Клиническое исследование по оценке профилактического приема эмицизумаба по сравнению с отсутствием профилактики у участников с гемофилией А без ингибиторов (HAVEN 3)
19 октября 2022 г. обновлено: Hoffmann-La Roche
Рандомизированное многоцентровое открытое клиническое исследование фазы III для оценки эффективности, безопасности и фармакокинетики профилактического применения эмицизумаба по сравнению с отсутствием профилактики у пациентов с гемофилией А без ингибиторов
Это рандомизированное глобальное многоцентровое открытое клиническое исследование фазы 3 с участием участников с тяжелой формой гемофилии А без ингибиторов фактора VIII (FVIII) в возрасте 12 лет и старше.
В исследовании оцениваются две профилактические схемы эмицизумаба по сравнению с отсутствием профилактики в этой популяции с акцентом на эффективность, безопасность и фармакокинетику.
Обзор исследования
Статус
Завершенный
Условия
Вмешательство/лечение
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Действительный)
152
Фаза
- Фаза 3
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Места учебы
-
-
South Australia
-
Adelaide, South Australia, Австралия, 5000
- Royal Adelaide Hospital
-
-
Victoria
-
Melbourne, Victoria, Австралия, 3004
- The Alfred Hospital, Melbourne; Thrombosis and Haemostasis Unit
-
-
Western Australia
-
Nedlands, Western Australia, Австралия, 6009
- The Perth Blood Institute
-
-
-
-
-
Bonn, Германия, 53127
- Universitätsklinikum Bonn; Institut für Experimentelle Hämatologie und Transfusionsmedizin
-
-
-
-
-
Dublin, Ирландия, 8
- St James's Hospital
-
-
-
-
-
Madrid, Испания, 28046
- Hospital Universitario la Paz; Servicio de Hematologia
-
Sevilla, Испания, 41013
- Hospital Universitario Virgen del Rocio; Servicio de Hematologia
-
-
-
-
Lombardia
-
Milano, Lombardia, Италия, 20122
- IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico; Centro Emofilia e Trombosi "Angelo Bianchi e Bonomi"
-
-
Toscana
-
Firenze, Toscana, Италия, 50134
- AOU Careggi; SOD Malattie Emorragiche
-
-
-
-
-
Seoul, Корея, Республика, 03722
- Severance Hospital
-
-
-
-
-
San Jose, Коста-Рика, 1000
- ICIC
-
-
-
-
-
Gdansk, Польша, 80-952
- Uniwersyteckie Centrum Kliniczne; Klinika Hematologii i Transplantologii
-
Lublin, Польша, 20-081
- SPSK Nr1 Klinika Hematoo&Transpl.Szpiku
-
Poznań, Польша, 60-549
- ALVAMED Lekarskie Gabinety Specjalistyczne
-
Warsaw, Польша, 02-776
- Instytut Hematologii i Transfuzjologii; Klinika Zaburzeń Hemostazy i Chorób Wewnętrznych
-
-
-
-
-
Cardiff, Соединенное Королевство, CF14 4XW
- Cardiff and Vale NHS Trust
-
London, Соединенное Королевство, NW3 2QG
- Royal Free Hospital; Haemophilia Centre
-
-
-
-
California
-
Santa Monica, California, Соединенные Штаты, 90403
- Santa Monica Oncology Center
-
-
District of Columbia
-
Washington, District of Columbia, Соединенные Штаты, 20007
- Georgetown Uni Medical Center; Lombardi Cancer Center
-
-
Florida
-
Gainesville, Florida, Соединенные Штаты, 32607
- University of Florida
-
-
Georgia
-
Atlanta, Georgia, Соединенные Штаты, 30322
- Winship Cancer Institute
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Соединенные Штаты, 02115
- Dana-Farber Cancer Institute; Brigham and Women's Cancer Center
-
-
Michigan
-
Detroit, Michigan, Соединенные Штаты, 48201
- Children's Hospital of Michigan; Pediatrics
-
-
New York
-
New York, New York, Соединенные Штаты, 10021
- Cornell Univ Medical College; Hematology-Oncolog
-
-
Washington
-
Seattle, Washington, Соединенные Штаты, 98104
- Bloodworks Northwest (formerly Puget Sound Blood Center); Hemophilia
-
-
-
-
-
Chang Hua, Тайвань, 500
- Changhua Christian Hospital
-
Taichung, Тайвань, 40705
- Taichung Veterans General Hospital
-
Taipei, Тайвань, 110
- Taipei Medical University Hospital
-
-
-
-
-
Bron, Франция, 69677
- Hopital Cardio-vasculaire Louis Pradel; Hemostase clinique
-
Le Kremlin Bicetre, Франция, 94275
- CH de Bicetre; Centre de Traitement d' Hemophilie
-
Paris, Франция, 75015
- Groupe Hospitalier Necker Enfants Malades
-
-
-
-
-
Johannesburg, Южная Африка, 2193
- Charlotte Maxeke Johannesburg Hospital; Haemophilia Comprehensive Care Center
-
-
-
-
-
Aichi, Япония, 466-8560
- Nagoya University Hospital
-
Kanagawa, Япония, 216-8511
- St. Marianna University Hospital
-
Miyagi, Япония, 983-8520
- Sendai Medical Center
-
Nara, Япония, 634-8522
- Nara Medical University Hospital
-
Osaka, Япония, 540-0006
- NHO Osaka National Hospital
-
Tokyo, Япония, 160-0023
- Tokyo Medical University Hospital
-
Tokyo, Япония, 167-0035
- Ogikubo Hospital
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
12 лет и старше (Ребенок, Взрослый, Пожилой взрослый)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Полы, имеющие право на обучение
Все
Описание
Критерии включения:
- Масса тела >/= 40 кг на момент скрининга
- Диагностика тяжелой врожденной гемофилии А
- Документирование деталей профилактического или эпизодического лечения FVIII и количества эпизодов кровотечения, по крайней мере, за последние 24 недели.
- Адекватная гематологическая функция
- Адекватная функция печени
- Адекватная функция почек
- Для женщин детородного возраста: согласие оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать методы контрацепции, которые приводят к частоте неудач менее (<) 1 процента (%) в год в течение периода лечения и в течение как минимум 5 полувыведения. -жизнь (24 недели) после последней дозы исследуемого препарата
Критерий исключения:
- Наследственное или приобретенное нарушение свертываемости крови, отличное от гемофилии А
- Предшествующее или текущее лечение тромбоэмболического заболевания или признаков тромбоэмболического заболевания
- Состояния, которые могут увеличить риск кровотечения или тромбоза
- История клинически значимой гиперчувствительности, связанной с терапией моноклональными антителами или компонентами инъекции эмицизумаба.
- Известная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) с кластером дифференцировки (CD) 4 <200 клеток на микролитр (клеток/мкл) в течение 24 недель до скрининга. Участники с ВИЧ-инфекцией, у которых уровень CD4 превышает (>) 200 и которые соответствуют всем остальным критериям, имеют право на участие.
- Использование системных иммуномодуляторов при включении или планируемое использование во время исследования, за исключением антиретровирусной терапии.
- Участники с высоким риском тромботической микроангиопатии (ТМА) (например, имеющие в прошлом медицинский или семейный анамнез ТМА), по мнению исследователя.
- Сопутствующее заболевание, лечение или отклонения в клинических лабораторных тестах, которые могут помешать проведению исследования, могут представлять дополнительный риск или, по мнению исследователя, исключат безопасное участие участника в исследовании и его завершение.
- Запланированная операция (за исключением малых процедур) во время исследования
- Получение эмицизумаба в предыдущем исследовательском исследовании; исследуемый препарат для лечения или снижения риска гемофильных кровотечений в течение 5 периодов полувыведения с момента последнего приема препарата; одновременный прием исследуемого препарата, не связанного с гемофилией, в течение последних 30 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче
- Беременность или кормление грудью или намерение забеременеть во время исследования
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Активный компаратор: Группа C (контроль): без профилактики, затем эмицизумаб
Участники, получавшие эпизодическое лечение FVIII до включения в исследование, были рандомизированы для продолжения эпизодического лечения FVIII в начале исследования.
После завершения 24 недель отсутствия профилактики (т. е. эпизодического лечения FVIII) в исследовании им была предоставлена возможность перейти на профилактику эмицизумабом в дозе 3 мг/кг подкожно (п/к) один раз в неделю (QW) в течение 4 недель с последующей поддерживающей терапией. дозу эмицизумаба 3 мг/кг подкожно один раз в 2 недели (Q2W).
После внедрения протокола версии 4 (20 декабря 2019 г.) продолжительность лечения была увеличена.
Во время продления этого исследования каждому участнику была предоставлена возможность выбрать предпочтительный режим дозирования эмицизумаба из разрешенных и продолжать этот режим дозирования до прекращения участия в исследовании.
|
Участники получали профилактическое введение эмицизумаба подкожно в указанной дозе для каждой группы.
