Überwachung der Reaktion auf Orkambi bei Lungenerkrankungen mit zystischer Fibrose durch Inhalations-Xenon-MRT

Dies ist eine kontrollierte Beobachtungs-Längsschnittstudie, die entwickelt wurde, um Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR)-Modulatortherapie-naive Patienten mit F508del(+/+)-Mutationen vor dem Alter in das von der FDA zugelassene Behandlungsfenster für den CFTR-Modulator Orkambi ( Ivacaftor/ Lumacaftor). Diese Probanden werden mit Krankheitskontrollen verglichen. Die Behandlungsgruppe wird vor dem klinischen Beginn von Orkambi zweimal (im Abstand von mindestens 28 Tagen und bis zu 18 Monaten) und nach dem klinischen Beginn von Orkambi zweimal (nach etwa 3 Monaten und etwa 18 Monaten) beobachtet.

Diese Studie nutzt die rechtzeitige Entwicklung der Magnetresonanztomographie mit ultrakurzer Echozeit (UTE-MRT), der hyperpolarisierten Xenon (129Xe)-MRT, des Lung Clearance Index (LCI) und der Zulassung von F508del CFTR-gerichteter CF-Therapie bei Kindern. Der Vorschlag wird:

i) den neuen Biomarker (UTE-MRT) bei CF-Kindern unabhängig vom Genotyp zu validieren, ii) die Trajektorie der UTE-MRT und die Änderungen des forcierten Exspirationsvolumens in 1 Sekunde (FEV1) vor und nach Beginn der Orkambi-Therapie im Vergleich zu altersangepassten CF-Kontrollen zu definieren, und iii) Bestimmung der Beziehungen zwischen regionalen strukturellen Anomalien (UTE-MRT) und regionalen (129Xe-MRT) und globalen (LCI) funktionellen Maßen der Beatmung. Die Ergebnisse werden die MRT als empfindliches Lungenbildgebungsinstrument etablieren, das auf alle CF-Zentren übertragbar ist und während der gesamten Lebensdauer von CF-Patienten angewendet werden kann.

CF-Patienten mit einer oder zwei Kopien der F508del CFTR-Mutation im Alter von 6 bis 12 Jahren werden kurz nach einem klinischen Computertomographie (CT)-Scan einer UTE-MRT unterzogen, wobei die Krankheitsquantifizierung unter Verwendung eines etablierten Bewertungssystems für beide Modalitäten erfolgt. Quantitative Bildgebungsdaten und LCI werden mit Spirometrie (Goldstandard für CF-Lungenerkrankungen) und klinischen Prädiktoren für den Krankheitsverlauf verglichen.

Die F508del(+/+)-Patientenkohorte wird sich genotypisch von der Kontrollkohorte (F508del[+/-]) unterscheiden. Alle Patienten in der F508del(+/-)-Kohorte weisen eine Pankreasinsuffizienz auf und haben auch ein nicht funktionsfähiges zweites Allel (Klasse-I- oder -II-Mutation, keine Kandidaten für eine Modulatortherapie). Diese beiden Kohorten sind ohne Modulatorbehandlung phänotypisch nicht zu unterscheiden, und daher dient die unbehandelte Kohorte als ideale alters- und zeitangepasste Kontrollgruppe für die F508del(+/+)-Patienten, die Orkambi klinisch initiieren.

Krankheitsverläufe in den beiden Gruppen, quantifiziert durch Veränderungen im UTE-MRT der Lunge, werden mit FEV1 verglichen. Die MRT-Analyse umfasst eine quantitative und Reader-basierte "Brody"-Bewertung für die gesamte Lunge, die Lungenlappen und für Unterkategorien des Brody-Bewertungssystems (insbesondere Bronchiektasie, Bronchialwandverdickung und Schleimverstopfung).

Die Längsschnittstudie wird beide Kohorten nach Möglichkeit bei ihren geplanten jährlichen CF-Besuchen über etwa 4 Jahre erfassen, wobei der Zeitplan für die Behandlungsgruppe auf der Grundlage des klinisch geplanten Beginns der Orkambi-Behandlung geändert wird.

Da die Indikationen für eine Orkambi-Änderung von der FDA genehmigt wurden, werden Probanden in der F508del(+/+)-Kohorte vor ihrem 12. Geburtstag Kandidaten für Modulatoren. Die FDA prüft derzeit die Zulassung im Herbst 2016, um das Verschreibungsalter auf 6 Jahre zu senken, und die Prüfärzte werden sich anmelden, um die Änderungen zu diesem Zeitpunkt zu erfüllen.