Turvallisuustutkimus AFM11:n arvioimiseksi potilailla, joilla on uusiutunut tai refraktiivinen aikuisten B-prekursori ALL
maanantai 17. kesäkuuta 2019 päivittänyt: Affimed GmbH
Vaiheen I annoksen eskalaatiotutkimus AFM11:n (CD19 x CD3 TandAb®) turvallisuuden arvioimiseksi potilailla, joilla on uusiutunut tai refraktaarinen aikuisten B-prekursori akuutti lymfoblastinen leukemia
Tutkimuksen tarkoituksena on määrittää suurin siedetty annos (MTD) potilailla, joilla on akuutti lymfoblastinen leukemia (ALL) sekä määrittää AFM11-infuusion kasvavien annosten ja erilaisten infuusioaikkojen turvallisuus ja siedettävyys potilailla, joilla on aikuisten B-prekursori ALL.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Akuutti lymfoblastinen leukemia (ALL) on aggressiivinen leukemian tyyppi, jolle on tunnusomaista lymfoblastien tai lymfosyyttien ylituotanto luuytimessä ja ääreisveressä; siihen liittyy usein normaalin hematopoieesin tukahduttaminen. Se voi levitä imusolmukkeisiin, pernaan, maksaan, keskushermostoon (CNS) ja muihin elimiin (pyhäkköalueisiin). Ilman hoitoa KAIKKI etenee yleensä nopeasti.
B- ja T-solujen lymfoblastiset leukemiasolut ilmentävät pinta-antigeenejä, jotka ovat rinnakkain niiden vastaavien kehityslinjojen kanssa. Prekursori B-solu ALL -solut ilmentävät tyypillisesti CD10:tä, CD19:ää ja CD34:ää pinnallaan yhdessä tuman terminaalisen deoksinukleotiditransferaasin kanssa. National Cancer Instituten (NCI) mukaan noin 20 %:lla aikuisista ALL-potilaista on sytogeneettinen poikkeavuus, jota ei voida erottaa Philadelphian kromosomista (Ph1, t(9;22)).
AFM11:n käytön perusteet perustuvat sen kykyyn sitoutua sekä pahanlaatuisiin soluihin anti-CD19-domeeninsa kautta että T-soluihin anti-CD3-domeenien kautta. Tämä johtaa "immunologisen synapsin" muodostumiseen ja sitä seuraavaan T-soluaktivaatioon, mikä johtaa pahanlaatuisten solujen tappamiseen. AFM11:ssä on 2 sitoutumiskohtaa CD19:lle ja 2 CD3:lle, sen molekyylipaino on ~ 105 kDa verrattuna diaboihin, kuten blinatumomabiin, jossa on yksi sitoutumiskohta jokaiselle kohteelle ja paljon pienempi molekyylipaino ~ 55 kDa. Lisäksi prekliiniset kokeet ovat osoittaneet, että AFM11:llä on noin 100 kertaa korkeampi affiniteetti CD3:een verrattuna diaboseihin ja se indusoi korkeampaa sytotoksisuutta in vitro, kun läsnä on alhainen efektori:kohdesolusuhde. Nämä erot saattavat mahdollistaa infuusioaikojen lyhentämisen ja mahdollisesti korkeamman kliinisen tehon verrattuna blinatumomabiin.
Opintotyyppi
Interventio
Ilmoittautuminen (Todellinen)
17
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.
