Monitorování odpovědi na Orkambi u onemocnění cystickou fibrózou plic pomocí inhalační xenonové MRI

Toto je kontrolovaná observační longitudinální studie navržená tak, aby zachytila ​​subjekty naivní terapie modulátorem cystické fibrózy (CF) s F508del(+/+) mutacemi, než zestárnou do léčebného okna schváleného FDA pro modulátor CFTR orkambi (CFTR). ivakaftor/lumakaftor). Tyto subjekty budou porovnány s kontrolami onemocnění. Léčebná skupina bude pozorována dvakrát (nejméně 28 dní od sebe a až 18 měsíců) před klinickým zahájením orkambi a pozorována dvakrát (přibližně 3 měsíce a přibližně 18 měsíců) po klinickém zahájení orkambi.

Tato studie využívá včasného vývoje zobrazování magnetickou rezonancí s ultrakrátkým echem (UTE MRI), hyperpolarizované xenonové (129Xe) MRI, indexu clearance plic (LCI) a schválení F508del CFTR-řízené terapie CF u dětí. Návrh bude:

i) validovat vznikající biomarker (UTE MRI) u dětí s CF nezávisle na genotypu, ii) definovat trajektorii UTE MRI a změny usilovného výdechového objemu za 1 sekundu (FEV1) před a po zahájení léčby orkambi ve srovnání s kontrolami CF odpovídající věku, a iii) určit vztahy mezi regionálními strukturálními abnormalitami (UTE MRI) a regionálními (129Xe MRI) a globálními (LCI) funkčními měřítky ventilace. Výsledky ustanoví MRI jako citlivý nástroj pro zobrazování plic, který je přeložitelný do všech CF center a může být aplikován po celou dobu života pacientů s CF.

Pacienti s CF s jednou nebo dvěma kopiemi mutace F508del CFTR, kteří jsou ve věku 6–12 let, podstoupí UTE MRI brzy po skenování pomocí klinické počítačové tomografie (CT) s kvantifikací onemocnění pomocí zavedeného skórovacího systému pro obě modality. Kvantitativní zobrazovací data a LCI budou porovnány se spirometrií (zlatý standard pro CF plicní onemocnění) a klinickými prediktory progrese onemocnění.

Kohorta pacientů F508del(+/+) se bude genotypově lišit od kontrolní kohorty (F508del[+/-]). Všichni pacienti v kohortě F508del(+/-) budou mít pankreatickou insuficienci a také nefunkční druhou alelu (mutace I. nebo II. třídy, nejsou kandidáti na léčbu modulátorem). Tyto dvě kohorty jsou fenotypově nerozlišitelné bez léčby modulátorem, a proto neléčená kohorta bude sloužit jako ideální věkově a časově přizpůsobená kontrolní skupina pro subjekty F508del(+/+), které klinicky iniciují orkambi.

Trajektorie onemocnění ve dvou skupinách, kvantifikované změnami v plicní UTE MRI, budou porovnány s FEV1. Analýza MRI bude zahrnovat kvantitativní a čtenářsky založené "Brodyho" skórování pro celé plíce, plicní laloky a pro podkategorie Brodyho skórovacího systému (zejména bronchiektázie, ztluštění stěny průdušek a ucpání hlenu).

Longitudinální studie zachytí obě kohorty při jejich plánovaných ročních návštěvách CF, pokud je to možné, po dobu přibližně 4 let s úpravami časové osy pro léčebnou skupinu podle toho, kdy je klinicky naplánováno zahájení léčby orkambi.

Jelikož FDA schválila indikace pro změnu orkambi, subjekty v kohortě F508del(+/+) se stanou kandidáty na modulátory před svými 12. narozeninami. FDA v současné době přezkoumává schválení na podzim 2016, aby se snížil věk pro předepisování na 6 let, a vyšetřovatelé se v té době zaregistrují, aby splnili změny.