Övervakning av respons på Orkambi vid lungsjukdom med cystisk fibros genom inhalerad Xenon-MR

Detta är en kontrollerad observationell longitudinell studie utformad för att fånga cystisk fibros Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) modulatorterapi naiva patienter med cystisk fibros (CF) med F508del(+/+)-mutationer innan de åldras in i det FDA-godkända behandlingsfönstret för CFTR-modulatorn orkambi ( ivacaftor/lumacaftor). Dessa ämnen kommer att jämföras med sjukdomskontroller. Behandlingsgruppen kommer att observeras två gånger (med minst 28 dagars mellanrum och upp till 18 månader) innan orkambi påbörjas kliniskt och observeras två gånger (vid cirka 3 månader och cirka 18 månader) efter klinisk start av orkambi.

Denna studie drar fördel av den snabba utvecklingen av Ultrashort Echo Time Magnetic Resonance Imaging (UTE MRI), Hyperpolarized Xenon (129Xe) MRI, Lung Clearance Index (LCI) och godkännandet av F508del CFTR-riktad CF-terapi hos barn. Förslaget kommer att:

i) validera den framväxande biomarkören (UTE MRI) hos CF-barn oberoende av genotyp, ii) definiera banan för UTE MRI och forcerad utandningsvolym på 1 sekund (FEV1) förändringar före och efter initiering av orkambi-terapi jämfört med åldersmatchade CF-kontroller, och iii) fastställa sambanden mellan regionala strukturella abnormiteter (UTE MRI) och regionala (129Xe MRI) och globala (LCI) funktionella mått på ventilation. Resultaten kommer att etablera MRT som ett känsligt lungavbildningsverktyg som kan översättas till alla CF-centra och som kan användas under hela livslängden för CF-patienter.

CF-patienter med en eller två kopior av F508del CFTR-mutationen som är 6-12 år gamla kommer att genomgå UTE MRT strax efter en klinisk datoriserad tomografi (CT)-skanning, med sjukdomskvantifiering med hjälp av ett etablerat poängsystem för båda modaliteterna. Kvantitativ avbildningsdata och LCI kommer att jämföras med spirometri (guldstandard för CF-lungsjukdom) och kliniska prediktorer för sjukdomsprogression.

Patientkohorten F508del(+/+) kommer att skilja sig genotypiskt från kontrollkohorten (F508del[+/-]). Alla patienter i F508del(+/-)-kohorten kommer att vara pankreasinsufficiens och även ha en icke-funktionell andra allel (Klass I eller II mutation, inte kandidater för modulatorterapi). Dessa två kohorter är fenotypiskt omöjliga att särskilja utan modulatorbehandling, och därför kommer den obehandlade kohorten att fungera som en idealisk ålders- och tidsmatchad kontrollgrupp för F508del(+/+)-ämnen som kliniskt initierar orkambi.

Sjukdomsbanor i de två grupperna, kvantifierade genom förändringar i pulmonell UTE MRI, kommer att jämföras med FEV1. MRT-analys kommer att inkludera kvantitativa och läsarbaserade "Brody"-poängningar för hela lungan, lungloberna och för underkategorier av Brodys poängsystem (särskilt bronkiektasis, bronkialväggförtjockning och slemtäppning).

Den longitudinella studien kommer att fånga båda kohorterna vid deras schemalagda årliga CF-besök när det är möjligt under cirka 4 år med modifieringar av tidslinjen för behandlingsgruppen baserat på när de är kliniskt planerade att påbörja orkambibehandling.

Eftersom FDA godkända indikationer för förändring av orkambi, kommer försökspersoner i F508del(+/+)-kohorten att bli kandidater för modulatorer före sin 12-årsdag. FDA granskar för närvarande för godkännande under hösten 2016 för att sänka förskrivningsåldern till 6 år och utredarna kommer att registrera sig för att möta förändringarna vid den tidpunkten.