Monitoring van de respons op Orkambi bij cystic fibrosis-longziekte door middel van geïnhaleerde xenon-MRI

Dit is een gecontroleerde observationele longitudinale studie die is ontworpen om Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR)-modulatortherapie-naïeve Cystic Fibrosis (CF)-patiënten met F508del(+/+)-mutaties vast te leggen voordat ze verouderen in het door de FDA goedgekeurde behandelingsvenster voor de CFTR-modulator orkambi ( ivacaftor/lumacaftor). Deze proefpersonen zullen worden vergeleken met ziektecontroles. De behandelingsgroep zal twee keer worden geobserveerd (met een tussenpoos van ten minste 28 dagen en maximaal 18 maanden) voordat orkambi klinisch wordt gestart en twee keer (na ongeveer 3 maanden en ongeveer 18 maanden) nadat orkambi klinisch is gestart.

Deze studie maakt gebruik van de tijdige ontwikkeling van Ultrashort Echo Time Magnetic Resonance Imaging (UTE MRI), Hyperpolarized Xenon (129Xe) MRI, Lung Clearance Index (LCI) en de goedkeuring van F508del CFTR-gerichte CF-therapie bij kinderen. Het voorstel zal:

i) valideren van de opkomende biomarker (UTE MRI) bij CF-kinderen onafhankelijk van genotype, ii) definiëren van het traject van UTE MRI en geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1) veranderingen voor en na het starten van orkambi-therapie in vergelijking met leeftijdsafhankelijke CF-controles, en iii) het bepalen van de relaties tussen regionale structurele afwijkingen (UTE MRI) en regionale (129Xe MRI) en globale (LCI) functionele metingen van ventilatie. De resultaten zullen ervoor zorgen dat MRI een gevoelig hulpmiddel voor longbeeldvorming wordt dat kan worden vertaald naar alle CF-centra en gedurende het hele leven van CF-patiënten kan worden toegepast.

CF-patiënten met een of twee kopieën van de F508del CFTR-mutatie die 6-12 jaar oud zijn, zullen kort na een klinische computertomografie (CT)-scan een UTE-MRI ondergaan, waarbij de ziekte wordt gekwantificeerd met behulp van een gevestigd scoresysteem voor beide modaliteiten. Kwantitatieve beeldvormingsgegevens en LCI zullen worden vergeleken met spirometrie (gouden standaard voor CF-longziekte) en klinische voorspellers van ziekteprogressie.

Het patiëntencohort F508del(+/+) zal genotypisch verschillen van het controlecohort (F508del[+/-]). Alle patiënten in cohort F508del(+/-) zullen pancreasinsufficiënt zijn en ook een niet-functioneel tweede allel hebben (klasse I- of II-mutatie, geen kandidaten voor modulatortherapie). Deze twee cohorten zijn fenotypisch niet te onderscheiden zonder modulatorbehandeling, en daarom zal het onbehandelde cohort dienen als een ideale leeftijd en tijd-gematchte controlegroep voor de F508del(+/+) proefpersonen die orkambi klinisch starten.

Ziektetrajecten in de twee groepen, zoals gekwantificeerd door veranderingen in pulmonale UTE MRI, zullen worden vergeleken met FEV1. MRI-analyse omvat kwantitatieve en op de lezer gebaseerde "Brody"-scores voor de hele long, longkwabben en voor subcategorieën van het Brody-scoresysteem (in het bijzonder bronchiëctasie, bronchiale wandverdikking en slijmophoping).

De longitudinale studie zal, indien mogelijk, gedurende ongeveer 4 jaar beide cohorten vastleggen tijdens hun geplande jaarlijkse CF-bezoeken, met aanpassingen aan de tijdlijn voor de behandelingsgroep op basis van wanneer ze klinisch gepland zijn om met de orkambi-behandeling te beginnen.

Aangezien de FDA indicaties voor orkambi-verandering heeft goedgekeurd, zullen proefpersonen in het F508del(+/+)-cohort kandidaten worden voor modulatoren vóór hun 12e verjaardag. De FDA onderzoekt momenteel voor goedkeuring in de herfst van 2016 om de voorschrijfleeftijd te verlagen tot 6 jaar en de onderzoekers zullen zich inschrijven om aan de veranderingen op dat moment te voldoen.