По крайней мере, через 24 недели профилактического приема эмицизумаба у лиц, у которых наблюдался субоптимальный контроль кровотечения на фоне приема эмицизумаба (в соответствии с критериями, определенными в протоколе), была возможность увеличить дозу до 3 мг/кг еженедельно.
После внедрения протокола версии 4 (20 декабря 2019 г.) продолжительность лечения была увеличена.
Во время продления этого исследования у каждого участника была возможность выбрать предпочтительную схему дозирования эмицизумаба из разрешенных (например, эмицизумаб 1,5 мг/кг один раз в неделю [QW], 3 мг/кг один раз каждые 2 недели [Q2W] или 6 мг /кг один раз каждые 4 недели [Q4W]) и продолжать этот режим дозирования до прекращения участия в исследовании.
Другие имена:
Фактор VIII был разрешен для эпизодического лечения кровотечений в соответствии с местными инструкциями по применению.
Конкретные дозы FVIII в исследовании не устанавливались.
Прорывные кровотечения должны были быть обработаны самой низкой дозой FVIII, которая, как ожидается, достигнет гемостаза, которая могла быть ниже, чем предыдущая доза FVIII участника.
Во избежание кровотечений до достижения адекватного уровня эмицизумаба пациенты группы D продолжали обычную профилактику FVIII до введения второй нагрузочной дозы эмицизумаба.
Во время исследования сопутствующая рутинная профилактика FVIII была недопустима.
|
|
Экспериментальный: Группа A: эмицизумаб 1,5 мг/кг один раз в неделю
Участники, получавшие эпизодическое лечение FVIII до включения в исследование, были рандомизированы для получения профилактической дозы эмицизумаба в дозе 3 миллиграмма на килограмм (мг/кг) подкожно (п/к) один раз в неделю (QW) в течение 4 недель с последующим введением поддерживающей дозы 1,5 мг/кг эмицизумаба подкожно QW.
После внедрения протокола версии 4 (20 декабря 2019 г.) продолжительность лечения была увеличена.
Во время продления этого исследования каждому участнику была предоставлена возможность выбрать предпочтительный режим дозирования эмицизумаба из разрешенных и продолжать этот режим дозирования до прекращения участия в исследовании.
|
Участники получали профилактическое введение эмицизумаба подкожно в указанной дозе для каждой группы.
По крайней мере, через 24 недели профилактического приема эмицизумаба у лиц, у которых наблюдался субоптимальный контроль кровотечения на фоне приема эмицизумаба (в соответствии с критериями, определенными в протоколе), была возможность увеличить дозу до 3 мг/кг еженедельно.
После внедрения протокола версии 4 (20 декабря 2019 г.) продолжительность лечения была увеличена.
Во время продления этого исследования у каждого участника была возможность выбрать предпочтительную схему дозирования эмицизумаба из разрешенных (например, эмицизумаб 1,5 мг/кг один раз в неделю [QW], 3 мг/кг один раз каждые 2 недели [Q2W] или 6 мг /кг один раз каждые 4 недели [Q4W]) и продолжать этот режим дозирования до прекращения участия в исследовании.
Другие имена:
Фактор VIII был разрешен для эпизодического лечения кровотечений в соответствии с местными инструкциями по применению.
Конкретные дозы FVIII в исследовании не устанавливались.
Прорывные кровотечения должны были быть обработаны самой низкой дозой FVIII, которая, как ожидается, достигнет гемостаза, которая могла быть ниже, чем предыдущая доза FVIII участника.
Во избежание кровотечений до достижения адекватного уровня эмицизумаба пациенты группы D продолжали обычную профилактику FVIII до введения второй нагрузочной дозы эмицизумаба.
Во время исследования сопутствующая рутинная профилактика FVIII была недопустима.
|
|
Экспериментальный: Группа B: эмицизумаб 3 мг/кг каждые 2 недели
Участники, получавшие эпизодическое лечение FVIII до включения в исследование, были рандомизированы для получения профилактической дозы эмицизумаба в дозе 3 мг/кг подкожно (п/к) один раз в неделю (QW) в течение 4 недель с последующей поддерживающей дозой эмицизумаба 3 мг/кг. Подкожно 1 раз в 2 недели (Q2W).
После внедрения протокола версии 4 (20 декабря 2019 г.) продолжительность лечения была увеличена.
Во время продления этого исследования каждому участнику была предоставлена возможность выбрать предпочтительный режим дозирования эмицизумаба из разрешенных и продолжать этот режим дозирования до прекращения участия в исследовании.
|
Участники получали профилактическое введение эмицизумаба подкожно в указанной дозе для каждой группы.
По крайней мере, через 24 недели профилактического приема эмицизумаба у лиц, у которых наблюдался субоптимальный контроль кровотечения на фоне приема эмицизумаба (в соответствии с критериями, определенными в протоколе), была возможность увеличить дозу до 3 мг/кг еженедельно.
После внедрения протокола версии 4 (20 декабря 2019 г.) продолжительность лечения была увеличена.
Во время продления этого исследования у каждого участника была возможность выбрать предпочтительную схему дозирования эмицизумаба из разрешенных (например, эмицизумаб 1,5 мг/кг один раз в неделю [QW], 3 мг/кг один раз каждые 2 недели [Q2W] или 6 мг /кг один раз каждые 4 недели [Q4W]) и продолжать этот режим дозирования до прекращения участия в исследовании.
Другие имена:
Фактор VIII был разрешен для эпизодического лечения кровотечений в соответствии с местными инструкциями по применению.
Конкретные дозы FVIII в исследовании не устанавливались.
Прорывные кровотечения должны были быть обработаны самой низкой дозой FVIII, которая, как ожидается, достигнет гемостаза, которая могла быть ниже, чем предыдущая доза FVIII участника.
Во избежание кровотечений до достижения адекватного уровня эмицизумаба пациенты группы D продолжали обычную профилактику FVIII до введения второй нагрузочной дозы эмицизумаба.
Во время исследования сопутствующая рутинная профилактика FVIII была недопустима.
|
|
Экспериментальный: Группа D: эмицизумаб 1,5 мг/кг один раз в неделю (предварительная профилактика FVIII)
Участники, получившие профилактику FVIII до включения в исследование, были включены в группу для профилактического приема эмицизумаба в дозе 3 мг/кг подкожно (п/к) один раз в неделю (каждую неделю) в течение 4 недель с последующей поддерживающей дозой 1,5 мг/кг эмицизумаба подкожно один раз в неделю. .
После внедрения протокола версии 4 (20 декабря 2019 г.) продолжительность лечения была увеличена.
Во время продления этого исследования каждому участнику была предоставлена возможность выбрать предпочтительный режим дозирования эмицизумаба из разрешенных и продолжать этот режим дозирования до прекращения участия в исследовании.
|
Участники получали профилактическое введение эмицизумаба подкожно в указанной дозе для каждой группы.
По крайней мере, через 24 недели профилактического приема эмицизумаба у лиц, у которых наблюдался субоптимальный контроль кровотечения на фоне приема эмицизумаба (в соответствии с критериями, определенными в протоколе), была возможность увеличить дозу до 3 мг/кг еженедельно.
После внедрения протокола версии 4 (20 декабря 2019 г.) продолжительность лечения была увеличена.
Во время продления этого исследования у каждого участника была возможность выбрать предпочтительную схему дозирования эмицизумаба из разрешенных (например, эмицизумаб 1,5 мг/кг один раз в неделю [QW], 3 мг/кг один раз каждые 2 недели [Q2W] или 6 мг /кг один раз каждые 4 недели [Q4W]) и продолжать этот режим дозирования до прекращения участия в исследовании.
Другие имена:
Фактор VIII был разрешен для эпизодического лечения кровотечений в соответствии с местными инструкциями по применению.
Конкретные дозы FVIII в исследовании не устанавливались.
Прорывные кровотечения должны были быть обработаны самой низкой дозой FVIII, которая, как ожидается, достигнет гемостаза, которая могла быть ниже, чем предыдущая доза FVIII участника.
Во избежание кровотечений до достижения адекватного уровня эмицизумаба пациенты группы D продолжали обычную профилактику FVIII до введения второй нагрузочной дозы эмицизумаба.
Во время исследования сопутствующая рутинная профилактика FVIII была недопустима.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Годовая частота кровотечений (ABR) для пролеченных кровотечений
Временное ограничение: От исходного уровня до как минимум 24 недель (медиана [мин-макс] периодов эффективности для группы C: 24,00 [14,4–25,0] недель; группы A: 29,57 [17,3–49,6] недель; группы B: 31,29 [3,3–50,6] недель; Группа D: 33,14 [18,4-48,6] недели)
|
Количество пролеченных кровотечений за период эффективности представлено в виде годовой частоты кровотечений (ABR), которая была оценена с использованием модели отрицательной биномиальной (NB) регрессии, учитывающей разное время наблюдения, с количеством кровотечений как функцией рандомизация и время, в течение которого каждый участник остается в исследовании (т. е. продолжительность периода эффективности), включенные в модель в качестве смещения.
