Orkambi-vasteen seuranta kystisen fibroosin keuhkosairaudessa inhaloidulla ksenon-magneettikuvauksella

Tämä on kontrolloitu havainnollinen pitkittäinen tutkimus, joka on suunniteltu vangitsemaan kystisen fibroosin transmembraanisen johtavuuden säätelijä (CFTR) modulaattorihoitoa naimattomia kystisen fibroosin (CF) koehenkilöitä, joilla on F508del(+/+)-mutaatioita, ennen kuin he ikääntyvät FDA:n hyväksymään CFTR-modulaattorin orkambin hoitoikkunaan ( ivakaftori/lumakaftori). Näitä koehenkilöitä verrataan taudinhallintaan. Hoitoryhmää tarkkaillaan kahdesti (vähintään 28 päivän välein ja enintään 18 kuukautta) ennen orkambi-hoidon kliinistä aloittamista ja kahdesti (noin 3 kuukauden ja noin 18 kuukauden kuluttua) kliinisen orkambi-hoidon aloittamisen jälkeen.

Tässä tutkimuksessa hyödynnetään ultralyhyen kaikuajan magneettikuvauksen (UTE MRI), hyperpolarisoidun ksenonin (129Xe) MRI:n, keuhkojen puhdistumaindeksin (LCI) oikea-aikaista kehitystä ja lasten F508del CFTR -ohjatun CF-hoidon hyväksyntää. Ehdotus tulee:

i) validoida kehittyvä biomarkkeri (UTE MRI) CF-lapsissa genotyypistä riippumatta, ii) määrittää UTE MRI:n liikerata ja pakotetun uloshengityksen tilavuus 1 sekunnissa (FEV1) ennen ja jälkeen orkambi-hoidon aloittamista verrattuna iän mukaisiin CF-kontrolleihin, ja iii) määrittää suhteet alueellisten rakenteellisten poikkeavuuksien (UTE MRI) ja ventilaation alueellisten (129Xe MRI) ja globaalien (LCI) toiminnallisten mittareiden välillä. Tulokset osoittavat, että MRI on herkkä keuhkojen kuvantamistyökalu, joka on käännettävissä kaikkiin CF-keskuksiin ja jota voidaan käyttää CF-potilaiden koko eliniän ajan.

CF-potilaille, joilla on yksi tai kaksi kopiota F508del CFTR -mutaatiosta ja jotka ovat 6–12-vuotiaita, tehdään UTE MRI pian kliinisen tietokonetomografian (CT) jälkeen, ja taudin kvantifiointi käytetään molemmille menetelmille vakiintunutta pisteytysjärjestelmää. Kvantitatiivisia kuvantamistietoja ja LCI:tä verrataan spirometriaan (CF-keuhkosairauden kultainen standardi) ja taudin etenemisen kliinisiin ennustajiin.

F508del(+/+)-potilaskohortti eroaa genotyypillisesti kontrollikohortista (F508del[+/-]). Kaikilla F508del(+/-)-kohortissa olevilla potilailla on haiman vajaatoiminta, ja heillä on myös toimimaton toinen alleeli (luokan I tai II mutaatio, ei ehdokkaita modulaattorihoitoon). Näitä kahta kohorttia ei voida fenotyyppisesti erottaa ilman modulaattorihoitoa, ja siksi hoitamaton kohortti toimii ihanteellisena iän ja ajan suhteen vertailuryhmänä F508del(+/+) -potilaille, jotka aloittavat kliinisesti orkabin.

Näiden kahden ryhmän sairausratoja verrataan FEV1:een keuhkojen UTE MRI:n muutoksilla. MRI-analyysi sisältää kvantitatiivisen ja lukijapohjaisen "Brody"-pisteytyksen koko keuhkosta, keuhkojen lohkoista ja Brody-pisteytysjärjestelmän alakategorioista (erityisesti keuhkoputkentulehdus, keuhkoputken seinämän paksuuntuminen ja liman tukkeutuminen).

Pitkittäinen tutkimus kattaa molemmat kohortit heidän suunnitelluilla vuosittaisilla CF-käynneillä, mikäli mahdollista, noin 4 vuoden ajan, ja hoitoryhmän aikajanaa muutetaan sen perusteella, milloin heidän on kliinisesti suunniteltu aloittamaan orkambi-hoito.

Koska FDA on hyväksynyt indikaatioita orkambi-muutokselle, F508del(+/+)-kohortin koehenkilöistä tulee ehdokkaita modulaattoreihin ennen heidän 12. syntymäpäiväänsä. FDA tarkastelee parhaillaan hyväksyntää syksyllä 2016 lääkemääräysiän alentamiseksi 6 vuoteen, ja tutkijat ilmoittautuvat vastaamaan muutoksiin tuolloin.