吸入キセノン MRI による嚢胞性線維症肺疾患における Orkambi に対する反応のモニタリング

これは、嚢胞性線維症膜コンダクタンス レギュレーター (CFTR) モジュレーター療法を受けていない、F508del(+/+) 変異を有する嚢胞性線維症 (CF) 被験者を、CFTR モジュレーター orkambi の FDA 承認治療期間に入る前に捉えるために設計された、対照観察縦断研究です ( ivacaftor/lumacaftor)。 これらの被験者は、疾患対照と比較されます。 治療群は、 orkambi を臨床的に開始する前に 2 回 (少なくとも 28 日間隔で最大 18 か月) 観察され、 orkambi を臨床的に開始してから 2 回 (約 3 か月と約 18 か月で) 観察されます。

この研究は、超短エコー時間磁気共鳴画像法 (UTE MRI)、過分極キセノン (129Xe) MRI、肺クリアランス指数 (LCI)、および小児における F508del CFTR 指向の CF 療法の承認のタイムリーな開発を利用しています。 提案は次のとおりです。

i) 遺伝子型に関係なく、CF 小児における新たなバイオマーカー (UTE MRI) を検証し、ii) 年齢をマッチさせた CF コントロールと比較して、オルカンビ療法の開始前後の UTE MRI と 1 秒間の強制呼気量 (FEV1) の変化の軌跡を定義する、 iii) 換気の局所的構造異常 (UTE MRI) と局所的 (129Xe MRI) および全体的 (LCI) 機能測定との関係を決定します。 結果は、すべての CF センターに変換可能であり、CF 患者の生涯を通じて適用できる高感度の肺イメージング ツールとして MRI を確立します。

F508del CFTR 変異の 1 つまたは 2 つのコピーを持つ 6 ～ 12 歳の CF 患者は、臨床コンピュータ断層撮影 (CT) スキャンの直後に UTE MRI を受け、両方のモダリティで確立されたスコアリング システムを使用して疾患を定量化します。 定量的画像データと LCI は、スパイロメトリー (CF 肺疾患のゴールド スタンダード) および疾患進行の臨床予測因子と比較されます。

F508del(+/+) 患者コホートは、対照コホート (F508del[+/-]) とは遺伝子型が異なります。 F508del(+/-) コホートのすべての患者は、膵機能が不十分であり、機能しない 2 番目の対立遺伝子 (クラス I または II 変異、モジュレーター療法の候補ではありません) も持っています。 これらの 2 つのコホートは、モジュレーター治療なしでは表現型の区別がつかないため、未治療のコホートは、orkambi を臨床的に開始する F508del(+/+) 被験者の理想的な年齢と時間の一致した対照群として機能します。

肺の UTE MRI の変化によって定量化された 2 つのグループの疾患の軌跡は、FEV1 と比較されます。 MRI 分析には、肺全体、肺葉、および Brody スコアリング システムのサブカテゴリ (特に、気管支拡張症、気管支壁の肥厚、および粘液の詰まり) に対する定量的かつリーダーベースの「Brody」スコアリングが含まれます。

縦断的研究では、両方のコホートを予定されている年次 CF 訪問時に約 4 年間にわたって収集し、臨床的に orkambi 治療を開始する予定の時期に基づいて治療グループのタイムラインを変更します。

FDA が orkambi 変更の適応症を承認したため、F508del(+/+) コホートの被験者は、12 歳の誕生日を迎える前にモジュレーターの候補となります。 FDA は現在、2016 年秋の承認に向けて処方年齢を 6 歳に引き下げることを検討しており、治験責任医師はその時点での変更に対応するために登録を行う予定です。