Модель также включает количество кровотечений (<9 или ≥9) за последние 24 недели до включения в исследование в качестве фактора стратификации.
Кровотечение считается «вылеченным кровотечением», если за ним непосредственно следует (т. е. нет промежуточного кровотечения) лекарство от гемофилии, которое, как сообщается, является «лечением кровотечения», независимо от времени между лечением и предшествующим кровотечением.
Исключаются кровотечения из-за операции/процедуры.
|
От исходного уровня до как минимум 24 недель (медиана [мин-макс] периодов эффективности для группы C: 24,00 [14,4–25,0] недель; группы A: 29,57 [17,3–49,6] недель; группы B: 31,29 [3,3–50,6] недель; Группа D: 33,14 [18,4-48,6] недели)
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Годовая частота кровотечений (ABR) для всех кровотечений
Временное ограничение: От исходного уровня до как минимум 24 недель (медиана [мин-макс] периодов эффективности для группы C: 24,00 [14,4–25,0] недель; группы A: 29,57 [17,3–49,6] недель; группы B: 31,29 [3,3–50,6] недель; Группа D: 33,14 [18,4-48,6] недели)
|
Количество всех кровотечений за период эффективности представлено в виде годовой частоты кровотечений (СКК), которая была оценена с использованием регрессионной модели NB, учитывающей разное время наблюдения, с количеством кровотечений у пациента как функцией рандомизации и время, в течение которого каждый пациент остается в исследовании (т. е. продолжительность периода эффективности), включенное в модель в качестве смещения.
Модель также включает количество кровотечений (<9 или ≥9) за последние 24 недели до включения в исследование в качестве фактора стратификации.
«Все кровотечения» включают кровотечения как леченные, так и нелеченные.
В это определение включены все кровотечения, независимо от лечения факторами свертывания крови, за следующим исключением: кровотечения, вызванные операцией/процедурами, исключаются.
|
От исходного уровня до как минимум 24 недель (медиана [мин-макс] периодов эффективности для группы C: 24,00 [14,4–25,0] недель; группы A: 29,57 [17,3–49,6] недель; группы B: 31,29 [3,3–50,6] недель; Группа D: 33,14 [18,4-48,6] недели)
|
|
Годовая частота кровотечений (ABR) для пролеченных суставных кровотечений
Временное ограничение: От исходного уровня до как минимум 24 недель (медиана [мин-макс] периодов эффективности для группы C: 24,00 [14,4–25,0] недель; группы A: 29,57 [17,3–49,6] недель; группы B: 31,29 [3,3–50,6] недель; Группа D: 33,14 [18,4-48,6] недели)
|
Количество пролеченных суставных кровотечений за период эффективности представлено как годовая частота кровотечений (ABR), которая была оценена с использованием модели регрессии NB, которая учитывает различное время наблюдения, с количеством кровотечений у пациента как функцией рандомизации и время, в течение которого каждый пациент остается в исследовании (т. е. продолжительность периода эффективности), включенное в модель в качестве смещения.
Модель также включает количество кровотечений (<9 или ≥9) за последние 24 недели до включения в исследование в качестве фактора стратификации.
«Кровотечение из сустава» определяется как кровотечение, которое сообщается как «сустав» и сопровождается по крайней мере одним из следующих симптомов: увеличение отека или повышение температуры кожи над суставом; и/или усиливающаяся боль, уменьшение диапазона движений или затруднения при использовании сустава по сравнению с исходным уровнем.
Это считается «леченным суставным кровотечением», если за ним непосредственно следует (т. Е. Без промежуточного кровотечения) лекарство от гемофилии, которое, как сообщается, является «лечением кровотечения».
Исключаются кровотечения из-за операции/процедуры.
|
От исходного уровня до как минимум 24 недель (медиана [мин-макс] периодов эффективности для группы C: 24,00 [14,4–25,0] недель; группы A: 29,57 [17,3–49,6] недель; группы B: 31,29 [3,3–50,6] недель; Группа D: 33,14 [18,4-48,6] недели)
|
|
Годовая частота кровотечений (ABR) для пролеченных спонтанных кровотечений
Временное ограничение: От исходного уровня до как минимум 24 недель (медиана [мин-макс] периодов эффективности для группы C: 24,00 [14,4–25,0] недель; группы A: 29,57 [17,3–49,6] недель; группы B: 31,29 [3,3–50,6] недель; Группа D: 33,14 [18,4-48,6] недели)
|
Количество пролеченных спонтанных кровотечений за период эффективности представлено как годовая частота кровотечений (СКК), которая была оценена с использованием модели регрессии NB, учитывающей разное время наблюдения, с количеством кровотечений у пациента как функцией рандомизации и время, в течение которого каждый пациент остается в исследовании (т. е. продолжительность периода эффективности), включенное в модель в качестве смещения.
Модель также включает количество кровотечений (<9 или ≥9) за последние 24 недели до включения в исследование в качестве фактора стратификации.
Кровотечение классифицируется как «спонтанное», если нет других известных способствующих факторов, таких как травма или процедура/операция.
«Леченное спонтанное кровотечение» представляет собой спонтанное кровотечение, за которым непосредственно следует (то есть без промежуточного кровотечения) лекарство от гемофилии, которое, как сообщается, является «лечением кровотечения».
Исключаются кровотечения из-за операции/процедуры.
|
От исходного уровня до как минимум 24 недель (медиана [мин-макс] периодов эффективности для группы C: 24,00 [14,4–25,0] недель; группы A: 29,57 [17,3–49,6] недель; группы B: 31,29 [3,3–50,6] недель; Группа D: 33,14 [18,4-48,6] недели)
|
|
Годовая частота кровотечений (ABR) для леченных целевых суставных кровотечений
Временное ограничение: От исходного уровня до как минимум 24 недель (медиана [мин-макс] периодов эффективности для группы C: 24,00 [14,4–25,0] недель; группы A: 29,57 [17,3–49,6] недель; группы B: 31,29 [3,3–50,6] недель; Группа D: 33,14 [18,4-48,6] недели)
|
Количество пролеченных кровотечений из целевого сустава за период эффективности представлено как годовая частота кровотечений (ABR), которая была оценена с использованием модели регрессии NB, которая учитывает различное время наблюдения, с количеством кровотечений у пациента в зависимости от рандомизации. и время, в течение которого каждый пациент остается в исследовании (т. е. продолжительность периода эффективности), включенное в модель в качестве смещения.
Модель также включает количество кровотечений (<9 или ≥9) за последние 24 недели до включения в исследование в качестве фактора стратификации.
«Кровотечение из целевого сустава» определяется как кровотечение, зарегистрированное как кровоизлияние в целевой сустав, определяемое как не менее 3 кровотечений в один и тот же сустав в течение последних 24 недель до включения в исследование.
Это считается «леченным кровотечением из сустава-мишени», если за ним непосредственно следует (т. Е. Без промежуточного кровотечения) лекарство от гемофилии, которое, как сообщается, является «лечением кровотечения».
Исключаются кровотечения из-за операции/процедуры.
|
От исходного уровня до как минимум 24 недель (медиана [мин-макс] периодов эффективности для группы C: 24,00 [14,4–25,0] недель; группы A: 29,57 [17,3–49,6] недель; группы B: 31,29 [3,3–50,6] недель; Группа D: 33,14 [18,4-48,6] недели)
|
|
Сравнение внутриучастников ABR для пролеченных кровотечений в исследовании по сравнению с предварительным исследованием у участников из популяции неинтервенционного исследования, ранее получавших профилактику фактором VIII (FVIII) (NISP)
Временное ограничение: Периоды эффективности: не менее 24 недель до включения в исследование (медиана [мин-макс] для профилактики Dnisp-FVIII: 30,07 [5,0-45,1] недель); и От исходного уровня до не менее 24 недель исследования (медиана [мин-макс] для профилактики Dnisp-Emicizumab: 33,71 [20,1-48,6] недель)
|
Это сравнение среднегодовой частоты кровотечений (ABR) для пролеченных кровотечений в исследовании и перед исследованием среди участников НИУ, ранее получавших профилактику FVIII в НИШ BH29768.
Количество пролеченных кровотечений за период эффективности представлено в виде ABR, который был оценен с использованием регрессионной модели NB, которая учитывает разное время наблюдения, с количеством кровотечений в зависимости от лечения и времени, в течение которого каждый участник остается в больнице. исследование (т. е. продолжительность периода эффективности), включенное в модель в качестве смещения.
