再発性または難治性の成人 B 前駆体 ALL 患者における AFM11 を評価するための安全性試験
2019年6月17日 更新者：Affimed GmbH
再発または難治性の成人 B 前駆体急性リンパ性白血病患者における AFM11 (CD19 x CD3 TandAb®) の安全性を評価するための第 I 相用量漸増試験
この試験の目的は、急性リンパ芽球性白血病（ALL）患者の最大耐用量（MTD）を決定し、成人 B 前駆体 ALL 患者における AFM11 注入の用量増加と異なる注入時間の安全性と忍容性を決定することです。
調査の概要
詳細な説明
急性リンパ芽球性白血病 (ALL) は、骨髄および末梢血におけるリンパ芽球またはリンパ球の過剰産生を特徴とする攻撃型の白血病です。それはしばしば正常な造血の抑制を伴う。 リンパ節、脾臓、肝臓、中枢神経系 (CNS)、およびその他の臓器 (聖域) に広がる可能性があります。 治療しなければ、ALLは通常急速に進行します。
B細胞およびT細胞のリンパ芽球性白血病細胞は、それぞれの発生系統に対応する表面抗原を発現します。 前駆体 B 細胞 ALL 細胞は通常、その表面に CD10、CD19、および CD34 を核末端デオキシヌクレオチド転移酵素とともに発現します。 米国国立がん研究所 (NCI) によると、成人の ALL 患者の約 20% に、フィラデルフィア染色体 (Ph1、t(9;22)) と区別できない細胞遺伝学的異常があります。
AFM11 を使用する理論的根拠は、抗 CD19 ドメインを介して悪性細胞に結合する能力と、抗 CD3 ドメインを介して T 細胞に結合する能力に基づいています。 これにより、「免疫学的シナプス」が形成され、続いて T 細胞が活性化され、悪性細胞が殺傷されます。 AFM11 は CD19 に 2 つの結合部位、CD3 に 2 つの結合部位を持ち、その分子量は約 105kDa で、各ターゲットに 1 つの結合部位を持つブリナツモマブのようなダイアボディと比較して、分子量は約 55kDa とはるかに低くなっています。 さらに、前臨床実験では、AFM11 はダイアボディと比較して CD3 に対して約 100 倍高い親和性を持ち、低いエフェクター: 標的細胞比の存在下で in vitro でより高い細胞毒性を誘発することが示されています。 これらの違いにより、ブリナツモマブと比較して、注入時間の短縮と潜在的に高い臨床効果が可能になる可能性があります。
研究の種類
介入
入学 (実際)
17
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究場所
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Haifa、イスラエル
- Rambam Medical Center
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Jerusalem、イスラエル
- Hadassah Medical Center
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Petah-Tikva、イスラエル
- Rabin Medical Center
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Graz、オーストリア
- LKH-Universitätsklinikum Graz
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Linz、オーストリア
- Kepler Universitätsklinikum Linz
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Salzburg、オーストリア
- Uniklinikum Salzburg
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Brno、チェコ
- University Hospital
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Chorzow、ポーランド
- Independent Public Healthcare Municipal Hospital
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Krakow、ポーランド
- University Hospital
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Petrozavodsk、ロシア連邦
- Baranov Republican Hospital
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St. Petersburg、ロシア連邦、197022
- First Pavlov State Medical University
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St. Petersburg、ロシア連邦
- Almazov NW Federal Medical Research Center
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参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
18年歳以上 (大人、高齢者)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
受講資格のある性別
全て
説明
包含基準:
- CD19+ B 前駆体フィラデルフィア染色体陰性 ALL の患者で、少なくとも寛解導入および地固め療法の後に再発したか、または難治性疾患を有し、骨髄移植 (末梢血および造血幹細胞移植 [HSCT] の両方を含む) の候補ではない患者で、上映時間
- -少なくとも2つの承認されたチロシンキナーゼ阻害剤による治療に失敗した、または治療に耐えられなかったCD19 +フィラデルフィア染色体陽性ALLの患者
- 骨髄の5%以上の芽球
- 腫瘍量が多い患者（例：50%以上の芽球、または血液1μLあたり15,000以上の芽球、または乳酸脱水素酵素[LDH]の上昇）> 2×正常上限[ULN]）の患者では、10mgによる前治療/m2 のデキサメタゾンと 200 mg のシクロホスファミドを 5 日間まで投与できます。
- 18歳以上の男女両方の患者
白血病芽球における均一な CD19 発現は、次のいずれかによって確認する必要があります。
- -最新の利用可能な診断骨髄生検または吸引でのCD19 +染色またはフローサイトメトリーの以前の結果、または
- CD19陽性の染色のための最近の骨髄生検の提出。 このテストの結果は、AFM11 治療の開始前に入手できる必要があります。
- -東部共同腫瘍学グループのパフォーマンスステータス≤2
- 少なくとも3か月の平均余命
- -患者情報とインフォームドコンセントフォームを理解する能力
- 署名および日付入りの書面によるインフォームド コンセント
除外基準:
- -AFM11治療開始前3か月以内の自家HSCT
- -活動性の急性または慢性の移植片対宿主病。 すべての移植片対宿主病の投薬は、AFM11 治療開始前の少なくとも 4 週間は省略してください。
- -AFM11治療開始前3か月以内の同種HSCT
- -ブリナツモマブまたはCD19 CAR-T細胞を含む他のCD19ターゲティングT細胞エンゲージャーによる前治療
- -AFM11治療または既存の移植片対宿主病（GvHD）の開始から4週間以内のドナーリンパ球注入による治療
-既知または疑われる中枢神経系（CNS）の関与：
- -脳磁気共鳴画像法（MRI）における悪性疾患、炎症性病変、および/または血管炎の存在の証拠
- 悪性B細胞による脳脊髄液浸潤、腰椎穿刺で確認
- -てんかん、発作、麻痺、失語症、脳卒中、重度の脳損傷、小脳疾患、器質的脳症候群、精神病などの現在または関連するCNS病理の病歴
- -AFM11治療の開始前4週間以内のがん化学療法、またはそれぞれの半減期の少なくとも4倍のいずれか長い方
- -AFM11治療の開始前4週間以内の抗体または抗体構築物による治療、または少なくとも4半減期のいずれか長い方
- -AFM11治療の開始前4週間以内の治験薬による治療、またはそれぞれの半減期の少なくとも4倍のいずれか長い方
- -併用薬の禁忌
- -次の異常な腎機能または肝機能：アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ASTまたはSGOT）および/またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALTまたはSGPT）≧2.5×ULN;総ビリルビン≧1.5×ULN; -血清クレアチニン≧2×ULN;クレアチニンクリアランス < 50 mL/分
- -研究登録前5年以内のB細胞リンパ腫またはB前駆体ALL以外の悪性腫瘍の病歴、皮膚の基底細胞癌または子宮頸部の上皮内癌を除く
- コントロールされていない感染;既知の菌血症
- -治験責任医師が判断した研究の実施を妨げるとみなされる併発疾患または病状
- -臨床的に関連する冠動脈疾患 (ニューヨーク心臓協会 [NYHA] 機能性狭心症分類 III/IV)、うっ血性心不全 (NYHA III/IV)、高リスクまたは既知の制御不能な不整脈
- -この研究のAFM11治療の開始前の4週間のコルチコステロイドの定期投与、またはプレドニゾン20 mg /日または同等を超えるコルチコステロイドの予想される必要性、または研究開始前の4週間以内の他の免疫抑制療法。 例外は、急速に進行する疾患の前治療です
- -ヒト免疫不全ウイルスによる既知の感染、またはB型肝炎またはC型肝炎ウイルスによる慢性または急性感染
- -妊娠中または授乳中の女性、または出産の可能性のある女性は、研究への参加中およびその後少なくとも3か月間、効果的な避妊を使用することを望んでいません。 -研究中およびその後少なくとも3か月間、父親がいないことを保証する意思がない男性患者。 効果的な避妊方法には、子宮内避妊器具（IUD）、併用（エストロゲンおよびプロゲステロンを含む）ホルモン避妊薬（経口、膣リングまたは経皮パッチ）、エチニルエストラジオール用量が30μg以上、および男性用コンドーム（できれば殺精子剤を含む）の使用が含まれます。 )、女性用コンドーム、女性用横隔膜、または子宮頸管キャップ。
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：AFM11
IV（静脈内）注入、用量漸増
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用量レベルあたり 1 人の患者による加速漸増用量漸増、その後の標準用量漸増 (3 + 3 デザイン)、治療期間: 2 週間
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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AFM11の投与量の増加と異なる注入時間の安全性と忍容性の尺度として、重篤および重篤でない有害事象を起こした参加者の数
時間枠：ステップ1で2週間（またはステップ2で4週間）にわたる持続注入の最初の投与から、その後2週間の治療中断
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有害事象（AE）の発生の測定、臨床検査（化学および血液学）、身体検査、バイタルサイン、心臓モニタリング、および神経学的評価
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ステップ1で2週間（またはステップ2で4週間）にわたる持続注入の最初の投与から、その後2週間の治療中断
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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AFM11の最大血漿濃度（Cmax）
時間枠：ステップ 1 の 2 週間の治療中およびステップ 2 の 4 週間の治療中の複数の時点
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血漿中のAFM11の最大観測濃度が決定される。
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ステップ 1 の 2 週間の治療中およびステップ 2 の 4 週間の治療中の複数の時点
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曲線下面積 (AUC)
時間枠：1日目の初回投与前、およびステップ1の2週間の治療中とステップ2の4週間の治療中の複数の時点で
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時間ゼロからサンプリング時間までの濃度対時間曲線の下の面積が決定されます。
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1日目の初回投与前、およびステップ1の2週間の治療中とステップ2の4週間の治療中の複数の時点で
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ALLにおけるAFM11の臨床効果
時間枠：ベースラインおよび治療後（ステップ 1 の 3 週目またはステップ 2 の 4 週目）
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骨髄評価による測定（完全奏効 [CR]、血液学的回復が不完全な完全奏効 [CRh]、および微小残存病変 [MRD]）
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ベースラインおよび治療後（ステップ 1 の 3 週目またはステップ 2 の 4 週目）
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免疫学的マーカーの測定
時間枠：1日目の初回投与前、およびステップ1の2週間の治療中とステップ2の4週間の治療中の複数の時点で
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血清中のリンパ球およびサイトカインレベルなどの免疫学的マーカーは、4週間の治療中およびその後30日間のさまざまな時点で測定され、AFM11の投与に起因する活性のレベルを評価します。
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1日目の初回投与前、およびステップ1の2週間の治療中とステップ2の4週間の治療中の複数の時点で
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
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研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始 (実際)
2016年10月1日
一次修了 (実際)
2018年9月1日
研究の完了 (実際)
2019年4月1日
試験登録日
最初に提出
2016年7月18日
QC基準を満たした最初の提出物
2016年7月26日
最初の投稿 (見積もり)
2016年7月29日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2019年6月19日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2019年6月17日
最終確認日
2019年6月1日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。