Az Orkambira adott válasz monitorozása cisztás fibrózisos tüdőbetegségben inhalációs xenon MRI-vel

Ez egy kontrollált, megfigyeléses longitudinális vizsgálat, amelynek célja a cisztás fibrózis transzmembrán konduktancia szabályozó (CFTR) modulátor terápiája során naiv, F508del(+/+) mutációval rendelkező cisztás fibrózisban (CF) szenvedő alanyok megörökítése, mielőtt az FDA által jóváhagyott CFTR modulátor orkambi kezelési ablaka elérné. ivakaftor/lumakaftor). Ezeket az alanyokat összehasonlítják a betegségkontrollokkal. A kezelt csoportot kétszer (legalább 28 nap különbséggel és legfeljebb 18 hónapig) fogják megfigyelni az orkambi klinikai megkezdése előtt, és kétszer (körülbelül 3 és körülbelül 18 hónapon belül) az orkambi klinikai megkezdése után.

Ez a tanulmány kihasználja az ultrarövid visszhangidejű mágneses rezonancia képalkotás (UTE MRI), a hiperpolarizált xenon (129Xe) MRI, a tüdő clearance index (LCI) és az F508del CFTR által irányított CF terápia jóváhagyását gyermekeknél. A javaslat:

i) validálja az emerging biomarkert (UTE MRI) CF-es gyermekekben, genotípustól függetlenül, ii) meghatározza az UTE MRI pályáját és a kényszerített kilégzési térfogat 1 másodperces változásait (FEV1) az orkambi terápia megkezdése előtt és után, összehasonlítva az életkornak megfelelő CF kontrollokkal, és iii) meghatározza a regionális szerkezeti rendellenességek (UTE MRI) és a regionális (129Xe MRI) és globális (LCI) funkcionális lélegeztetési mértékek közötti összefüggéseket. Az eredmények alapján az MRI egy érzékeny tüdő képalkotó eszköz, amely minden CF-központra átültethető, és a CF-betegek teljes élettartama alatt alkalmazható.

Azon CF-betegek, akiknél az F508del CFTR mutáció egy vagy két kópiája van, és 6-12 évesek, röviddel a klinikai számítógépes tomográfiás (CT) vizsgálat után UTE MRI-n esnek át, a betegség számszerűsítésével mindkét módszerre bevált pontozási rendszert használva. A kvantitatív képalkotó adatokat és az LCI-t összehasonlítják a spirometriával (a CF tüdőbetegség aranystandardja) és a betegség progressziójának klinikai előrejelzőivel.

Az F508del(+/+) betegcsoport genotipikusan különbözik a kontroll kohorsztól (F508del[+/-]). Az F508del(+/-) kohorszban lévő összes beteg hasnyálmirigy-elégtelen lesz, és van egy nem működő második allél is (I. vagy II. osztályú mutáció, nem jelöltek modulátoros terápiára). Ez a két kohorsz fenotípusosan megkülönböztethetetlen modulátoros kezelés nélkül, ezért a kezeletlen kohorsz ideális korú és időbeli kontrollcsoportként szolgál az F508del(+/+) alanyok számára, akik klinikailag beindítják az orkambi kezelést.

A tüdő UTE MRI változásaival számszerűsített betegségpályákat a két csoportban összehasonlítják a FEV1-gyel. Az MRI-elemzés tartalmazni fogja a kvantitatív és olvasóalapú "Brody"-pontozást a teljes tüdőre, a tüdőlebenyekre és a Brody-pontozási rendszer alkategóriáira (különösen a bronchiectasia, a hörgőfal megvastagodása és a nyálkahártya eltömődése).

A longitudinális vizsgálat mindkét csoportot felfogja a tervezett éves CF-látogatások alkalmával, ha lehetséges, körülbelül 4 éven keresztül, a kezelési csoport idővonalának módosításával, attól függően, hogy klinikailag mikor kezdik el az orkambi-kezelést.

Mivel az FDA jóváhagyta az orkambi-változás indikációit, az F508del(+/+) csoportba tartozó alanyok 12. születésnapjuk előtt modulátorjelöltekké válnak. Az FDA jelenleg 2016 őszén felülvizsgálja a felírási korhatár 6 évre való csökkentését, és a vizsgálatot végzők akkor jelentkeznek be, hogy megfeleljenek a változásoknak.