Opiskelupaikat
-
-
-
Haifa, Israel
- Rambam Medical Center
-
Jerusalem, Israel
- Hadassah Medical Center
-
Petah-Tikva, Israel
- Rabin Medical Center
-
-
-
-
-
Graz, Itävalta
- LKH-Universitätsklinikum Graz
-
Linz, Itävalta
- Kepler Universitätsklinikum Linz
-
Salzburg, Itävalta
- Uniklinikum Salzburg
-
-
-
-
-
Chorzow, Puola
- Independent Public Healthcare Municipal Hospital
-
Krakow, Puola
- University Hospital
-
-
-
-
-
Brno, Tšekki
- University Hospital
-
-
-
-
-
Petrozavodsk, Venäjän federaatio
- Baranov Republican Hospital
-
St. Petersburg, Venäjän federaatio, 197022
- First Pavlov State Medical University
-
St. Petersburg, Venäjän federaatio
- Almazov NW Federal Medical Research Center
-
-
Osallistumiskriteerit
Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
18 vuotta ja vanhemmat (Aikuinen, Vanhempi Aikuinen)
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Ei
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kaikki
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Potilaat, joilla on CD19+ B-prekursori Philadelphia-kromosominegatiivinen ALL, uusiutuivat vähintään induktion ja konsolidoinnin jälkeen tai joilla on refraktaarinen sairaus ja jotka eivät ole ehdokkaita luuytimen siirtoon (mukaan lukien sekä perifeerisen veren että hematopoieettisten kantasolujen siirto [HSCT]) parantavalla tarkoituksella seulonnan aika
- Potilaat, joilla on CD19+ Philadelphia-kromosomipositiivinen ALL ja jotka eivät olleet sietäneet hoitoa vähintään kahdella hyväksytyllä tyrosiinikinaasin estäjillä
- Yli 5 % blasteja luuytimessä
- Potilaille, joilla on suuri kasvainkuormitus (esim. yli 50 % blasteja tai yli 15 000 blastia / µl verta tai kohonnut laktaattidehydrogenaasi [LDH]) > 2 x normaalin yläraja [ULN]), esihoito 10 mg /m2 deksametasonia ja 200 mg syklofosfamidia voidaan antaa enintään 5 päivän ajan.
- Potilaat molempia sukupuolia, ikä ≥ 18
Homogeeninen CD19:n ilmentyminen leukeemisissa blasteissa on vahvistettava jommallakummalla:
- aiemmat tulokset CD19+-värjäyksestä tai virtaussytometriasta viimeisimmällä saatavilla olevalla diagnostisella luuydinbiopsialla tai -aspiraatilla, tai
- Äskettäisen luuytimen biopsian toimittaminen CD19-positiivisuuden värjäystä varten. Tämän testin tulosten on oltava saatavilla ennen AFM11-hoidon aloittamista.
- Itäisen osuuskunnan onkologiaryhmän suorituskykytila ≤ 2
- Elinajanodote vähintään 3 kuukautta
- Kyky ymmärtää potilastiedot ja tietoinen suostumuslomake
- Allekirjoitettu ja päivätty kirjallinen tietoinen suostumus
Poissulkemiskriteerit:
- Autologinen HSCT 3 kuukauden sisällä ennen AFM11-hoidon aloittamista
- Aktiivinen akuutti tai krooninen graft versus-host -sairaus. Kaikki graft-versus-host -tautilääkitys tulee jättää väliin vähintään 4 viikkoa ennen AFM11-hoidon aloittamista.
- Allogeeninen HSCT 3 kuukauden sisällä ennen AFM11-hoidon aloittamista
- Aikaisempi hoito blinatumomabilla tai millä tahansa muulla CD19:ään kohdentavalla T-solujen sitojalla, mukaan lukien CD19 CAR-T -solut
- Hoito luovuttaja-lymfosyytti-infuusioilla 4 viikon sisällä AFM11-hoidon aloittamisesta tai olemassa olevasta käänteis-isäntätaudista (GvHD)
Tunnettu tai epäilty keskushermoston vaikutus:
- Todisteet pahanlaatuisten sairauksien, tulehdusvaurioiden ja/tai vaskuliitin esiintymisestä aivojen magneettikuvauksessa (MRI)
- Pahanlaatuisten B-solujen infiltraatio aivo-selkäydinnesteeseen, vahvistettu lannepunktiolla
- Aiempi tai nykyinen relevantti keskushermoston patologia, kuten epilepsia, kohtaus, pareesi, afasia, apopleksia, vakavat aivovammat, pikkuaivojen sairaus, orgaaninen aivosyndrooma, psykoosi
- Syövän kemoterapia 4 viikon sisällä ennen AFM11-hoidon aloittamista tai vähintään 4 kertaa vastaava puoliintumisaika sen mukaan, kumpi on pidempi
- Hoito vasta-aineella tai vasta-ainerakenteilla 4 viikon sisällä ennen AFM11-hoidon aloittamista tai vähintään 4 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on pidempi
- Hoito millä tahansa tutkimusaineella 4 viikon sisällä ennen AFM11-hoidon aloittamista tai vähintään 4 kertaa vastaava puoliintumisaika sen mukaan, kumpi on pidempi
- Vasta-aihe kaikille samanaikaisille lääkkeille
- Epänormaali munuaisten tai maksan toiminta seuraavasti: aspartaattiaminotransferaasi (AST tai SGOT) ja/tai alaniiniaminotransferaasi (ALT tai SGPT) ≥ 2,5 × ULN; kokonaisbilirubiini ≥ 1,5 × ULN; seerumin kreatiniini ≥ 2 × ULN; kreatiniinipuhdistuma < 50 ml/minuutti
- Anamneesissa muu pahanlaatuinen kasvain kuin B-solulymfooma tai B-prekursori ALL 5 vuoden aikana ennen tutkimukseen osallistumista, lukuun ottamatta ihon tyvisolusyöpää tai kohdunkaulan in situ -karsinoomaa
- Hallitsemattomat infektiot; tunnettu bakteremia
- Mikä tahansa samanaikainen sairaus tai lääketieteellinen tila, jonka katsotaan häiritsevän tutkimuksen suorittamista tutkijan arvioiden mukaan
- Kliinisesti merkittävä sepelvaltimotauti (New York Heart Associationin [NYHA] toiminnallinen angina pectoris-luokka III/IV), sydämen vajaatoiminta (NYHA III/IV), suuri riski tai tiedossa hallitsematon rytmihäiriö
- Säännöllinen kortikosteroidiannos 4 viikon aikana ennen tämän tutkimuksen AFM11-hoidon aloittamista tai odotettu kortikosteroidien tarve yli 20 mg/vrk tai vastaavan tai minkä tahansa muun immunosuppressiivisen hoidon 4 viikon aikana ennen tutkimukseen osallistumista. Poikkeuksena on nopeasti etenevän taudin esihoito
- Tunnettu ihmisen immuunikatoviruksen aiheuttama infektio tai krooninen tai akuutti hepatiitti B- tai hepatiitti C -virusinfektio
- Raskaana olevat tai imettävät naiset tai hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka eivät ole halukkaita käyttämään tehokasta ehkäisyä tutkimukseen osallistumisen aikana ja vähintään 3 kuukautta sen jälkeen. Miespotilaat eivät ole halukkaita varmistamaan, että tutkimuksen aikana ja vähintään 3 kuukautta sen jälkeen ei tapahdu isiä. Tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat kohdunsisäinen ehkäisyväline (IUD), yhdistetty (estrogeenia ja progesteronia sisältävä) hormonaalinen ehkäisy (suun kautta, emätinrengas tai depotlaastari), jonka etinyyliestradioliannos on vähintään 30 µg, sekä miesten kondomien käyttö (mieluiten siittiöiden kanssa). ), naisten kondomit, naisten pallea tai kohdunkaulan suojus.
