Overvågning af respons på Orkambi i Cystisk Fibrose Lungesygdom ved inhaleret Xenon MRI

Dette er en kontrolleret observationel longitudinel undersøgelse designet til at fange Cystisk Fibrose Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) modulatorterapi naive Cystisk Fibrose (CF) emner med F508del(+/+) mutationer, før de ældes ind i det FDA godkendte behandlingsvindue for CFTR modulatoren orkambi ( ivacaftor/lumacaftor). Disse forsøgspersoner vil blive sammenlignet med sygdomskontroller. Behandlingsgruppen vil blive observeret to gange (med mindst 28 dages mellemrum og op til 18 måneder) før klinisk opstart af orkambi og observeret to gange (ved ca. 3 måneder og ca. 18 måneder) efter klinisk start af orkambi.

Denne undersøgelse drager fordel af den rettidige udvikling af ultrakort ekkotidsmagnetisk resonansbilleddannelse (UTE MRI), hyperpolariseret xenon (129Xe) MR, Lung Clearance Index (LCI) og godkendelsen af ​​F508del CFTR-rettet CF-terapi hos børn. Forslaget vil:

i) validere den nye biomarkør (UTE MRI) i CF-børn uafhængigt af genotype, ii) definere banen for UTE MRI og forceret ekspiratorisk volumen på 1 sekund (FEV1) ændringer før og efter påbegyndelse af orkambi-terapi sammenlignet med aldersmatchede CF-kontroller, og iii) bestemme forholdet mellem regionale strukturelle abnormiteter (UTE MRI) og regionale (129Xe MRI) og globale (LCI) funktionelle mål for ventilation. Resultaterne vil etablere MR som et følsomt lungebilleddannelsesværktøj, der kan oversættes til alle CF-centre og kan anvendes i hele CF-patienters levetid.

CF-patienter med en eller to kopier af F508del CFTR-mutationen, som er 6-12 år gamle, vil gennemgå UTE MRI kort efter en klinisk computeriseret tomografi (CT) scanning med sygdomskvantificering ved hjælp af et etableret scoringssystem for begge modaliteter. Kvantitative billeddannelsesdata og LCI vil blive sammenlignet med spirometri (guldstandard for CF-lungesygdom) og kliniske prædiktorer for sygdomsprogression.

F508del(+/+) patientkohorten vil afvige genotypisk fra kontrolkohorten (F508del[+/-]). Alle patienter i F508del(+/-) kohorten vil være pancreasinsufficiens og også have en ikke-funktionel anden allel (Klasse I eller II mutation, ikke kandidater til modulatorterapi). Disse to kohorter kan fænotypisk ikke skelnes uden modulatorbehandling, og derfor vil den ubehandlede kohorte fungere som en ideel alders- og tidsmatchet kontrolgruppe for F508del(+/+)-personerne, der klinisk initierer orkambi.

Sygdomsforløb i de to grupper, som kvantificeret ved ændringer i pulmonal UTE MRI, vil blive sammenlignet med FEV1. MR-analyse vil omfatte kvantitativ og læserbaseret "Brody"-scoring for hele lungen, lungelapperne og for underkategorier af Brody-scoringssystemet (især bronkiektasi, bronkialvægsfortykkelse og slimtilstopning).

Det longitudinelle studie vil fange begge kohorter ved deres planlagte årlige CF-besøg, når det er muligt over ca. 4 år med ændringer af tidslinjen for behandlingsgruppen baseret på, hvornår de er klinisk planlagt til at påbegynde orkambi-behandling.

Da FDA godkendte indikationer for orkambi-ændring, vil emner i F508del(+/+)-kohorten blive kandidater til modulatorer inden deres 12-års fødselsdag. FDA gennemgår i øjeblikket for godkendelse i efteråret 2016 for at sænke den ordinerende alder til 6 år, og efterforskerne vil tilmelde sig for at imødekomme ændringerne på det tidspunkt.