Модель также включает повторяющееся утверждение для учета сравнения между участниками.
Кровотечение считается «вылеченным кровотечением», если за ним непосредственно следует (т. е. нет промежуточного кровотечения) лекарство от гемофилии, которое, как сообщается, является «лечением кровотечения», независимо от времени между лечением и предшествующим кровотечением.
Исключаются кровотечения из-за операции/процедуры.
|
Периоды эффективности: не менее 24 недель до включения в исследование (медиана [мин-макс] для профилактики Dnisp-FVIII: 30,07 [5,0-45,1] недель); и От исходного уровня до не менее 24 недель исследования (медиана [мин-макс] для профилактики Dnisp-Emicizumab: 33,71 [20,1-48,6] недель)
|
|
Сравнение ABR внутри участников для всех кровотечений в исследовании и до исследования у участников из популяции неинтервенционного исследования, ранее получавших профилактику FVIII (NISP)
Временное ограничение: Периоды эффективности: не менее 24 недель до включения в исследование (медиана [мин-макс] для профилактики Dnisp-FVIII: 30,07 [5,0-45,1] недель); и От исходного уровня до не менее 24 недель исследования (медиана [мин-макс] для профилактики Dnisp-Emicizumab: 33,71 [20,1-48,6] недель)
|
Это сравнение годовой частоты кровотечений (ABR) для всех кровотечений в исследовании и до исследования среди участников НИУ, ранее получавших профилактику FVIII в НИШ BH29768.
Количество всех кровотечений за период эффективности представлено в виде ABR, который был оценен с использованием регрессионной модели NB, которая учитывает различное время наблюдения, с количеством кровотечений у участника в зависимости от лечения и времени, в течение которого каждый участник остается. в исследовании (т. е. продолжительность периода эффективности), включенного в качестве смещения в модель.
Модель также включает повторяющееся утверждение для учета сравнения между участниками.
«Все кровотечения» включают кровотечения как леченные, так и нелеченные.
В это определение включены все кровотечения, независимо от лечения факторами свертывания крови, за следующим исключением: кровотечения, вызванные операцией/процедурами, исключаются.
|
Периоды эффективности: не менее 24 недель до включения в исследование (медиана [мин-макс] для профилактики Dnisp-FVIII: 30,07 [5,0-45,1] недель); и От исходного уровня до не менее 24 недель исследования (медиана [мин-макс] для профилактики Dnisp-Emicizumab: 33,71 [20,1-48,6] недель)
|
|
Сравнение ABR внутри участников для леченных кровотечений в исследовании по сравнению с предварительным исследованием у участников из популяции NIS, ранее получавших лечение эпизодическим FVIII (NISE)
Временное ограничение: Периоды эффективности: не менее 24 недель до включения в исследование (медиана [мин-макс] для A+Bnise-FVIII, эпизодический: 25,71 [15,4-40,9] недель); и От исходного уровня до не менее 24 недель исследования (медиана [мин-макс] для A+Bnise-эмицизумаб: 34,71 [24,1-50,6] недель)
|
Это сравнение среднегодовой частоты кровотечений (ABR) для леченых кровотечений в исследовании и до исследования среди участников НИУ, ранее получавших эпизодическое лечение FVIII в НИШ BH29768.
Количество пролеченных кровотечений за период эффективности представлено в виде ABR, который был оценен с использованием регрессионной модели NB, которая учитывает разное время наблюдения, с количеством кровотечений в зависимости от лечения и времени, в течение которого каждый участник остается в больнице. исследование (т. е. продолжительность периода эффективности), включенное в модель в качестве смещения.
Модель также включает повторяющееся утверждение для учета сравнения между участниками.
Кровотечение считается «вылеченным кровотечением», если за ним непосредственно следует (т. е. нет промежуточного кровотечения) лекарство от гемофилии, которое, как сообщается, является «лечением кровотечения», независимо от времени между лечением и предшествующим кровотечением.
Исключаются кровотечения из-за операции/процедуры.
|
Периоды эффективности: не менее 24 недель до включения в исследование (медиана [мин-макс] для A+Bnise-FVIII, эпизодический: 25,71 [15,4-40,9] недель); и От исходного уровня до не менее 24 недель исследования (медиана [мин-макс] для A+Bnise-эмицизумаб: 34,71 [24,1-50,6] недель)
|
|
Сравнение ABR внутри участников для всех кровотечений в исследовании по сравнению с предварительным исследованием у участников из популяции NIS, ранее получавших эпизодический FVIII (NISE)
Временное ограничение: Периоды эффективности: не менее 24 недель до включения в исследование (медиана [мин-макс] для A+Bnise-FVIII, эпизодический: 25,71 [15,4-40,9] недель); и От исходного уровня до не менее 24 недель исследования (медиана [мин-макс] для A+Bnise-эмицизумаб: 34,71 [24,1-50,6] недель)
|
Это сравнение среднегодовой частоты кровотечений (ABR) для всех кровотечений в исследовании и до исследования среди участников НИУ, ранее получавших эпизодическое лечение FVIII в НИШ BH29768.
Количество всех кровотечений за период эффективности представлено в виде ABR, который был оценен с использованием регрессионной модели NB, которая учитывает различное время наблюдения, с количеством кровотечений у участника в зависимости от лечения и времени, в течение которого каждый участник остается. в исследовании (т. е. продолжительность периода эффективности), включенного в качестве смещения в модель.
Модель также включает повторяющееся утверждение для учета сравнения между участниками.
«Все кровотечения» включают кровотечения как леченные, так и нелеченные.
В это определение включены все кровотечения, независимо от лечения факторами свертывания крови, за следующим исключением: кровотечения, вызванные операцией/процедурами, исключаются.
|
Периоды эффективности: не менее 24 недель до включения в исследование (медиана [мин-макс] для A+Bnise-FVIII, эпизодический: 25,71 [15,4-40,9] недель); и От исходного уровня до не менее 24 недель исследования (медиана [мин-макс] для A+Bnise-эмицизумаб: 34,71 [24,1-50,6] недель)
|
|
Опросник гемофилии A качества жизни (Haem-A-QoL) Подшкала физического здоровья для взрослых участников (≥18 лет) в рандомизированной популяции на 25-й неделе
Временное ограничение: Исходный уровень, неделя 25
|
Анкета Haem-A-QoL была разработана и использовалась у пациентов с гемофилией А, оценивая очень специфические аспекты борьбы с гемофилией.
Анкета состоит из пунктов, относящихся к 10 областям: физическое здоровье, спорт и отдых, школа и работа, борьба с гемофилией, планирование семьи, чувства, отношения, лечение, взгляд на себя и взгляды на будущее.
Общий балл по каждому домену колеблется от 0 до 100, при этом более низкие баллы отражают лучшее качество жизни.
Сообщается оценка домена физического здоровья (диапазон от 0 до 100, при этом более низкие оценки отражают лучшее физическое здоровье).
Средние значения были получены с помощью модели анализа ковариации (ANCOVA) и были скорректированы для следующих ковариаций: исходная оценка, группа лечения и лечение по исходному периоду взаимодействия.
|
Исходный уровень, неделя 25
|
|
Общий балл по опроснику Haem-A-QoL для взрослых участников (≥18 лет) в рандомизированной популяции на 25-й неделе
Временное ограничение: Исходный уровень, неделя 25
|
Анкета Haem-A-QoL была разработана и использовалась у пациентов с гемофилией А, оценивая очень специфические аспекты борьбы с гемофилией.
Анкета состоит из пунктов, относящихся к 10 областям: физическое здоровье, спорт и отдых, школа и работа, борьба с гемофилией, планирование семьи, чувства, отношения, лечение, взгляд на себя и взгляды на будущее.
Общий балл по каждому домену колеблется от 0 до 100, при этом более низкие баллы отражают лучшее качество жизни.
Общий балл Haem-A-QoL представляет собой среднее значение всех баллов домена и варьируется от 0 до 100, при этом более низкие баллы отражают лучшее качество жизни.
Средние значения были получены с помощью модели анализа ковариации (ANCOVA) и были скорректированы для следующих ковариаций: исходная оценка, группа лечения и лечение по исходному периоду взаимодействия.
|
Исходный уровень, неделя 25
|
|
Оценка европейского качества жизни по 5 измерениям - 5 уровням (EQ-5D-5L) по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) в рандомизированной популяции на 25-й неделе
Временное ограничение: Исходный уровень, неделя 25
|
EQ-5D-5L представляет собой стандартизированный опросник, оцениваемый участниками, для оценки качества жизни, связанного со здоровьем.
EQ-5D-5L включает 2 компонента: профиль состояния здоровья EQ-5D-5L (описательная система) и EQ-5D-5L ВАШ.
