.4-25.0] uger; arm A: 30.00 [21.4-49.6] uger; arm B: 31.29 [24.4-50.6] ] uger; Arm C (Emi): 7,57 [0,3-26,3] uger; Arm D: 33,71 [18,4-49,6] uger)
Procentdel af deltagere med mindst én uønsket hændelse af ændringer fra baseline i vitale tegn i løbet af de første 24 uger af undersøgelsen, primær analyse
Tidsramme: Fra baseline til mindst 24 uger (median [min-max] sikkerhedsperioder for arm C (kontrol): 24.00 [14.4-25.0] uger; arm A: 30.00 [21.4-49.6] uger; arm B: 31.29 [24.4-50.6] ] uger; Arm C (Emi): 7,57 [0,3-26,3] uger; Arm D: 33,71 [18,4-49,6] uger)
Procentdelen af ​​deltagere med uønskede hændelser af ændringer fra baseline i vitale tegn er rapporteret her. Målinger af vitale tegn bestod af hjerte- og åndedrætsfrekvens, temperatur og systolisk og diastolisk blodtryk, hvor en unormal værdi for vitale tegn lå uden for det normale område. Et unormalt resultat af vitale tegn rapporteres som en uønsket hændelse, hvis det opfylder et af følgende kriterier: er ledsaget af kliniske symptomer; resulterer i en ændring i undersøgelsesbehandlingen (f.eks. dosisændring, behandlingsafbrydelse eller seponering); resulterer i en medicinsk intervention eller en ændring i samtidig behandling; eller er klinisk signifikant efter investigatorens vurdering. Ved den kliniske skæringsdato for primær analyse (15. september 2017) blev data indsamlet over en periode på mindst 24 uger.
Fra baseline til mindst 24 uger (median [min-max] sikkerhedsperioder for arm C (kontrol): 24.00 [14.4-25.0] uger; arm A: 30.00 [21.4-49.6] uger; arm B: 31.29 [24.4-50.6] ] uger; Arm C (Emi): 7,57 [0,3-26,3] uger; Arm D: 33,71 [18,4-49,6] uger)
Procentdel af deltagere med mindst én uønsket hændelse af ændringer fra baseline i fysiske undersøgelsesresultater i løbet af de første 24 uger af undersøgelsen, primær analyse
Tidsramme: Fra baseline til mindst 24 uger (median [min-max] sikkerhedsperioder for arm C (kontrol): 24.00 [14.4-25.0] uger; arm A: 30.00 [21.4-49.6] uger; arm B: 31.29 [24.4-50.6] ] uger; Arm C (Emi): 7,57 [0,3-26,3] uger; Arm D: 33,71 [18,4-49,6] uger)
Unormale fysiske undersøgelser efter baseline, der ikke var til stede ved baseline eller forværredes, blev rapporteret som bivirkninger. Ved den kliniske skæringsdato for primær analyse (15. september 2017) blev data indsamlet over en periode på mindst 24 uger.
Fra baseline til mindst 24 uger (median [min-max] sikkerhedsperioder for arm C (kontrol): 24.00 [14.4-25.0] uger; arm A: 30.00 [21.4-49.6] uger; arm B: 31.29 [24.4-50.6] ] uger; Arm C (Emi): 7,57 [0,3-26,3] uger; Arm D: 33,71 [18,4-49,6] uger)
Procentdel af deltagere med mindst én bivirkning af unormale laboratorieværdier i løbet af de første 24 uger af undersøgelsen, primær analyse
Tidsramme: Fra baseline til mindst 24 uger (median [min-max] sikkerhedsperioder for arm C (kontrol): 24.00 [14.4-25.0] uger; arm A: 30.00 [21.4-49.6] uger; arm B: 31.29 [24.4-50.6] ] uger; Arm C (Emi): 7,57 [0,3-26,3] uger; Arm D: 33,71 [18,4-49,6] uger)
Procentdelen af ​​deltagere med uønskede hændelser af unormale laboratorieværdier er rapporteret her. En unormal laboratorieværdi defineres som et laboratorietestresultat uden for det normale område for hæmatologi eller serumkemi. Det rapporteres som en uønsket hændelse, hvis det opfylder et af følgende kriterier: er ledsaget af kliniske symptomer; resulterer i en ændring i undersøgelsesbehandlingen (f.eks. dosisændring, behandlingsafbrydelse eller seponering); resulterer i en medicinsk intervention eller en ændring i samtidig behandling; eller er klinisk signifikant efter investigatorens vurdering. Ved den kliniske skæringsdato for primær analyse (15. september 2017) blev data indsamlet over en periode på mindst 24 uger.
Fra baseline til mindst 24 uger (median [min-max] sikkerhedsperioder for arm C (kontrol): 24.00 [14.4-25.0] uger; arm A: 30.00 [21.4-49.6] uger; arm B: 31.29 [24.4-50.6] ] uger; Arm C (Emi): 7,57 [0,3-26,3] uger; Arm D: 33,71 [18,4-49,6] uger)
Procentdel af deltagere med mindst én lokal reaktion på injektionsstedet i løbet af de første 24 uger af undersøgelsen, primær analyse
Tidsramme: Fra baseline til mindst 24 uger (median [min-max] sikkerhedsperioder for arm C (kontrol): 24.00 [14.4-25.0] uger; arm A: 30.00 [21.4-49.6] uger; arm B: 31.29 [24.4-50.6] ] uger; Arm C (Emi): 7,57 [0,3-26,3] uger; Arm D: 33,71 [18,4-49,6] uger)
Lokale uønskede hændelser, der opstod inden for 24 timer efter indgivelse af undersøgelseslægemiddel, og som efter investigators mening blev vurderet til at være relateret til undersøgelseslægemiddelinjektion, blev fanget som en "reaktion på injektionsstedet" på den elektroniske sagsrapportformular (eCRF) for bivirkning. . En injektionsrelateret reaktion, der var lokaliseret, blev markeret som en "lokal reaktion på injektionsstedet." Ved den kliniske skæringsdato for primær analyse (15. september 2017) blev data indsamlet over en periode på mindst 24 uger.
Fra baseline til mindst 24 uger (median [min-max] sikkerhedsperioder for arm C (kontrol): 24.00 [14.4-25.0] uger; arm A: 30.00 [21.4-49.6] uger; arm B: 31.29 [24.4-50.6] ] uger; Arm C (Emi): 7,57 [0,3-26,3] uger; Arm D: 33,71 [18,4-49,6] uger)
Procentdel af deltagere med mindst én tromboembolisk hændelse i løbet af de første 24 uger af undersøgelsen, primær analyse
Tidsramme: Fra baseline til mindst 24 uger (median [min-max] sikkerhedsperioder for arm C (kontrol): 24.00 [14.4-25.0] uger; arm A: 30.00 [21.4-49.6] uger; arm B: 31.29 [24.4-50.6] ] uger; Arm C (Emi): 7,57 [0,3-26,3] uger; Arm D: 33,71 [18,4-49,6] uger)
Ved den kliniske skæringsdato for primær analyse (15. september 2017) blev data indsamlet over en periode på cirka 1 år.
Fra baseline til mindst 24 uger (median [min-max] sikkerhedsperioder for arm C (kontrol): 24.00 [14.4-25.0] uger; arm A: 30.00 [21.4-49.6] uger; arm B: 31.29 [24.4-50.6] ] uger; Arm C (Emi): 7,57 [0,3-26,3] uger; Arm D: 33,71 [18,4-49,6] uger)
Procentdel af deltagere med mindst én trombotisk mikroangiopati i løbet af de første 24 uger af undersøgelsen, primær analyse
Tidsramme: Fra baseline til mindst 24 uger (median [min-max] sikkerhedsperioder for arm C (kontrol): 24.00 [14.4-25.0] uger; arm A: 30.00 [21.4-49.6] uger; arm B: 31.29 [24.4-50.6] ] uger; Arm C (Emi): 7,57 [0,3-26,3] uger; Arm D: 33,71 [18,4-49,6] uger)
Ved den kliniske skæringsdato for primær analyse (15. september 2017) blev data indsamlet over en periode på mindst 24 uger.
Fra baseline til mindst 24 uger (median [min-max] sikkerhedsperioder for arm C (kontrol): 24.00 [14.4-25.0] uger; arm A: 30.00 [21.4-49.6] uger; arm B: 31.29 [24.4-50.6] ] uger; Arm C (Emi): 7,57 [0,3-26,3] uger; Arm D: 33,71 [18,4-49,6] uger)
Procentdel af deltagere med mindst én systemisk overfølsomhed, anafylaksi eller anafylaktoid reaktion i løbet af de første 24 uger af undersøgelsen, primær analyse
Tidsramme: Fra baseline til mindst 24 uger (median [min-max] sikkerhedsperioder for arm C (kontrol): 24.00 [14.4-25.0] uger; arm A: 30.00 [21.4-49.6] uger; arm B: 31.29 [24.4-50.6] ] uger; Arm C (Emi): 7,57 [0,3-26,3] uger; Arm D: 33,71 [18,4-49,6] uger)
Ved den kliniske skæringsdato for primær analyse (15. september 2017) blev data indsamlet over en periode på mindst 24 uger.
Fra baseline til mindst 24 uger (median [min-max] sikkerhedsperioder for arm C (kontrol): 24.00 [14.4-25.0] uger; arm A: 30.00 [21.4-49.6] uger; arm B: 31.29 [24.4-50.6] ] uger; Arm C (Emi): 7,57 [0,3-26,3] uger; Arm D: 33,71 [18,4-49,6] uger)
Sikkerhedsoversigt over procentdelen af ​​Emicizumab-behandlede deltagere med mindst én bivirkning i løbet af undersøgelsen
Tidsramme: Fra start af emicizumab-behandling til afslutning af studiet, dosisoptitrering eller ændring af doseringsregimen (median [min-max] effektperiode for alle emicizumab-deltagere: 228,14 [7,3-288,3] uger)
Efterforskerne søgte information om uønskede hændelser (AE'er) ved hver kontakt med deltagerne. WHO-toksicitetsklassificeringsskalaen blev brugt til at vurdere AE-alvorligheden (dvs. intensiteten af ​​en AE); eventuelle AE'er, der ikke er specifikt opført i WHO's toksicitetsskala, blev vurderet for sværhedsgrad i henhold til følgende grader: Grad 1 er mild; Grad 2 er moderat, grad 3 er svær; Grad 4 er livstruende; og 5. klasse er døden. Uanset sværhedsgraden kan nogle bivirkninger også have opfyldt alvorlighedskriterierne. Udtrykkene "alvorlig" og "alvorlig" er ikke synonyme; sværhedsgrad og alvor blev uafhængigt vurderet for hver AE. For deltagere, hvis dosis af emicizumab blev optitreret, og dem, der valgte en ændring i doseringsregimen (efter implementering af protokol v4), er kun bivirkninger, der opstod før en af ​​disse hændelser, inkluderet. Hypersens.= overfølsomhed; Mod. = ændring
Fra start af emicizumab-behandling til afslutning af studiet, dosisoptitrering eller ændring af doseringsregimen (median [min-max] effektperiode for alle emicizumab-deltagere: 228,14 [7,3-288,3] uger)
Langsigtet effekt af Emicizumab: Modelbaserede årlige blødningsrater (ABR) for behandlede blødninger, alle blødninger, behandlede spontane blødninger, behandlede ledblødninger og behandlede målledsblødninger, alle Emicizumab-deltagere
Tidsramme: Fra start af emicizumab-behandling til afslutning af studiet, dosisoptitrering eller ændring af doseringsregimen (median [min-max] effektperiode for alle emicizumab-deltagere: 228,14 [7,3-288,3] uger)
Antallet af blødninger i løbet af effektivitetsperioden blev vurderet som en ABR ved hjælp af en negativ binomial (NB) regressionsmodel, som tager højde for forskellige opfølgningstider. Behandlede blødninger: en blødning, for hvilken koagulationsfaktorer blev administreret. Alle blødninger omfattede både behandlede og ikke-behandlede blødninger. Behandlede spontane blødninger: behandlede blødninger uden kendt medvirkende faktor (f.eks. traumer, kirurgi). Behandlede ledblødninger: behandlede blødninger i et led forbundet med usædvanlig fornemmelse (aura) i et led, i kombination med et andet symptom: hævelse/varme, smerte/nedsat bevægeudslag (RoM) eller besvær med at bevæge leddet. Behandlede ledblødninger: behandlede ledblødninger i et led, defineret som et led, hvor der forekom mere end eller lig med (≥) 3 behandlede ledblødninger i løbet af de sidste 24 uger før studiestart. For alle typer blødninger: 72-timers reglen blev implementeret, og blødninger som følge af operation/procedure og blødninger efter optitrering eller ændring af doseringsregime blev udelukket.
Fra start af emicizumab-behandling til afslutning af studiet, dosisoptitrering eller ændring af doseringsregimen (median [min-max] effektperiode for alle emicizumab-deltagere: 228,14 [7,3-288,3] uger)
Langsigtet effekt af Emicizumab: Gennemsnitlig beregnede årlige blødningsrater (ABR) for behandlede blødninger, alle blødninger, behandlede spontane blødninger, behandlede ledblødninger og behandlede målledsblødninger, alle Emicizumab-deltagere
