Surveillance de la réponse à Orkambi dans la fibrose kystique pulmonaire par IRM au xénon inhalé

Il s'agit d'une étude longitudinale observationnelle contrôlée conçue pour capturer les sujets naïfs de thérapie modulatrice de la conductance transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR) avec des mutations F508del (+/+) avant qu'ils ne vieillissent dans la fenêtre de traitement approuvée par la FDA pour le modulateur CFTR orkambi ( ivacaftor/lumacaftor). Ces sujets seront comparés à des témoins de la maladie. Le groupe de traitement sera observé deux fois (à au moins 28 jours d'intervalle et jusqu'à 18 mois) avant de commencer cliniquement orkambi et observé deux fois (à environ 3 mois et environ 18 mois) après avoir commencé cliniquement orkambi.

Cette étude tire parti du développement opportun de l'imagerie par résonance magnétique à temps d'écho ultracourt (IRM UTE), de l'IRM au xénon hyperpolarisé (129Xe), de l'indice de clairance pulmonaire (LCI) et de l'approbation de la thérapie FC dirigée par F508del CFTR chez les enfants. La proposition :

i) valider le biomarqueur émergent (IRM UTE) chez les enfants CF indépendamment du génotype, ii) définir la trajectoire de l'IRM UTE et les changements de volume expiratoire forcé en 1 seconde (FEV1) avant et après le début de la thérapie orkambi par rapport aux témoins CF appariés selon l'âge, et iii) déterminer les relations entre les anomalies structurelles régionales (IRM UTE) et les mesures fonctionnelles régionales (IRM 129Xe) et globales (LCI) de la ventilation. Les résultats établiront l'IRM en tant qu'outil d'imagerie pulmonaire sensible pouvant être transposé à tous les centres de mucoviscidose et pouvant être appliqué tout au long de la vie des patients atteints de mucoviscidose.

Les patients atteints de mucoviscidose avec une ou deux copies de la mutation F508del CFTR âgés de 6 à 12 ans subiront une IRM UTE peu après une tomodensitométrie (TDM) clinique, avec quantification de la maladie à l'aide d'un système de notation établi pour les deux modalités. Les données d'imagerie quantitative et le LCI seront comparés à la spirométrie (étalon-or pour la maladie pulmonaire FK) et aux prédicteurs cliniques de la progression de la maladie.

La cohorte de patients F508del(+/+) différera génotypiquement de la cohorte témoin (F508del[+/-]). Tous les patients de la cohorte F508del(+/-) seront insuffisants pancréatiques et auront également un second allèle non fonctionnel (mutation de classe I ou II, non candidats au traitement modulateur). Ces deux cohortes sont phénotypiquement impossibles à distinguer sans traitement modulateur, et par conséquent la cohorte non traitée servira de groupe témoin idéal apparié selon l'âge et le temps pour les sujets F508del(+/+) qui initient cliniquement l'orkambi.

Les trajectoires de la maladie dans les deux groupes, telles que quantifiées par les modifications de l'IRM pulmonaire de l'UTE, seront comparées au VEMS. L'analyse IRM comprendra un score "Brody" quantitatif et basé sur le lecteur pour l'ensemble du poumon, les lobes pulmonaires et pour les sous-catégories du système de notation Brody (en particulier la bronchectasie, l'épaississement de la paroi bronchique et le colmatage du mucus).

L'étude longitudinale saisira les deux cohortes lors de leurs visites annuelles prévues pour la mucoviscidose, si possible sur environ 4 ans, avec des modifications du calendrier pour le groupe de traitement en fonction du moment auquel il est cliniquement prévu de commencer le traitement orkambi.

Comme les indications approuvées par la FDA pour l'orkambi changent, les sujets de la cohorte F508del(+/+) deviendront des candidats pour les modulateurs avant leur 12e anniversaire. La FDA examine actuellement l'approbation à l'automne 2016 pour abaisser l'âge de prescription à 6 ans et les enquêteurs s'inscriront pour répondre aux changements à ce moment-là.