Opintosuunnitelma
Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: AFM11
IV (laskimonsisäinen) infuusio, annoksen nostaminen
|
Nopeutettu titraus annoksen nostaminen 1 potilaalla annostasoa kohden, jota seuraa standardi annoksen nostaminen (3 + 3 malli), Hoidon kesto: 2 viikkoa
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Niiden osallistujien määrä, joilla on vakavia ja ei-vakavia haittatapahtumia AFM11:n kasvavien annosten ja erilaisten infuusioaikojen turvallisuuden ja siedettävyyden mittana
Aikaikkuna: Ensimmäisestä jatkuvan infuusion antamisesta 2 viikon ajan vaiheessa 1 (tai 4 viikkoa vaiheessa 2), jota seuraa 2 viikon hoitotauko
|
Haittavaikutusten esiintymisen mittaus, laboratoriotutkimukset (kemia ja hematologia), fyysinen tutkimus, elintoiminnot, sydämen seuranta ja neurologiset arvioinnit
|
Ensimmäisestä jatkuvan infuusion antamisesta 2 viikon ajan vaiheessa 1 (tai 4 viikkoa vaiheessa 2), jota seuraa 2 viikon hoitotauko
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Plasman suurin pitoisuus AFM11 (Cmax)
Aikaikkuna: Useita aikapisteitä 2 viikon hoidon aikana vaiheessa 1 ja 4 viikon hoidon aikana vaiheessa 2
|
AFM11:n suurin havaittu pitoisuus plasmassa määritetään.
|
Useita aikapisteitä 2 viikon hoidon aikana vaiheessa 1 ja 4 viikon hoidon aikana vaiheessa 2
|
|
Käyrän alla oleva alue (AUC)
Aikaikkuna: Ennen aloitusannosta päivänä 1 ja useaan ajankohtaan 2 viikon hoidon aikana vaiheessa 1 ja 4 viikon hoidon aikana vaiheessa 2
|
Pitoisuus-aika-käyrän alla oleva pinta-ala hetkestä nollasta näytteenottoaikaan määritetään.
|
Ennen aloitusannosta päivänä 1 ja useaan ajankohtaan 2 viikon hoidon aikana vaiheessa 1 ja 4 viikon hoidon aikana vaiheessa 2
|
|
AFM11:n kliininen teho ALL:ssa
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja hoidon jälkeen (viikko 3 vaiheessa 1 tai viikko 4 vaiheessa 2)
|
Mitattu luuytimen arvioinnilla (täydellinen vaste [CR], täydellinen vaste epätäydellisen hematologisen palautumisen kanssa [CRh] ja minimaalinen jäännössairaus [MRD])
|
Lähtötilanne ja hoidon jälkeen (viikko 3 vaiheessa 1 tai viikko 4 vaiheessa 2)
|
|
Immunologisten merkkiaineiden mittaus
Aikaikkuna: Ennen aloitusannosta päivänä 1 ja useaan ajankohtaan 2 viikon hoidon aikana vaiheessa 1 ja 4 viikon hoidon aikana vaiheessa 2
|
Immunologiset markkerit, kuten lymfosyyttien ja sytokiinien tasot seerumissa, mitataan eri ajankohtina 4 viikon hoidon aikana ja 30 päivää sen jälkeen AFM11:n antamisesta johtuvan aktiivisuustason arvioimiseksi.
|
Ennen aloitusannosta päivänä 1 ja useaan ajankohtaan 2 viikon hoidon aikana vaiheessa 1 ja 4 viikon hoidon aikana vaiheessa 2
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.
Sponsori
Opintojen ennätyspäivät
Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan julkisella verkkosivustolla.
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Lauantai 1. lokakuuta 2016
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Lauantai 1. syyskuuta 2018
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Maanantai 1. huhtikuuta 2019
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Maanantai 18. heinäkuuta 2016
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Tiistai 26. heinäkuuta 2016
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Perjantai 29. heinäkuuta 2016
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Keskiviikko 19. kesäkuuta 2019
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Maanantai 17. kesäkuuta 2019
Viimeksi vahvistettu
Lauantai 1. kesäkuuta 2019
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- AFM11-102
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .