Overvåking av respons på Orkambi ved lungesykdom med cystisk fibrose ved inhalert Xenon MR

Dette er en kontrollert, longitudinell observasjonsstudie designet for å fange opp Cystisk Fibrose Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) modulatorterapi naive Cystisk Fibrose (CF)-personer med F508del(+/+)-mutasjoner før de eldes inn i det FDA-godkjente behandlingsvinduet for CFTR-modulatoren orkambi ( ivacaftor/lumacaftor). Disse forsøkspersonene vil bli sammenlignet med sykdomskontroller. Behandlingsgruppen vil bli observert to ganger (med minst 28 dagers mellomrom og opptil 18 måneder) før klinisk oppstart av orkambi og observert to ganger (ved ca. 3 måneder og ca. 18 måneder) etter klinisk oppstart av orkambi.

Denne studien drar fordel av den rettidige utviklingen av ultrakort ekkotid magnetisk resonansavbildning (UTE MR), hyperpolarisert xenon (129Xe) MR, lungeclearanseindeks (LCI) og godkjenningen av F508del CFTR-rettet CF-terapi hos barn. Forslaget vil:

i) validere den nye biomarkøren (UTE MR) hos CF-barn uavhengig av genotype, ii) definere banen til UTE MR og tvunget ekspirasjonsvolum på 1 sekund (FEV1) endringer før og etter initiering av orkambi-terapi sammenlignet med alderstilpassede CF-kontroller, og iii) bestemme relasjonene mellom regionale strukturelle abnormiteter (UTE MR) og regionale (129Xe MR) og globale (LCI) funksjonelle mål for ventilasjon. Resultatene vil etablere MR som et sensitivt lungebildeverktøy som kan oversettes til alle CF-sentre og kan brukes gjennom hele levetiden til CF-pasienter.

CF-pasienter med én eller to kopier av F508del CFTR-mutasjonen som er 6-12 år gamle vil gjennomgå UTE MR kort tid etter en klinisk datastyrt tomografi (CT) skanning, med sykdomskvantifisering ved bruk av et etablert skåringssystem for begge modaliteter. Kvantitative bildedata og LCI vil bli sammenlignet med spirometri (gullstandard for CF-lungesykdom) og kliniske prediktorer for sykdomsprogresjon.

F508del(+/+) pasientkohorten vil avvike genotypisk fra kontrollkohorten (F508del[+/-]). Alle pasienter i F508del(+/-)-kohorten vil være utilstrekkelig med bukspyttkjertelen og har også en ikke-funksjonell andre allel (Klasse I eller II mutasjon, ikke kandidater for modulatorterapi). Disse to kohortene er fenotypisk umulige å skille uten modulatorbehandling, og derfor vil den ubehandlede kohorten tjene som en ideell alders- og tidsmatchet kontrollgruppe for F508del(+/+)-personene som klinisk initierer orkambi.

Sykdomsbaner i de to gruppene, kvantifisert ved endringer i pulmonal UTE MR, vil bli sammenlignet med FEV1. MR-analyse vil inkludere kvantitativ og leserbasert "Brody"-scoring for hele lungen, lungelappene og for underkategorier av Brody-scoringssystemet (spesielt bronkiektasi, bronkialveggfortykkelse og slimtilstopping).

Den longitudinelle studien vil fange opp begge kohortene ved deres planlagte årlige CF-besøk når det er mulig over ca. 4 år med modifikasjoner av tidslinjen for behandlingsgruppen basert på når de er klinisk planlagt å starte orkambi-behandling.

Ettersom FDA-godkjente indikasjoner for orkambi-endring, vil forsøkspersoner i F508del(+/+)-kohorten bli kandidater for modulatorer før deres 12-årsdag. FDA vurderer for tiden for godkjenning høsten 2016 for å senke forskrivningsalderen til 6 år, og etterforskerne vil melde seg på for å møte endringene på det tidspunktet.