흡입 크세논 MRI를 통한 낭포성 섬유증 폐 질환의 Orkambi에 대한 반응 모니터링

이것은 F508del(+/+) 돌연변이가 있는 CFTR(낭포성 섬유증 막전도 전도 조절제) 조절제 치료 경험이 없는 낭포성 섬유증(CF) 피험자가 CFTR 조절제 orkambi에 대해 FDA 승인 치료 기간에 들어가기 전에 포착하기 위해 고안된 통제된 관찰 종적 연구입니다. 이바카프터/루마카프터). 이들 피험자는 질병 통제와 비교될 것입니다. 치료군은 임상적으로 orkambi를 시작하기 전에 두 번(최소 28일 간격 및 최대 18개월) 관찰하고 orkambi를 임상적으로 시작한 후 두 번(약 3개월 및 약 18개월) 관찰할 것입니다.

이 연구는 UTE MRI(Ultrashort Echo Time Magnetic Resonance Imaging), 129Xe(Hyperpolarized Xenon) MRI, LCI(Lung Clearance Index)의 시기적절한 개발과 F508del CFTR-지시 CF 요법의 어린이에 대한 승인을 활용합니다. 제안서는 다음을 수행합니다.

i) 유전자형과 무관한 CF 아동 내에서 발생하는 바이오마커(UTE MRI) 검증, ii) 연령 일치 CF 대조군과 비교하여 orkambi 치료 시작 전후에 UTE MRI 및 1초 강제 호기량(FEV1) 변화의 궤적 정의, 및 iii) 지역적 구조적 이상(UTE MRI)과 지역적(129Xe MRI) 및 글로벌(LCI) 환기 기능 측정 사이의 관계를 결정합니다. 결과는 MRI를 모든 CF 센터로 번역할 수 있고 CF 환자의 수명 동안 적용할 수 있는 민감한 폐 이미징 도구로 확립할 것입니다.

6-12세의 F508del CFTR 돌연변이의 1개 또는 2개 사본을 가진 CF 환자는 임상 컴퓨터 단층 촬영(CT) 스캔 직후 UTE MRI를 받게 되며, 두 양식 모두에 대해 확립된 점수 시스템을 사용하여 질병 정량화됩니다. 정량적 영상 데이터 및 LCI는 폐활량 측정법(CF 폐 질환에 대한 황금 표준) 및 질병 진행의 임상 예측자와 비교됩니다.

F508del(+/+) 환자 코호트는 대조군 코호트(F508del[+/-])와 유전형적으로 다를 것입니다. F508del(+/-) 코호트의 모든 환자는 췌장이 불충분하고 기능하지 않는 두 번째 대립유전자(클래스 I 또는 II 돌연변이, 조절제 요법의 후보가 아님)를 가질 것입니다. 이 두 코호트는 조절제 치료 없이 표현형적으로 구별할 수 없으므로 치료되지 않은 코호트는 임상적으로 orkambi를 시작하는 F508del(+/+) 피험자를 위한 이상적인 연령 및 시간 일치 대조군 역할을 할 것입니다.

폐 UTE MRI의 변화로 정량화된 두 그룹의 질병 궤적은 FEV1과 비교됩니다. MRI 분석에는 전체 폐, 폐엽 및 Brody 점수 시스템의 하위 범주(특히 기관지 확장증, 기관지 벽 비후 및 점액 막힘)에 대한 정량적 판독기 기반 "Brody" 점수가 포함됩니다.

종적 연구는 임상적으로 orkambi 치료를 시작하기로 예정된 시기를 기준으로 치료 그룹의 타임라인을 수정하여 약 4년에 걸쳐 가능한 경우 예정된 연간 CF 방문에서 두 코호트를 캡처합니다.

FDA가 orkambi 변화에 대한 적응증을 승인함에 따라 F508del(+/+) 코호트의 피험자는 12세가 되기 전에 변조기 후보가 될 것입니다. FDA는 현재 처방 연령을 6세로 낮추기 위해 2016년 가을에 승인을 검토하고 있으며 조사관은 그때 변경 사항을 충족하기 위해 등록할 예정입니다.