Monitorowanie odpowiedzi na Orkambi w chorobie mukowiscydozy za pomocą wziewnego ksenonowego rezonansu magnetycznego

Jest to kontrolowane badanie obserwacyjne podłużne, mające na celu uchwycenie pacjentów z mutacją F508del(+/+) z mutacją F508del(+/+) w terapii modulatorem mukowiscydozy przezbłonowej regulatora przewodnictwa (CFTR), zanim osiągną wiek zatwierdzony przez FDA dla modulatora CFTR orkambi ( iwakaftor/lumakaftor). Osoby te zostaną porównane z kontrolami choroby. Grupa leczona będzie obserwowana dwukrotnie (w odstępie co najmniej 28 dni i do 18 miesięcy) przed klinicznym rozpoczęciem orkambi i dwukrotnie (po około 3 miesiącach i około 18 miesiącach) po klinicznym rozpoczęciu orkambi.

W badaniu tym wykorzystano szybkie opracowanie technologii obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (UTE) w ultrakrótkim czasie echa, rezonansu magnetycznego hiperspolaryzowanego ksenonu (129Xe), wskaźnika klirensu płuc (LCI) oraz zatwierdzenia terapii CF u dzieci ukierunkowanej na mukowiscydozę F508del. Wniosek:

i) walidacja pojawiającego się biomarkera (UTE MRI) u dzieci z mukowiscydozą niezależnie od genotypu, ii) określenie trajektorii zmian MRI UTE i natężonej objętości wydechowej w ciągu 1 sekundy (FEV1) przed i po rozpoczęciu terapii orkambi w porównaniu z dobranymi wiekowo grupą kontrolną CF, oraz iii) określenie zależności między regionalnymi nieprawidłowościami strukturalnymi (UTE MRI) a regionalnymi (129Xe MRI) i globalnymi (LCI) miarami funkcjonalnymi wentylacji. Wyniki spowodują, że rezonans magnetyczny stanie się czułym narzędziem do obrazowania płuc, które można zastosować we wszystkich ośrodkach mukowiscydozy i które może być stosowane przez całe życie pacjentów z mukowiscydozą.

Pacjenci z mukowiscydozą z jedną lub dwiema kopiami mutacji F508del CFTR w wieku 6-12 lat zostaną poddani MRI UTE wkrótce po tomografii komputerowej (CT), z ilościową oceną choroby przy użyciu ustalonego systemu punktacji dla obu metod. Ilościowe dane obrazowe i LCI zostaną porównane ze spirometrią (złotym standardem dla mukowiscydozy) i klinicznymi czynnikami predykcyjnymi progresji choroby.

Kohorta pacjentów F508del(+/+) będzie się różnić genotypowo od kohorty kontrolnej (F508del[+/-]). Wszyscy pacjenci w kohorcie F508del(+/-) będą mieli niewydolną trzustkę, a także niefunkcjonalny drugi allel (mutacja klasy I lub II, nie kandydaci do terapii modulatorowej). Te dwie kohorty są fenotypowo nie do odróżnienia bez leczenia modulatorem, a zatem kohorta nieleczona będzie służyć jako idealna grupa kontrolna dopasowana pod względem wieku i czasu dla pacjentów z F508del (+/+), którzy klinicznie inicjują orkambi.

Trajektorie choroby w obu grupach, określone ilościowo przez zmiany w MRI płuc UTE, zostaną porównane z FEV1. Analiza MRI będzie obejmować ilościową i opartą na czytniku punktację „Brody'ego” dla całego płuca, płatów płucnych oraz dla podkategorii systemu punktacji Brody'ego (w szczególności rozstrzeni oskrzeli, pogrubienia ścian oskrzeli i zatykania śluzem).

Badanie podłużne obejmie obie kohorty podczas ich zaplanowanych corocznych wizyt CF, jeśli to możliwe, przez około 4 lata, z modyfikacjami harmonogramu dla grupy leczenia w oparciu o klinicznie zaplanowane rozpoczęcie leczenia orkambi.

Zgodnie z zatwierdzonymi przez FDA wskazaniami do zmiany orkambi, osoby z kohorty F508del(+/+) staną się kandydatami na modulatory przed ukończeniem 12. roku życia. FDA przeprowadza obecnie przegląd do zatwierdzenia jesienią 2016 r., aby obniżyć wiek przepisywania leku do 6 lat, a badacze będą się rejestrować, aby dostosować się do zmian w tym czasie.