VAS предназначен для оценки текущего состояния здоровья участника по шкале от 0 до 100, где 0 представляет наихудшее состояние здоровья, которое можно вообразить, а 100 — наилучшее состояние здоровья, которое можно вообразить.
Средние значения были получены с помощью модели анализа ковариации (ANCOVA) и были скорректированы для следующих ковариаций: исходная оценка, группа лечения и лечение по исходному периоду взаимодействия.
|
Исходный уровень, неделя 25
|
|
Индекс полезности опросника EQ-5D-5L в рандомизированной популяции на 25-й неделе
Временное ограничение: Исходный уровень, неделя 25
|
EQ-5D-5L представляет собой стандартизированный опросник, оцениваемый участниками, для оценки качества жизни, связанного со здоровьем.
EQ-5D-5L включает 2 компонента: профиль состояния здоровья EQ-5D-5L (описательная система) и EQ-5D-5L ВАШ.
Профиль состояния здоровья EQ-5D-5L предназначен для записи текущего состояния здоровья участника в 5 доменах: подвижность, уход за собой, обычная деятельность, боль/дискомфорт и тревога/депрессия.
Ответы из пяти доменов используются для расчета единого индекса полезности по шкале от 0 до 1, где более высокие баллы отражают лучшее качество жизни.
Средние значения были получены с помощью модели анализа ковариации (ANCOVA) и были скорректированы для следующих ковариаций: исходная оценка, группа лечения и лечение по исходному периоду взаимодействия.
|
Исходный уровень, неделя 25
|
|
Качество жизни, специфичное для гемофилии — краткая форма (Haemo-QoL-SF) — оценка анкеты участников-подростков (в возрасте от 12 до 17 лет) в рандомизированной популяции на 25-й неделе
Временное ограничение: 25 неделя
|
Haemo-QoL-SF содержит 35 пунктов, которые охватывают девять областей, которые считаются важными для качества жизни детей, связанного со здоровьем (физическое здоровье, чувства, представление о себе, семье, друзьях, других людях, спорте и школе, борьбе с гемофилией и уход).
Элементы оцениваются с помощью пяти соответствующих вариантов ответа: никогда, редко, иногда, часто и всегда.
Общий балл Haemo-QoL-SF варьируется от 0 до 100, где более низкие баллы отражают лучшее качество жизни, связанное со здоровьем.
|
25 неделя
|
|
Процент участников с хотя бы одним нежелательным явлением в течение первых 24 недель исследования, первичный анализ
Временное ограничение: От исходного уровня до как минимум 24 недель (медиана [мин-макс] безопасных периодов для группы C (контроль): 24,00 [14,4–25,0] недель; группа A: 30,00 [21,4–49,6] недель; группа B: 31,29 [24,4–50,6] недель. ] недель; группа C (Emi): 7,57 [0,3–26,3] недели; группа D: 33,71 [18,4–49,6] недели)
|
Здесь указывается процент участников, у которых возникло хотя бы одно нежелательное явление, включая все несерьезные и серьезные нежелательные явления.
На дату клинического окончания первичного анализа (15 сентября 2017 г.) данные собирались в течение как минимум 24 недель.
|
От исходного уровня до как минимум 24 недель (медиана [мин-макс] безопасных периодов для группы C (контроль): 24,00 [14,4–25,0] недель; группа A: 30,00 [21,4–49,6] недель; группа B: 31,29 [24,4–50,6] недель. ] недель; группа C (Emi): 7,57 [0,3–26,3] недели; группа D: 33,71 [18,4–49,6] недели)
|
|
Процент участников с по крайней мере одним нежелательным явлением ≥3 степени в течение первых 24 недель исследования, первичный анализ
Временное ограничение: От исходного уровня до как минимум 24 недель (медиана [мин-макс] безопасных периодов для группы C (контроль): 24,00 [14,4–25,0] недель; группа A: 30,00 [21,4–49,6] недель; группа B: 31,29 [24,4–50,6] недель. ] недель; группа C (Emi): 7,57 [0,3–26,3] недели; группа D: 33,71 [18,4–49,6] недели)
|
Шкала токсичности Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) будет использоваться для оценки тяжести нежелательных явлений.
Для нежелательных явлений, которые специально не указаны в шкале оценки токсичности ВОЗ, нежелательное явление 3-й степени определяется как: тяжелое, выраженное ограничение активности, обычно требуется некоторая помощь, требуется медицинское вмешательство или терапия, возможна госпитализация; и нежелательное явление 4-й степени определяется как: угрожающее жизни, крайнее ограничение активности, необходима значительная помощь, требуется значительное медицинское вмешательство или терапия, возможна госпитализация или уход в хоспис.
На дату клинического окончания первичного анализа (15 сентября 2017 г.) данные собирались в течение как минимум 24 недель.
|
От исходного уровня до как минимум 24 недель (медиана [мин-макс] безопасных периодов для группы C (контроль): 24,00 [14,4–25,0] недель; группа A: 30,00 [21,4–49,6] недель; группа B: 31,29 [24,4–50,6] недель. ] недель; группа C (Emi): 7,57 [0,3–26,3] недели; группа D: 33,71 [18,4–49,6] недели)
|
|
Процент участников, по крайней мере с одним нежелательным явлением, приведшим к отказу от лечения в течение первых 24 недель исследования, первичный анализ
Временное ограничение: От исходного уровня до как минимум 24 недель (медиана [мин-макс] безопасных периодов для группы C (контроль): 24,00 [14,4–25,0] недель; группа A: 30,00 [21,4–49,6] недель; группа B: 31,29 [24,4–50,6] недель. ] недель; группа C (Emi): 7,57 [0,3–26,3] недели; группа D: 33,71 [18,4–49,6] недели)
|
На дату клинического окончания первичного анализа (15 сентября 2017 г.) данные собирались в течение как минимум 24 недель.
|
От исходного уровня до как минимум 24 недель (медиана [мин-макс] безопасных периодов для группы C (контроль): 24,00 [14,4–25,0] недель; группа A: 30,00 [21,4–49,6] недель; группа B: 31,29 [24,4–50,6] недель. ] недель; группа C (Emi): 7,57 [0,3–26,3] недели; группа D: 33,71 [18,4–49,6] недели)
|
|
Процент участников с по крайней мере одним неблагоприятным событием изменения показателей жизнедеятельности по сравнению с исходным уровнем в течение первых 24 недель исследования, первичный анализ
Временное ограничение: От исходного уровня до как минимум 24 недель (медиана [мин-макс] безопасных периодов для группы C (контроль): 24,00 [14,4–25,0] недель; группа A: 30,00 [21,4–49,6] недель; группа B: 31,29 [24,4–50,6] недель. ] недель; группа C (Emi): 7,57 [0,3–26,3] недели; группа D: 33,71 [18,4–49,6] недели)
|
Здесь сообщается процент участников с неблагоприятными событиями изменений основных показателей жизнедеятельности по сравнению с исходным уровнем.
Измерения основных показателей жизнедеятельности включали частоту сердечных сокращений и частоту дыхания, температуру, систолическое и диастолическое артериальное давление, при этом аномальное значение основных показателей жизнедеятельности находилось за пределами нормального диапазона.
Отклонение от нормы основных показателей жизнедеятельности регистрируется как нежелательное явление, если оно соответствует любому из следующих критериев: сопровождается клиническими симптомами; приводит к изменению исследуемого лечения (например, изменение дозировки, прерывание или прекращение лечения); приводит к медицинскому вмешательству или изменению сопутствующей терапии; или является клинически значимым, по мнению исследователя.
На дату клинического окончания первичного анализа (15 сентября 2017 г.) данные собирались в течение как минимум 24 недель.
|
От исходного уровня до как минимум 24 недель (медиана [мин-макс] безопасных периодов для группы C (контроль): 24,00 [14,4–25,0] недель; группа A: 30,00 [21,4–49,6] недель; группа B: 31,29 [24,4–50,6] недель. ] недель; группа C (Emi): 7,57 [0,3–26,3] недели; группа D: 33,71 [18,4–49,6] недели)
|
|
Процент участников с по крайней мере одним неблагоприятным событием изменений по сравнению с исходным уровнем в результатах физического осмотра в течение первых 24 недель исследования, первичный анализ
Временное ограничение: От исходного уровня до как минимум 24 недель (медиана [мин-макс] безопасных периодов для группы C (контроль): 24,00 [14,4–25,0] недель; группа A: 30,00 [21,4–49,6] недель; группа B: 31,29 [24,4–50,6] недель. ] недель; группа C (Emi): 7,57 [0,3–26,3] недели; группа D: 33,71 [18,4–49,6] недели)
|
Аномалии после исходного физического осмотра, которые не присутствовали на исходном уровне или ухудшились, были зарегистрированы как нежелательные явления.
