Мониторинг реакции на оркамби при муковисцидозе легких с помощью МРТ с вдыханием ксенона

Это контролируемое обсервационное лонгитюдное исследование, предназначенное для охвата пациентов с муковисцидозом (CFTR), ранее не получавших терапии модулятором трансмембранного регулятора проводимости (CFTR), с муковисцидозом (CF) с мутациями F508del(+/+) до того, как они состарятся и попадут в окно лечения, одобренное FDA для модулятора CFTR orkambi ( ивакафтор/люмакафтор). Эти субъекты будут сравниваться с контролем заболевания. Группу лечения будут наблюдать дважды (с интервалом не менее 28 дней и до 18 месяцев) перед клиническим началом применения оркамби и дважды (примерно через 3 месяца и примерно через 18 месяцев) после клинического начала применения оркамби.

В этом исследовании используются преимущества своевременной разработки магнитно-резонансной томографии с ультракоротким эхо-временем (UTE MRI), гиперполяризованной ксеноновой (129Xe) MRI, индекса очистки легких (LCI) и одобрения F508del CFTR-направленной терапии CF у детей. Предложение будет:

i) подтвердить новый биомаркер (UTE MRI) у детей с CF независимо от генотипа, ii) определить траекторию UTE MRI и изменения объема форсированного выдоха за 1 секунду (FEV1) до и после начала терапии оркамби по сравнению с контрольной группой CF соответствующего возраста, и iii) определить взаимосвязь между региональными структурными аномалиями (UTE MRI) и региональными (129Xe MRI) и глобальными (LCI) функциональными показателями вентиляции. Результаты сделают МРТ чувствительным инструментом визуализации легких, который можно использовать во всех центрах МВ и применять на протяжении всей жизни пациентов с МВ.

Пациентам с муковисцидозом с одной или двумя копиями мутации F508del CFTR в возрасте 6-12 лет будет проведена МРТ ИМТ вскоре после клинической компьютерной томографии (КТ) с количественной оценкой заболевания с использованием установленной системы подсчета очков для обоих методов. Количественные данные визуализации и LCI будут сравниваться со спирометрией (золотой стандарт для заболевания легких при муковисцидозе) и клиническими предикторами прогрессирования заболевания.

Когорта пациентов F508del(+/+) будет генотипически отличаться от контрольной когорты (F508del[+/-]). Все пациенты в когорте F508del(+/-) будут иметь недостаточность функции поджелудочной железы, а также нефункциональный второй аллель (мутация класса I или II, не кандидаты на модуляторную терапию). Эти две когорты фенотипически неразличимы без лечения модуляторами, и поэтому необработанная когорта будет служить идеальной контрольной группой по возрасту и времени для субъектов F508del(+/+), которые клинически инициируют оркамби.

Траектории заболевания в двух группах, количественно определяемые изменениями на МРТ ИМП легких, будут сравниваться с ОФВ1. МРТ-анализ будет включать количественную и основанную на считывателе оценку «Броуди» для всего легкого, долей легкого и для подкатегорий системы оценки Броди (в частности, бронхоэктазы, утолщение бронхиальной стенки и закупорку слизью).

Продольное исследование будет охватывать обе когорты во время их запланированных ежегодных посещений CF, когда это возможно, в течение примерно 4 лет с изменениями графика для группы лечения в зависимости от того, когда они клинически запланированы для начала лечения оркамби.

Поскольку FDA одобрило показания к изменению оркамби, субъекты в когорте F508del(+/+) станут кандидатами на модуляторы до достижения ими 12-летнего возраста. FDA в настоящее время рассматривает вопрос об одобрении осенью 2016 года для снижения возраста назначения препарата до 6 лет, и в это время исследователи будут регистрировать, чтобы соответствовать изменениям.