Supervisión de la respuesta a Orkambi en la enfermedad pulmonar con fibrosis quística mediante resonancia magnética con xenón inhalado

Este es un estudio longitudinal observacional controlado diseñado para capturar sujetos con fibrosis quística (FQ) que no han recibido tratamiento previo con modulador del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística (CFTR) con mutaciones F508del (+/+) antes de que envejezcan en la ventana de tratamiento aprobada por la FDA para el modulador de CFTR orkambi ( ivacaftor/lumacaftor). Estos sujetos se compararán con los controles de la enfermedad. El grupo de tratamiento se observará dos veces (al menos con 28 días de diferencia y hasta 18 meses) antes de comenzar clínicamente con orkambi y se observará dos veces (alrededor de 3 meses y alrededor de 18 meses) después de comenzar clínicamente con orkambi.

Este estudio aprovecha el desarrollo oportuno de imágenes de resonancia magnética de tiempo de eco ultracorto (UTE MRI), resonancia magnética de xenón hiperpolarizado (129Xe), índice de depuración pulmonar (LCI) y la aprobación de la terapia de FQ dirigida por CFTR F508del en niños. La propuesta:

i) validar el biomarcador emergente (IRM de UTE) en niños con FQ independientemente del genotipo, ii) definir la trayectoria de la IRM de UTE y los cambios en el volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) antes y después de iniciar el tratamiento con orkambi en comparación con los controles de FQ de la misma edad, y iii) determinar las relaciones entre las anomalías estructurales regionales (UTE MRI) y las medidas funcionales de ventilación regionales (129Xe MRI) y globales (LCI). Los resultados establecerán a la resonancia magnética como una herramienta de imagen pulmonar sensible que se puede traducir a todos los centros de FQ y se puede aplicar a lo largo de la vida de los pacientes con FQ.

Los pacientes con FQ con una o dos copias de la mutación F508del CFTR que tienen entre 6 y 12 años se someterán a una resonancia magnética UTE poco después de una tomografía computarizada (TC) clínica, con la cuantificación de la enfermedad utilizando un sistema de puntuación establecido para ambas modalidades. Los datos cuantitativos de imágenes y LCI se compararán con la espirometría (estándar de oro para la enfermedad pulmonar con FQ) y los predictores clínicos de progresión de la enfermedad.

La cohorte de pacientes F508del(+/+) diferirá genotípicamente de la cohorte de control (F508del[+/-]). Todos los pacientes de la cohorte F508del(+/-) tendrán insuficiencia pancreática y también tendrán un segundo alelo no funcional (mutación de clase I o II, no candidatos para terapia moduladora). Estas dos cohortes son fenotípicamente indistinguibles sin tratamiento modulador y, por lo tanto, la cohorte no tratada servirá como un grupo de control de edad y tiempo ideal para los sujetos F508del (+/+) que inician clínicamente orkambi.

Las trayectorias de la enfermedad en los dos grupos, cuantificadas por los cambios en la RM del UTE pulmonar, se compararán con el FEV1. El análisis de resonancia magnética incluirá una puntuación "Brody" cuantitativa y basada en el lector para todo el pulmón, los lóbulos pulmonares y para las subcategorías del sistema de puntuación de Brody (en particular, bronquiectasias, engrosamiento de la pared bronquial y taponamiento de moco).

El estudio longitudinal captará ambas cohortes en sus visitas anuales programadas de FQ cuando sea posible durante unos 4 años con modificaciones en el cronograma para el grupo de tratamiento en función de cuándo están clínicamente programados para comenzar el tratamiento con orkambi.

Como las indicaciones aprobadas por la FDA para el cambio de orkambi, los sujetos de la cohorte F508del(+/+) se convertirán en candidatos para moduladores antes de cumplir los 12 años. La FDA actualmente está revisando la aprobación en el otoño de 2016 para reducir la edad de prescripción a 6 años y los investigadores se inscribirán para cumplir con los cambios en ese momento.