На дату клинического окончания первичного анализа (15 сентября 2017 г.) данные собирались в течение как минимум 24 недель.
|
От исходного уровня до как минимум 24 недель (медиана [мин-макс] безопасных периодов для группы C (контроль): 24,00 [14,4–25,0] недель; группа A: 30,00 [21,4–49,6] недель; группа B: 31,29 [24,4–50,6] недель. ] недель; группа C (Emi): 7,57 [0,3–26,3] недели; группа D: 33,71 [18,4–49,6] недели)
|
|
Процент участников с по крайней мере одним нежелательным явлением аномальных лабораторных показателей в течение первых 24 недель исследования, первичный анализ
Временное ограничение: От исходного уровня до как минимум 24 недель (медиана [мин-макс] безопасных периодов для группы C (контроль): 24,00 [14,4–25,0] недель; группа A: 30,00 [21,4–49,6] недель; группа B: 31,29 [24,4–50,6] недель. ] недель; группа C (Emi): 7,57 [0,3–26,3] недели; группа D: 33,71 [18,4–49,6] недели)
|
Здесь сообщается процент участников с неблагоприятными событиями аномальных лабораторных значений.
Аномальное лабораторное значение определяется как результат лабораторного анализа, выходящий за пределы нормального диапазона для гематологических или биохимических анализов.
О нем сообщается как о нежелательном явлении, если оно соответствует любому из следующих критериев: сопровождается клиническими симптомами; приводит к изменению исследуемого лечения (например, изменение дозировки, прерывание или прекращение лечения); приводит к медицинскому вмешательству или изменению сопутствующей терапии; или является клинически значимым, по мнению исследователя.
На дату клинического окончания первичного анализа (15 сентября 2017 г.) данные собирались в течение как минимум 24 недель.
|
От исходного уровня до как минимум 24 недель (медиана [мин-макс] безопасных периодов для группы C (контроль): 24,00 [14,4–25,0] недель; группа A: 30,00 [21,4–49,6] недель; группа B: 31,29 [24,4–50,6] недель. ] недель; группа C (Emi): 7,57 [0,3–26,3] недели; группа D: 33,71 [18,4–49,6] недели)
|
|
Процент участников с хотя бы одной местной реакцией в месте инъекции в течение первых 24 недель исследования, первичный анализ
Временное ограничение: От исходного уровня до как минимум 24 недель (медиана [мин-макс] безопасных периодов для группы C (контроль): 24,00 [14,4–25,0] недель; группа A: 30,00 [21,4–49,6] недель; группа B: 31,29 [24,4–50,6] недель. ] недель; группа C (Emi): 7,57 [0,3–26,3] недели; группа D: 33,71 [18,4–49,6] недели)
|
Местные нежелательные явления, которые произошли в течение 24 часов после введения исследуемого препарата и, по мнению исследователя, были расценены как связанные с инъекцией исследуемого препарата, были зафиксированы как «реакция в месте инъекции» в электронной форме отчета о нежелательных явлениях (eCRF). .
Реакция, связанная с инъекцией, которая была локализована, была отмечена как «местная реакция в месте инъекции».
На дату клинического окончания первичного анализа (15 сентября 2017 г.) данные собирались в течение как минимум 24 недель.
|
От исходного уровня до как минимум 24 недель (медиана [мин-макс] безопасных периодов для группы C (контроль): 24,00 [14,4–25,0] недель; группа A: 30,00 [21,4–49,6] недель; группа B: 31,29 [24,4–50,6] недель. ] недель; группа C (Emi): 7,57 [0,3–26,3] недели; группа D: 33,71 [18,4–49,6] недели)
|
|
Процент участников с хотя бы одним тромбоэмболическим событием в течение первых 24 недель исследования, первичный анализ
Временное ограничение: От исходного уровня до как минимум 24 недель (медиана [мин-макс] безопасных периодов для группы C (контроль): 24,00 [14,4–25,0] недель; группа A: 30,00 [21,4–49,6] недель; группа B: 31,29 [24,4–50,6] недель. ] недель; группа C (Emi): 7,57 [0,3–26,3] недели; группа D: 33,71 [18,4–49,6] недели)
|
На дату клинического прекращения первичного анализа (15 сентября 2017 г.) данные собирались в течение примерно 1 года.
|
От исходного уровня до как минимум 24 недель (медиана [мин-макс] безопасных периодов для группы C (контроль): 24,00 [14,4–25,0] недель; группа A: 30,00 [21,4–49,6] недель; группа B: 31,29 [24,4–50,6] недель. ] недель; группа C (Emi): 7,57 [0,3–26,3] недели; группа D: 33,71 [18,4–49,6] недели)
|
|
Процент участников с хотя бы одной тромботической микроангиопатией в течение первых 24 недель исследования, первичный анализ
Временное ограничение: От исходного уровня до как минимум 24 недель (медиана [мин-макс] безопасных периодов для группы C (контроль): 24,00 [14,4–25,0] недель; группа A: 30,00 [21,4–49,6] недель; группа B: 31,29 [24,4–50,6] недель. ] недель; группа C (Emi): 7,57 [0,3–26,3] недели; группа D: 33,71 [18,4–49,6] недели)
|
На дату клинического окончания первичного анализа (15 сентября 2017 г.) данные собирались в течение как минимум 24 недель.
|
От исходного уровня до как минимум 24 недель (медиана [мин-макс] безопасных периодов для группы C (контроль): 24,00 [14,4–25,0] недель; группа A: 30,00 [21,4–49,6] недель; группа B: 31,29 [24,4–50,6] недель. ] недель; группа C (Emi): 7,57 [0,3–26,3] недели; группа D: 33,71 [18,4–49,6] недели)
|
|
Процент участников с хотя бы одной системной гиперчувствительностью, анафилаксией или анафилактоидной реакцией в течение первых 24 недель исследования, первичный анализ
Временное ограничение: От исходного уровня до как минимум 24 недель (медиана [мин-макс] безопасных периодов для группы C (контроль): 24,00 [14,4–25,0] недель; группа A: 30,00 [21,4–49,6] недель; группа B: 31,29 [24,4–50,6] недель. ] недель; группа C (Emi): 7,57 [0,3–26,3] недели; группа D: 33,71 [18,4–49,6] недели)
|
На дату клинического окончания первичного анализа (15 сентября 2017 г.) данные собирались в течение как минимум 24 недель.
|
От исходного уровня до как минимум 24 недель (медиана [мин-макс] безопасных периодов для группы C (контроль): 24,00 [14,4–25,0] недель; группа A: 30,00 [21,4–49,6] недель; группа B: 31,29 [24,4–50,6] недель. ] недель; группа C (Emi): 7,57 [0,3–26,3] недели; группа D: 33,71 [18,4–49,6] недели)
|
|
Сводная информация о безопасности процентной доли участников, получавших эмицизумаб, с по крайней мере одним нежелательным явлением во время исследования
Временное ограничение: От начала лечения эмицизумабом до завершения исследования, повышения дозы или изменения режима дозирования (средний [мин-макс] период эффективности для всех участников эмицизумаба: 228,14 [7,3-288,3] недель)
|
Исследователи запрашивали информацию о нежелательных явлениях (НЯ) при каждом контакте с участниками.
Шкала оценки токсичности ВОЗ использовалась для оценки тяжести НЯ (т.е. интенсивности НЯ); любые НЯ, не указанные конкретно в шкале оценки токсичности ВОЗ, оценивались по степени тяжести в соответствии со следующими степенями тяжести: степень 1 — легкая; 2-я степень – умеренная, 3-я – тяжелая; 4 степень опасна для жизни; и 5 степень - смерть.
Независимо от тяжести, некоторые НЯ также могли соответствовать критериям серьезности.
Термины «тяжелый» и «серьезный» не являются синонимами; тяжесть и серьезность оценивались независимо для каждого НЯ.
Для участников, чья доза эмицизумаба была увеличена, и тех, кто выбрал изменение режима дозирования (после внедрения протокола v4), включены только НЯ, которые произошли до любого из этих событий.
Гиперсенс.=
гиперчувствительность; Мод.
= модификация
|
От начала лечения эмицизумабом до завершения исследования, повышения дозы или изменения режима дозирования (средний [мин-макс] период эффективности для всех участников эмицизумаба: 228,14 [7,3-288,3] недель)
|
|
Долгосрочная эффективность эмицизумаба: основанная на модели годовая частота кровотечений (ABR) для пролеченных кровотечений, всех кровотечений, пролеченных спонтанных кровотечений, пролеченных суставных кровотечений и пролеченных целевых суставных кровотечений, все участники эмицизумаба
Временное ограничение: От начала лечения эмицизумабом до завершения исследования, повышения дозы или изменения режима дозирования (средний [мин-макс] период эффективности для всех участников эмицизумаба: 228,14 [7,3-288,3] недель)
|
Количество кровотечений за период эффективности оценивали как ABR с использованием модели отрицательной биномиальной (NB) регрессии, которая учитывает разное время наблюдения.
