Monitoramento da resposta ao Orkambi na doença pulmonar da fibrose cística por ressonância magnética de xenônio inalado

Este é um estudo observacional longitudinal controlado projetado para capturar a terapia do modulador do Regulador de Condutância Transmembrana da Fibrose Cística (CFTR) naive de indivíduos com Fibrose Cística (FC) com mutações F508del (+/+) antes de entrarem na janela de tratamento aprovada pela FDA para o modulador de CFTR orkambi ( ivacaftor/lumacaftor). Esses indivíduos serão comparados com controles da doença. O grupo de tratamento será observado duas vezes (pelo menos 28 dias de intervalo e até 18 meses) antes de iniciar clinicamente orkambi e observado duas vezes (cerca de 3 meses e cerca de 18 meses) após iniciar clinicamente orkambi.

Este estudo aproveita o desenvolvimento oportuno da ressonância magnética de tempo de eco ultracurto (UTE MRI), Xenon hiperpolarizado (129Xe) MRI, Lung Clearance Index (LCI) e a aprovação da terapia de FC dirigida por CFTR F508del em crianças. A proposta irá:

i) validar o biomarcador emergente (UTE MRI) em crianças com FC independente do genótipo, ii) definir a trajetória de UTE MRI e mudanças no volume expiratório forçado em 1 segundo (FEV1) antes e depois de iniciar a terapia com orkambi em comparação com controles de FC da mesma idade, e iii) determinar as relações entre anormalidades estruturais regionais (UTE MRI) e regional (129Xe MRI) e global (LCI) medidas funcionais da ventilação. Os resultados estabelecerão a ressonância magnética como uma ferramenta de imagem sensível do pulmão que pode ser traduzida para todos os centros de FC e pode ser aplicada durante toda a vida dos pacientes com FC.

Pacientes com FC com uma ou duas cópias da mutação F508del CFTR com 6 a 12 anos de idade serão submetidos a UTE MRI logo após uma tomografia computadorizada (TC) clínica, com quantificação da doença usando um sistema de pontuação estabelecido para ambas as modalidades. Dados quantitativos de imagem e LCI serão comparados com espirometria (padrão ouro para doença pulmonar de FC) e preditores clínicos de progressão da doença.

A coorte de pacientes F508del(+/+) diferirá genotipicamente da coorte de controle (F508del[+/-]). Todos os pacientes da coorte F508del(+/-) terão insuficiência pancreática e também um segundo alelo não funcional (mutação Classe I ou II, não candidatos à terapia moduladora). Essas duas coortes são fenotipicamente indistinguíveis sem tratamento modulador e, portanto, a coorte não tratada servirá como um grupo de controle com idade e tempo pareados ideal para os indivíduos F508del(+/+) que iniciam clinicamente o orkambi.

As trajetórias da doença nos dois grupos, quantificadas por alterações na ressonância magnética pulmonar da UTE, serão comparadas com o VEF1. A análise de ressonância magnética incluirá pontuação "Brody" quantitativa e baseada em leitor para todo o pulmão, lobos pulmonares e para subcategorias do sistema de pontuação Brody (em particular bronquiectasia, espessamento da parede brônquica e obstrução por muco).

O estudo longitudinal irá capturar ambas as coortes em suas visitas anuais agendadas para FC, quando possível, durante cerca de 4 anos, com modificações na linha do tempo para o grupo de tratamento com base em quando eles estão clinicamente agendados para iniciar o tratamento com orkambi.

Como indicações aprovadas pela FDA para mudança de orkambi, os indivíduos da coorte F508del(+/+) se tornarão candidatos a moduladores antes de seu 12º aniversário. A FDA está atualmente revisando a aprovação no outono de 2016 para reduzir a idade de prescrição para 6 anos e os investigadores estarão se inscrevendo para atender às mudanças naquele momento.