Monitoraggio della risposta all'orkambi nella malattia polmonare da fibrosi cistica mediante risonanza magnetica allo xeno per inalazione

Questo è uno studio longitudinale osservazionale controllato progettato per catturare i soggetti naive della terapia del modulatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR) con mutazioni F508del(+/+) prima che invecchino nella finestra di trattamento approvata dalla FDA per il modulatore CFTR orkambi ( ivacaftor/lumacaftor). Questi soggetti saranno confrontati con i controlli della malattia. Il gruppo di trattamento sarà osservato due volte (a distanza di almeno 28 giorni e fino a 18 mesi) prima dell'inizio clinico di orkambi e osservato due volte (a circa 3 mesi e a circa 18 mesi) dopo l'inizio clinico di orkambi.

Questo studio si avvale dello sviluppo tempestivo della risonanza magnetica per immagini a tempo di eco ultracorto (UTE MRI), della risonanza magnetica allo xeno iperpolarizzato (129Xe), del Lung Clearance Index (LCI) e dell'approvazione della terapia CF F508del diretta da CFTR nei bambini. La proposta:

i) convalidare il biomarcatore emergente (UTE MRI) all'interno dei bambini CF indipendentemente dal genotipo, ii) definire la traiettoria della UTE MRI e le variazioni del volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) prima e dopo l'inizio della terapia con orkambi rispetto ai controlli FC di pari età, e iii) determinare le relazioni tra le anomalie strutturali regionali (UTE MRI) e le misure funzionali regionali (129Xe MRI) e globali (LCI) della ventilazione. I risultati stabiliranno la risonanza magnetica come uno strumento di imaging polmonare sensibile che è traslabile in tutti i centri CF e può essere applicato per tutta la durata della vita dei pazienti CF.

I pazienti CF con una o due copie della mutazione F508del CFTR di età compresa tra 6 e 12 anni saranno sottoposti a RM UTE subito dopo una tomografia computerizzata clinica (TC), con quantificazione della malattia utilizzando un sistema di punteggio stabilito per entrambe le modalità. I dati di imaging quantitativo e LCI saranno confrontati con la spirometria (gold standard per la malattia polmonare CF) e i predittori clinici della progressione della malattia.

La coorte di pazienti F508del(+/+) differirà genotipicamente dalla coorte di controllo (F508del[+/-]). Tutti i pazienti nella coorte F508del(+/-) saranno pancreaticamente insufficienti e avranno anche un secondo allele non funzionante (mutazione di classe I o II, non candidati alla terapia con modulatore). Queste due coorti sono fenotipicamente indistinguibili senza il trattamento del modulatore, e pertanto la coorte non trattata servirà come età ideale e gruppo di controllo abbinato al tempo per i soggetti F508del(+/+) che iniziano clinicamente orkambi.

Le traiettorie della malattia nei due gruppi, quantificate dai cambiamenti nella RM polmonare della UTE, saranno confrontate con il FEV1. L'analisi MRI includerà il punteggio "Brody" quantitativo e basato sul lettore per l'intero polmone, i lobi polmonari e per le sottocategorie del sistema di punteggio Brody (in particolare bronchiectasie, ispessimento della parete bronchiale e ostruzione del muco).

Lo studio longitudinale catturerà entrambe le coorti alle loro visite annuali programmate per la FC, quando possibile, nell'arco di circa 4 anni con modifiche alla tempistica per il gruppo di trattamento in base a quando è clinicamente programmato per iniziare il trattamento con orkambi.

Poiché le indicazioni approvate dalla FDA per il cambiamento di orkambi, i soggetti nella coorte F508del(+/+) diventeranno candidati per i modulatori prima del loro 12° compleanno. La FDA sta attualmente esaminando l'approvazione nell'autunno 2016 per abbassare l'età di prescrizione a 6 anni e gli investigatori si iscriveranno per soddisfare i cambiamenti in quel momento.