Леченные кровотечения: кровотечения, при которых вводились факторы свертывания крови.
Все кровотечения включали как леченные, так и нелеченые кровотечения.
Пролеченные спонтанные кровотечения: пролеченные кровотечения без известных способствующих факторов (например, травма, хирургическое вмешательство).
Леченные суставные кровотечения: леченные кровотечения в суставе, связанные с необычной чувствительностью (аурой) в суставе в сочетании с другим симптомом: отеком/теплотой, болью/уменьшением диапазона движений (RoM) или затруднением движений в суставе.
Кровотечения из леченых суставов-мишеней: кровотечения из леченных суставов в целевом суставе, определяемые как сустав, в котором за последние 24 недели до включения в исследование произошло более или равно (≥) 3 кровотечений из суставов, которым лечили.
Для всех типов кровотечений: применялось правило 72 часов, исключались кровотечения, связанные с операцией/процедурами, и кровотечения после повышения титрации дозы или изменения режима дозирования.
|
От начала лечения эмицизумабом до завершения исследования, повышения дозы или изменения режима дозирования (средний [мин-макс] период эффективности для всех участников эмицизумаба: 228,14 [7,3-288,3] недель)
|
|
Долгосрочная эффективность эмицизумаба: средняя расчетная годовая частота кровотечений (ABR) для пролеченных кровотечений, всех кровотечений, пролеченных спонтанных кровотечений, пролеченных суставных кровотечений и пролеченных целевых суставных кровотечений, все участники эмицизумаба
Временное ограничение: От начала лечения эмицизумабом до завершения исследования, повышения дозы или изменения режима дозирования (средний [мин-макс] период эффективности для всех участников эмицизумаба: 228,14 [7,3-288,3] недель)
|
Количество кровотечений за период эффективности рассчитывали как: ABR = (количество кровотечений/количество дней в течение периода эффективности) x 365,25.
Леченные кровотечения: кровотечения, при которых вводились факторы свертывания крови.
Все кровотечения включали как леченные, так и нелеченые кровотечения.
Пролеченные спонтанные кровотечения: пролеченные кровотечения без известных способствующих факторов (например, травма, хирургическое вмешательство).
Леченные суставные кровотечения: леченные кровотечения в суставе, связанные с необычной чувствительностью (аурой) в суставе в сочетании с другим симптомом: отеком/теплотой, болью/уменьшением диапазона движений (RoM) или затруднением движений в суставе.
Кровотечения из леченых суставов-мишеней: кровотечения из леченных суставов в целевом суставе, определяемые как сустав, в котором за последние 24 недели до включения в исследование произошло более или равно (≥) 3 кровотечений из суставов, которым лечили.
Для всех типов кровотечений: применялось правило 72 часов, исключались кровотечения, связанные с операцией/процедурами, и кровотечения после повышения титрации дозы или изменения режима дозирования.
|
От начала лечения эмицизумабом до завершения исследования, повышения дозы или изменения режима дозирования (средний [мин-макс] период эффективности для всех участников эмицизумаба: 228,14 [7,3-288,3] недель)
|
|
Долгосрочная эффективность эмицизумаба: медианная расчетная годовая частота кровотечений (ABR) для леченных кровотечений, всех кровотечений, леченных спонтанных кровотечений, леченных суставных кровотечений и леченных целевых суставных кровотечений, все участники эмицизумаба
Временное ограничение: От начала лечения эмицизумабом до завершения исследования, повышения дозы или изменения режима дозирования (средний [мин-макс] период эффективности для всех участников эмицизумаба: 228,14 [7,3-288,3] недель)
|
Количество кровотечений за период эффективности рассчитывали как: ABR = (количество кровотечений/количество дней в течение периода эффективности) x 365,25.
Леченные кровотечения: кровотечения, при которых вводились факторы свертывания крови.
Все кровотечения включали как леченные, так и нелеченые кровотечения.
Пролеченные спонтанные кровотечения: пролеченные кровотечения без известных способствующих факторов (например, травма, хирургическое вмешательство).
Леченные суставные кровотечения: леченные кровотечения в суставе, связанные с необычной чувствительностью (аурой) в суставе в сочетании с другим симптомом: отеком/теплотой, болью/уменьшением диапазона движений (RoM) или затруднением движений в суставе.
Кровотечения из леченых суставов-мишеней: кровотечения из леченных суставов в целевом суставе, определяемые как сустав, в котором за последние 24 недели до включения в исследование произошло более или равно (≥) 3 кровотечений из суставов, которым лечили.
Для всех типов кровотечений: применялось правило 72 часов, исключались кровотечения, связанные с операцией/процедурами, и кровотечения после повышения титрации дозы или изменения режима дозирования.
|
От начала лечения эмицизумабом до завершения исследования, повышения дозы или изменения режима дозирования (средний [мин-макс] период эффективности для всех участников эмицизумаба: 228,14 [7,3-288,3] недель)
|
|
Долгосрочная эффективность эмицизумаба: средняя расчетная годовая частота кровотечений (СКК) для пролеченных кровотечений за 12-недельные интервалы с течением времени, все участники эмицизумаба
Временное ограничение: 1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156, 157-168, 169-180, 181-192, 193-204, 205-216, 217-228, 229-240, 241-252, 253-264, 265-276 и 277-288 недель
|
Количество пролеченных кровотечений за период эффективности рассчитывали как: ABR = (количество кровотечений/количество дней в течение периода эффективности) x 365,25.
Леченные кровотечения: кровотечения, при которых вводились факторы свертывания крови.
Было реализовано правило 72 часов: два кровотечения одного типа и из одной анатомической локализации считались одним кровотечением, если второе кровотечение произошло в течение 72 часов после последней обработки первого кровотечения.
Кровотечения из-за операции/процедуры были исключены.
Для участников с повышением дозы или изменением режима дозирования эмицизумаба (после внедрения протокола v4) период эффективности заканчивался за день до первого дня повышения дозы или изменения режима дозирования.
|
1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156, 157-168, 169-180, 181-192, 193-204, 205-216, 217-228, 229-240, 241-252, 253-264, 265-276 и 277-288 недель
|
|
Долгосрочная эффективность эмицизумаба: средняя рассчитанная годовая частота кровотечений (ABR) для пролеченных кровотечений за 12-недельные интервалы с течением времени, все участники эмицизумаба
Временное ограничение: 1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156, 157-168, 169-180, 181-192, 193-204, 205-216, 217-228, 229-240, 241-252, 253-264, 265-276 и 277-288 недель
|
Количество пролеченных кровотечений за период эффективности рассчитывали как: ABR = (количество кровотечений/количество дней в течение периода эффективности) x 365,25.
Леченные кровотечения: кровотечения, при которых вводились факторы свертывания крови.
Было реализовано правило 72 часов: два кровотечения одного типа и из одной анатомической локализации считались одним кровотечением, если второе кровотечение произошло в течение 72 часов после последней обработки первого кровотечения.
Кровотечения из-за операции/процедуры были исключены.
Для участников с повышением дозы или изменением режима дозирования эмицизумаба (после внедрения протокола v4) период эффективности заканчивался за день до первого дня повышения дозы или изменения режима дозирования.
|
1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156, 157-168, 169-180, 181-192, 193-204, 205-216, 217-228, 229-240, 241-252, 253-264, 265-276 и 277-288 недель
|
|
Долгосрочная эффективность эмицизумаба: средняя расчетная годовая частота кровотечений (ABR) для всех кровотечений за 12-недельные интервалы с течением времени, все участники эмицизумаба
Временное ограничение: 1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156, 157-168, 169-180, 181-192, 193-204, 205-216, 217-228, 229-240, 241-252, 253-264, 265-276 и 277-288 недель
|
Количество всех кровотечений за период эффективности рассчитывали как: ABR = (количество кровотечений/количество дней в течение периода эффективности) x 365,25.
Все кровотечения включали как леченные кровотечения (с факторами свертывания крови), так и нелеченые кровотечения.
Было реализовано правило 72 часов: два кровотечения одного типа и из одной анатомической локализации считались одним кровотечением, если второе кровотечение произошло в течение 72 часов после последней обработки первого кровотечения.
Кровотечения из-за операции/процедуры были исключены.
Для участников с повышением дозы или изменением режима дозирования эмицизумаба (после внедрения протокола v4) период эффективности заканчивался за день до первого дня повышения дозы или изменения режима дозирования.
|
1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156, 157-168, 169-180, 181-192, 193-204, 205-216, 217-228, 229-240, 241-252, 253-264, 265-276 и 277-288 недель
|
|
Долгосрочная эффективность эмицизумаба: средняя рассчитанная годовая частота кровотечений (ABR) для всех кровотечений за 12-недельные интервалы с течением времени, все участники исследования эмицизумаба
Временное ограничение: 1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156, 157-168, 169-180, 181-192, 193-204, 205-216, 217-228, 229-240, 241-252, 253-264, 265-276 и 277-288 недель
|
Количество всех кровотечений за период эффективности рассчитывали как: ABR = (количество кровотечений/количество дней в течение периода эффективности) x 365,25.