Tidsramme: Fra start af emicizumab-behandling til afslutning af studiet, dosisoptitrering eller ændring af doseringsregimen (median [min-max] effektperiode for alle emicizumab-deltagere: 228,14 [7,3-288,3] uger)
Antallet af blødninger i løbet af virkningsperioden blev beregnet som: ABR = (antal blødninger/antal dage i virkningsperioden) x 365,25. Behandlede blødninger: en blødning, for hvilken koagulationsfaktorer blev administreret. Alle blødninger omfattede både behandlede og ikke-behandlede blødninger. Behandlede spontane blødninger: behandlede blødninger uden kendt medvirkende faktor (f.eks. traumer, kirurgi). Behandlede ledblødninger: behandlede blødninger i et led forbundet med usædvanlig fornemmelse (aura) i et led, i kombination med et andet symptom: hævelse/varme, smerte/nedsat bevægeudslag (RoM) eller besvær med at bevæge leddet. Behandlede ledblødninger: behandlede ledblødninger i et led, defineret som et led, hvor der forekom mere end eller lig med (≥) 3 behandlede ledblødninger i løbet af de sidste 24 uger før studiestart. For alle typer blødninger: 72-timers reglen blev implementeret, og blødninger som følge af operation/procedure og blødninger efter optitrering eller ændring af doseringsregime blev udelukket.
Fra start af emicizumab-behandling til afslutning af studiet, dosisoptitrering eller ændring af doseringsregimen (median [min-max] effektperiode for alle emicizumab-deltagere: 228,14 [7,3-288,3] uger)
Langsigtet effekt af Emicizumab: Median beregnet årlig blødningshyppighed (ABR) for behandlede blødninger, alle blødninger, behandlede spontane blødninger, behandlede ledblødninger og behandlede målledsblødninger, alle Emicizumab-deltagere
Tidsramme: Fra start af emicizumab-behandling til afslutning af studiet, dosisoptitrering eller ændring af doseringsregimen (median [min-max] effektperiode for alle emicizumab-deltagere: 228,14 [7,3-288,3] uger)
Antallet af blødninger i løbet af virkningsperioden blev beregnet som: ABR = (antal blødninger/antal dage i virkningsperioden) x 365,25. Behandlede blødninger: en blødning, for hvilken koagulationsfaktorer blev administreret. Alle blødninger omfattede både behandlede og ikke-behandlede blødninger. Behandlede spontane blødninger: behandlede blødninger uden kendt medvirkende faktor (f.eks. traumer, kirurgi). Behandlede ledblødninger: behandlede blødninger i et led forbundet med usædvanlig fornemmelse (aura) i et led, i kombination med et andet symptom: hævelse/varme, smerte/nedsat bevægeudslag (RoM) eller besvær med at bevæge leddet. Behandlede ledblødninger: behandlede ledblødninger i et led, defineret som et led, hvor der forekom mere end eller lig med (≥) 3 behandlede ledblødninger i løbet af de sidste 24 uger før studiestart. For alle typer blødninger: 72-timers reglen blev implementeret, og blødninger som følge af operation/procedure og blødninger efter optitrering eller ændring af doseringsregime blev udelukket.
Fra start af emicizumab-behandling til afslutning af studiet, dosisoptitrering eller ændring af doseringsregimen (median [min-max] effektperiode for alle emicizumab-deltagere: 228,14 [7,3-288,3] uger)
Langsigtet effekt af Emicizumab: Gennemsnitlig beregnede årlige blødningsrater (ABR) for behandlede blødninger pr. 12-ugers intervaller over tid, alle Emicizumab-deltagere
Tidsramme: 1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156, 157-168, 169-180, 181-192, 193-204, 205-216, 217-228, 229-240, 241-252, 253-264, 265-276 og 82 uger
Antallet af behandlede blødninger i løbet af virkningsperioden blev beregnet som: ABR = (antal blødninger/antal dage i virkningsperioden) x 365,25. Behandlede blødninger: en blødning, for hvilken koagulationsfaktorer blev administreret. 72-timers reglen blev implementeret: to blødninger af samme type og på samme anatomiske placering blev talt som én blødning, hvis den anden blødning opstod inden for 72 timer fra sidste behandling for den første blødning. Blødninger på grund af operation/procedure blev udelukket. For deltagere med dosisoptitrering eller ændring i emicizumab-dosisregimen (efter implementering af protokol v4), sluttede effektperioden dagen før den første dag på den optitrerede dosis eller ændrede dosisregime.
1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156, 157-168, 169-180, 181-192, 193-204, 205-216, 217-228, 229-240, 241-252, 253-264, 265-276 og 82 uger
Langsigtet effekt af Emicizumab: Median beregnede årlige blødningsrater (ABR) for behandlede blødninger pr. 12-ugers intervaller over tid, alle Emicizumab-deltagere
Tidsramme: 1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156, 157-168, 169-180, 181-192, 193-204, 205-216, 217-228, 229-240, 241-252, 253-264, 265-276 og 82 uger
Antallet af behandlede blødninger i løbet af virkningsperioden blev beregnet som: ABR = (antal blødninger/antal dage i virkningsperioden) x 365,25. Behandlede blødninger: en blødning, for hvilken koagulationsfaktorer blev administreret. 72-timers reglen blev implementeret: to blødninger af samme type og på samme anatomiske placering blev talt som én blødning, hvis den anden blødning opstod inden for 72 timer fra sidste behandling for den første blødning. Blødninger på grund af operation/procedure blev udelukket. For deltagere med dosisoptitrering eller ændring i emicizumab-dosisregimen (efter implementering af protokol v4), sluttede effektperioden dagen før den første dag på den optitrerede dosis eller ændrede dosisregime.
1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156, 157-168, 169-180, 181-192, 193-204, 205-216, 217-228, 229-240, 241-252, 253-264, 265-276 og 82 uger
Langsigtet effekt af Emicizumab: Gennemsnitlig beregnede årlige blødningsrater (ABR) for alle blødninger pr. 12-ugers intervaller over tid, alle Emicizumab-deltagere
Tidsramme: 1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156, 157-168, 169-180, 181-192, 193-204, 205-216, 217-228, 229-240, 241-252, 253-264, 265-276 og 82 uger
Antallet af alle blødninger i løbet af virkningsperioden blev beregnet som: ABR = (antal blødninger/antal dage i virkningsperioden) x 365,25. Alle blødninger omfattede både behandlede blødninger (med koagulationsfaktorer) og ikke-behandlede blødninger. 72-timers reglen blev implementeret: to blødninger af samme type og på samme anatomiske placering blev talt som én blødning, hvis den anden blødning opstod inden for 72 timer fra sidste behandling for den første blødning. Blødninger på grund af operation/procedure blev udelukket. For deltagere med dosisoptitrering eller ændring i emicizumab-dosisregimen (efter implementering af protokol v4), sluttede effektperioden dagen før den første dag på den optitrerede dosis eller ændrede dosisregime.
1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156, 157-168, 169-180, 181-192, 193-204, 205-216, 217-228, 229-240, 241-252, 253-264, 265-276 og 82 uger
Langsigtet effekt af Emicizumab: Median beregnede årlige blødningsrater (ABR) for alle blødninger pr. 12-ugers intervaller over tid, alle Emicizumab-deltagere
Tidsramme: 1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156, 157-168, 169-180, 181-192, 193-204, 205-216, 217-228, 229-240, 241-252, 253-264, 265-276 og 82 uger
Antallet af alle blødninger i løbet af virkningsperioden blev beregnet som: ABR = (antal blødninger/antal dage i virkningsperioden) x 365,25. Alle blødninger omfattede både behandlede blødninger (med koagulationsfaktorer) og ikke-behandlede blødninger. 72-timers reglen blev implementeret: to blødninger af samme type og på samme anatomiske placering blev talt som én blødning, hvis den anden blødning opstod inden for 72 timer fra sidste behandling for den første blødning. Blødninger på grund af operation/procedure blev udelukket. For deltagere med dosisoptitrering eller ændring i emicizumab-dosisregimen (efter implementering af protokol v4), sluttede effektperioden dagen før den første dag på den optitrerede dosis eller ændrede dosisregime.
1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156, 157-168, 169-180, 181-192, 193-204, 205-216, 217-228, 229-240, 241-252, 253-264, 265-276 og 82 uger
Langsigtet effekt af Emicizumab: Gennemsnitlig beregnede årlige blødningsrater (ABR) for behandlede spontane blødninger pr. 12-ugers intervaller over tid, alle Emicizumab-deltagere
Tidsramme: 1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156, 157-168, 169-180, 181-192, 193-204, 205-216, 217-228, 229-240, 241-252, 253-264, 265-276 og 82 uger
Antallet af behandlede spontane blødninger i løbet af virkningsperioden blev beregnet som: ABR = (antal blødninger/antal dage i virkningsperioden) x 365,25. Behandlede spontane blødninger blev defineret som behandlede (med koagulationsfaktorer) blødninger uden kendt medvirkende faktor (f.eks. traumer, kirurgi). 72-timers reglen blev implementeret: to blødninger af samme type og på samme anatomiske placering blev talt som én blødning, hvis den anden blødning opstod inden for 72 timer fra sidste behandling for den første blødning. Blødninger på grund af operation/procedure blev udelukket. For deltagere med dosisoptitrering eller ændring i emicizumab-dosisregimen (efter implementering af protokol v4), sluttede effektperioden dagen før den første dag på den optitrerede dosis eller ændrede dosisregime.
1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156, 157-168, 169-180, 181-192, 193-204, 205-216, 217-228, 229-240, 241-252, 253-264, 265-276 og 82 uger
Langsigtet effekt af Emicizumab: Median beregnet årlig blødningsrate (ABR) for behandlede spontane blødninger pr. 12-ugers intervaller over tid, alle Emicizumab-deltagere
Tidsramme: 1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156, 157-168, 169-180, 181-192, 193-204, 205-216, 217-228, 229-240, 241-252, 253-264, 265-276 og 82 uger
Antallet af behandlede spontane blødninger i løbet af virkningsperioden blev beregnet som: ABR = (antal blødninger/antal dage i virkningsperioden) x 365,25. Behandlede spontane blødninger blev defineret som behandlede (med koagulationsfaktorer) blødninger uden kendt medvirkende faktor (f.eks. traumer, kirurgi). 72-timers reglen blev implementeret: to blødninger af samme type og på samme anatomiske placering blev talt som én blødning, hvis den anden blødning opstod inden for 72 timer fra sidste behandling for den første blødning. Blødninger på grund af operation/procedure blev udelukket. For deltagere med dosisoptitrering eller ændring i emicizumab-dosisregimen (efter implementering af protokol v4), sluttede effektperioden dagen før den første dag på den optitrerede dosis eller ændrede dosisregime.
1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156, 157-168, 169-180, 181-192, 193-204, 205-216, 217-228, 229-240, 241-252, 253-264, 265-276 og 82 uger
Procentdel af deltagere med anti-emicizumab-antistoffer på ethvert tidspunkt efter baseline i løbet af undersøgelsen
Tidsramme: Fra baseline til afbrydelse af undersøgelsen (median [min-max] observationsperiode for alle emicizumab deltagere: 262,3 [14,4-288,3] uger)
En valideret enzym-linked immunosorbent assay (ELISA) metode blev brugt til at analysere niveauerne af anti-lægemiddel antistoffer (ADA) mod emicizumab i plasma. En prøve blev betragtet som positiv for anti-emicizumab-antistoffer, hvis testresultatet nåede eller oversteg en forudbestemt tærskel. 'Total ADA Positive' er summen af ​​alle forsøgspersoner, der er testet positive for ADA i de 2 følgende kategorier: 'ADA Positive (Treatment Boosted)', dem, der er præ-dosis ADA positive og har en ≥4 gange stigning i post- dosis ADA niveauer sammenlignet med baseline måling; og 'ADA Positive (Treatment Induced)', dem, der er præ-dosis ADA negative eller manglende data, og som har mindst én post-dosis ADA positiv prøve.
Fra baseline til afbrydelse af undersøgelsen (median [min-max] observationsperiode for alle emicizumab deltagere: 262,3 [14,4-288,3] uger)
Procentdel af deltagere med De Novo-udvikling af faktor VIII (FVIII)-hæmmere
Tidsramme: Fra baseline til afbrydelse af undersøgelsen (median [min-max] observationsperiode for alle emicizumab deltagere: 262,3 [14,4-288,3] uger)
Niveauer af anti-FVIII-antistoffer (inhibitorer) blev analyseret under anvendelse af et valideret FVIII-aktivitetsassay. En deltager blev anset for at have udviklet de novo FVIII-hæmmere, hvis de påviste hæmmerniveauer i en post-baseline-prøve nåede eller oversteg en forudbestemt tærskel.
Fra baseline til afbrydelse af undersøgelsen (median [min-max] observationsperiode for alle emicizumab deltagere: 262,3 [14,4-288,3] uger)
Trog plasmakoncentration (Ctrough) af Emicizumab
Tidsramme: Foruddosis i uge 1, 2, 3, 4, 5, 7, 9, 13, 17, 21, 25, 33, 41, 49, 61, 73, 85, 97, 109, 121, 133, 145, 157, 157 , 181, 193, 205, 217, 229, 241, 253, 265 og 277
Lavplasmakoncentrationer af emicizumab blev analyseret ved hjælp af en valideret Enzyme Linked Immunosorbent Assay (ELISA). Den nedre grænse for kvantificering (LLOQ) var 100 nanogram pr. milliliter (ng/mL). Fordi deltagere i arm C (kontrol) skiftede fra ingen profylakse til at begynde at modtage emicizumab profylakse efter uge 24, er tidspunkterne for arm C (Emi) udtrykt i forhold til første emicizumab dosis.
Foruddosis i uge 1, 2, 3, 4, 5, 7, 9, 13, 17, 21, 25, 33, 41, 49, 61, 73, 85, 97, 109, 121, 133, 145, 157, 157 , 181, 193, 205, 217, 229, 241, 253, 265 og 277

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

Hoffmann-La Roche

Samarbejdspartnere

Chugai Pharmaceutical

Publikationer og nyttige links

Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.

Generelle publikationer

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Faktiske)

27. september 2016

Primær færdiggørelse (Faktiske)

15. september 2017

Studieafslutning (Faktiske)

12. maj 2022

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

26. juli 2016

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

26. juli 2016

Først opslået (Skøn)

28. juli 2016

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

16. november 2022

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

19. oktober 2022

Sidst verificeret

1. oktober 2022

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • BH30071
  • 2016-000072-17 (EudraCT nummer)

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ja

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med Hæmofili A

Kliniske forsøg med Emicizumab

Søg i lignende forsøg

Sponsorer og samarbejdspartnere

Medicinske tilstande

Narkotikainterventioner

CROs by country

CROs in Ireland

Betingelser

Sjældne sygdomme

Narkotikainterventioner

Kosttilskud

Sponsor / samarbejdspartnere

Placeringer

Abonner