Все кровотечения включали как леченные кровотечения (с факторами свертывания крови), так и нелеченые кровотечения.
Было реализовано правило 72 часов: два кровотечения одного типа и из одной анатомической локализации считались одним кровотечением, если второе кровотечение произошло в течение 72 часов после последней обработки первого кровотечения.
Кровотечения из-за операции/процедуры были исключены.
Для участников с повышением дозы или изменением режима дозирования эмицизумаба (после внедрения протокола v4) период эффективности заканчивался за день до первого дня повышения дозы или изменения режима дозирования.
|
1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156, 157-168, 169-180, 181-192, 193-204, 205-216, 217-228, 229-240, 241-252, 253-264, 265-276 и 277-288 недель
|
|
Долгосрочная эффективность эмицизумаба: средняя расчетная годовая частота кровотечений (СКК) для пролеченных спонтанных кровотечений за 12-недельные интервалы с течением времени, все участники эмицизумаба
Временное ограничение: 1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156, 157-168, 169-180, 181-192, 193-204, 205-216, 217-228, 229-240, 241-252, 253-264, 265-276 и 277-288 недель
|
Количество пролеченных спонтанных кровотечений за период эффективности рассчитывали как: ABR = (количество кровотечений/количество дней в течение периода эффективности) x 365,25.
Леченные спонтанные кровотечения определялись как леченные (с факторами свертывания крови) кровотечения без известного способствующего фактора (например, травма, хирургическое вмешательство).
Было реализовано правило 72 часов: два кровотечения одного типа и из одной анатомической локализации считались одним кровотечением, если второе кровотечение произошло в течение 72 часов после последней обработки первого кровотечения.
Кровотечения из-за операции/процедуры были исключены.
Для участников с повышением дозы или изменением режима дозирования эмицизумаба (после внедрения протокола v4) период эффективности заканчивался за день до первого дня повышения дозы или изменения режима дозирования.
|
1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156, 157-168, 169-180, 181-192, 193-204, 205-216, 217-228, 229-240, 241-252, 253-264, 265-276 и 277-288 недель
|
|
Долгосрочная эффективность эмицизумаба: средняя рассчитанная годовая частота кровотечений (ABR) для пролеченных спонтанных кровотечений за 12-недельные интервалы с течением времени, все участники эмицизумаба
Временное ограничение: 1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156, 157-168, 169-180, 181-192, 193-204, 205-216, 217-228, 229-240, 241-252, 253-264, 265-276 и 277-288 недель
|
Количество пролеченных спонтанных кровотечений за период эффективности рассчитывали как: ABR = (количество кровотечений/количество дней в течение периода эффективности) x 365,25.
Леченные спонтанные кровотечения определялись как леченные (с факторами свертывания крови) кровотечения без известного способствующего фактора (например, травма, хирургическое вмешательство).
Было реализовано правило 72 часов: два кровотечения одного типа и из одной анатомической локализации считались одним кровотечением, если второе кровотечение произошло в течение 72 часов после последней обработки первого кровотечения.
Кровотечения из-за операции/процедуры были исключены.
Для участников с повышением дозы или изменением режима дозирования эмицизумаба (после внедрения протокола v4) период эффективности заканчивался за день до первого дня повышения дозы или изменения режима дозирования.
|
1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156, 157-168, 169-180, 181-192, 193-204, 205-216, 217-228, 229-240, 241-252, 253-264, 265-276 и 277-288 недель
|
|
Процент участников с антителами против эмицизумаба в любое время после исходного уровня в ходе исследования
Временное ограничение: От исходного уровня до прекращения участия в исследовании (медиана [мин-макс] периода наблюдения для всех участников эмицизумаба: 262,3 [14,4–288,3] недели)
|
Для анализа уровней антилекарственных антител (АДА) против эмицизумаба в плазме использовали валидированный метод иммуноферментного анализа (ИФА).
Образец считался положительным на антитела к эмицизумабу, если результат теста достигал или превышал заранее определенный порог.
«Общее количество положительных результатов на АДА» представляет собой сумму всех субъектов с положительным результатом теста на АДА в 2 следующих категориях: «Положительные на АДА (усиленное лечение)», те, у кого положительный результат на АДА до введения дозы и ≥4-кратное увеличение после- уровни дозы ADA по сравнению с исходным измерением; и «ADA положительный (вызванный лечением)», те, у кого отрицательные ADA до введения дозы или отсутствуют данные, и у которых есть по крайней мере один положительный образец ADA после введения дозы.
|
От исходного уровня до прекращения участия в исследовании (медиана [мин-макс] периода наблюдения для всех участников эмицизумаба: 262,3 [14,4–288,3] недели)
|
|
Процент участников с выработкой De Novo ингибиторов фактора VIII (FVIII)
Временное ограничение: От исходного уровня до прекращения участия в исследовании (медиана [мин-макс] периода наблюдения для всех участников эмицизумаба: 262,3 [14,4–288,3] недели)
|
Уровни анти-FVIII антител (ингибиторов) анализировали с использованием проверенного анализа активности FVIII.
Считалось, что у участника развились ингибиторы FVIII de novo, если уровни ингибиторов, обнаруженные в образце после исходного уровня, достигли или превысили заранее определенный порог.
|
От исходного уровня до прекращения участия в исследовании (медиана [мин-макс] периода наблюдения для всех участников эмицизумаба: 262,3 [14,4–288,3] недели)
|
|
Минимальная концентрация в плазме (Ctrough) эмицизумаба
Временное ограничение: Предварительно на 1, 2, 3, 4, 5, 7, 9, 13, 17, 21, 25, 33, 41, 49, 61, 73, 85, 97, 109, 121, 133, 145, 157, 169 неделях , 181, 193, 205, 217, 229, 241, 253, 265 и 277
|
Минимальные концентрации эмицизумаба в плазме анализировали с помощью утвержденного твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA).
Нижний предел количественного определения (НПКО) составлял 100 нанограммов на миллилитр (нг/мл).
Поскольку участники группы C (контроль) перешли от отсутствия профилактики к началу профилактического приема эмицизумаба после 24-й недели, временные точки для группы C (Emi) выражены относительно первой дозы эмицизумаба.
|
Предварительно на 1, 2, 3, 4, 5, 7, 9, 13, 17, 21, 25, 33, 41, 49, 61, 73, 85, 97, 109, 121, 133, 145, 157, 169 неделях , 181, 193, 205, 217, 229, 241, 253, 265 и 277
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Спонсор
Соавторы
Публикации и полезные ссылки
Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.
Общие публикации
- Kruse-Jarres R, Peyvandi F, Oldenburg J, Chang T, Chebon S, Doral MY, Croteau SE, Lambert T, Kempton CL, Pipe SW, Ko RH, Trzaskoma B, Dhalluin C, Bienz NS, Niggli M, Lehle M, Paz-Priel I, Young G, Jimenez-Yuste V. Surgical outcomes in people with hemophilia A taking emicizumab prophylaxis: experience from the HAVEN 1-4 studies. Blood Adv. 2022 Dec 27;6(24):6140-6150. doi: 10.1182/bloodadvances.2022007458.
- Kiialainen A, Niggli M, Kempton CL, Castaman G, Chang T, Paz-Priel I, Adamkewicz JI, Levy GG. Effect of emicizumab prophylaxis on bone and joint health markers in people with haemophilia A without factor VIII inhibitors in the HAVEN 3 study. Haemophilia. 2022 Nov;28(6):1033-1043. doi: 10.1111/hae.14642. Epub 2022 Jul 29.
- Mahlangu J, Oldenburg J, Paz-Priel I, Negrier C, Niggli M, Mancuso ME, Schmitt C, Jimenez-Yuste V, Kempton C, Dhalluin C, Callaghan MU, Bujan W, Shima M, Adamkewicz JI, Asikanius E, Levy GG, Kruse-Jarres R. Emicizumab Prophylaxis in Patients Who Have Hemophilia A without Inhibitors. N Engl J Med. 2018 Aug 30;379(9):811-822. doi: 10.1056/NEJMoa1803550.
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
27 сентября 2016 г.
Первичное завершение (Действительный)
15 сентября 2017 г.
Завершение исследования (Действительный)
12 мая 2022 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
26 июля 2016 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
26 июля 2016 г.
Первый опубликованный (Оценивать)
28 июля 2016 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
16 ноября 2022 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
19 октября 2022 г.
Последняя проверка
1 октября 2022 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- BH30071
- 2016-000072-17 (Номер EudraCT)
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Да
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Нет
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .