新生児 CPR 中の SI + CC 対 3:1 C:V 比 (SURV1VE)

背景 新生児の大半は、何の助けもなしに、胎児から新生児への移行に成功しています。 しかし、推定 10% の新生児は、新生児蘇生の最も重要なステップである効果的な換気を確立するために支援を必要としています。 幸いなことに、分娩室 (DR) で胸骨圧迫 (CC) や投薬が必要になることはほとんどありません。 正期産児の約 0.1% と早産児の最大 15% のみがこれらの介入を受けていますが、これにより、世界中で毎年約 100 万人の新生児が死亡しています。 訓練を受けた蘇生チームによるレベル III のセンターでの最近のコホート研究では、10,000 人の乳児のうち 6 人だけがエピネフリンを受けたことが示されました。 しかし、同じ研究では、蘇生中にエピネフリンを投与された乳児は、死亡率 (41%) と短期的な神経学的罹患率 (57% の低酸素性虚血性脳症および発作) の発生率が高いことが示されました。 CC とエピネフリンの長期投与を受けたが、生後 10 分で生命の兆候が見られなかった新生児の最近のレビューでは、死亡率が 83% であり、生存者の 93% が中等度から重度の障害に苦しんでいることがわかりました。 CC 単独または DR での投薬に関連する予後不良は、新生児に合わせて特別に調整された心肺蘇生法 (CPR) の改善が転帰を改善できるかどうかについて疑問を投げかけます。

どの新生児が CPR を必要とするかを予測できないこと、および DR での CPR の使用頻度が低いため、新生児に CC を提供するための最良の方法を決定するための厳密な臨床研究を実施する新生児専門医の能力が制限されています。 ほとんどの新生児における心血管虚脱の主な原因は窒息であり、新生児は成人集団とは明らかに異なります。 蘇生に関する国際連絡委員会と米国小児科学会/米国心臓協会新生児蘇生プログラムはこの違いを認識していますが、ガイドラインは成人集団の研究または動物研究からのデータにほぼ独占的に依存しています. 成人の心血管虚脱の最も一般的な原因は窒息ではなく心室細動であるため、このようなデータは新生児集団に完全に適用できるわけではありません。 したがって、新生児蘇生中の血行動態と回復を改善するための最適な方法を決定するには、さらなる研究が必要です。

研究課題 CPR を必要とする新生児 (在胎 28 週以上の早産児および正期産児) では、胸骨圧迫と人工呼吸の比率 3:1 と比較して、持続的な膨張中の CC は自発循環 (ROSC) の回復を改善しますか?

主な目的: 持続的インフレーション中の CC は、3:1 CPR テクニックよりも ROSC が速く、早産児と正期産児の CPR からの回復を改善することを証明すること。

副次的な目的: i) 持続的なインフレ中の CC が早産児と正期産児の短期的および長期的なアウトカムを改善するかどうか、および ii) フィードバック デバイスの価値 (例: ROSC の決定における ECO2、ECG および/または SpO2)。

テストする仮説 主な仮説: CPR 中に持続的膨張 (CC+SI) 中に CC を使用することにより、現在の 3:1 の圧迫対換気 (C:V) 比と比較して、窒息した新生児で ROSC を達成するのに必要な時間が短縮されます。

二次仮説: CC+SI に関連する利点は、i) 死亡を減少させる。 ii) 早産児および正期産児の短期および長期転帰を改善する。 iii) フィードバック デバイスは、ROSC の決定に役立ちます。

方法論倫理 この多施設クラスター無作為化臨床試験は、すべての参加施設の適切な研究倫理室によって審査されます。 すべてのサイトで延期同意モデルを要求します (詳細については、保護者の同意の段落を参照してください)。 取得したデータを研究に利用できるように、出生後できるだけ早くこれらの乳児の両親から書面による同意を求めます35。

包含基準分娩室で CC を必要とするすべての乳児 (妊娠 28 週を超える正期産児または早産児) は、試験の対象となります。

除外基準 乳児は、呼吸や換気に悪影響を与える可能性のある先天的な異常または状態がある場合は除外されます (例: 先天性横隔膜ヘルニア）、または新生児期の介入を必要とする先天性心疾患。 両親がこの研究への同意を拒否した場合、幼児も除外されます。

無作為化 治験参加施設の開始時に無作為化されます。 センターは、最初の 1 年間、CC+SI グループ (「介入グループ」) または 3:1 C:V グループ (「対照グループ」) のいずれかに均等に割り当てられます。 2 年目は、2 か月のウォッシュ アウト期間の後、介入グループのセンターがコントロールに変更され、その逆も同様です。

サンプルサイズと検出力の計算 主な結果の尺度は、ROSC を達成するまでの時間です。 「CC+SIグループ」では、ROSCを達成するまでの時間が短縮されると仮定しています。 208 人の乳児 (各グループで 104 人) のサンプル サイズは、Cox 比例ハザード回帰 (検出力 80%、両側アルファ エラー 0.05) を使用して ROSC を達成するための臨床的に重要な 33% の時間短縮を検出するのに十分です。 この 33% の短縮は、CC の 420 秒に対して 282 秒を表します (エドモントンのロイヤル アレクサンドラ病院で 2014 年と 2015 年に CC を必要とする 30 人の正期産児のデータベースに基づく)。 クラスターの無作為化を考慮して、サンプル サイズに設計効果 1.045 を掛けると、合計サンプル サイズは 218 人の乳児で、各グループで 109 人になります。

目隠し 採用段階での目隠しはありません。 各病院は 1 つの治療部門に割り当てられているため、特定の各施設で使用される CC 技術は臨床チームに知られています。 結果評価者は、グループの割り当てを認識しません。 この盲検化は、データが最終分析のためにロックされ、非盲検化されるまで維持されます。

蘇生法 乳児は、胸骨圧迫が必要な場合にのみ適格で無作為化されます。 以下に説明する方法は、胸骨圧迫を開始する前の乳児の蘇生介入についても説明しています。

一般的な介入の説明 正期産児 蘇生の最初のステップは、現在の新生児蘇生ガイドラインに従って行われます1。 適格な参加施設では、地域の病院の方針 (標準的な病院の診療ガイドライン) に従って遅延臍帯クランプを実施する必要があります。 その後、乳児を乾かして刺激し、気道を開きます。 心拍数が

早産児 蘇生の最初のステップは、現在の新生児蘇生ガイドラインに従って行われます1。 適格な参加施設では、地域の病院の方針 (標準的な病院の診療ガイドライン) に従って遅延臍帯クランプを実施する必要があります。 その直後に、早産児 (地域の病院のポリシー - 標準的な病院の診療ガイドラインによる) は、輻射熱の下で (乾燥せずに) ポリエチレン袋に入れられるか、または乾燥させて輻射熱の下に置かれます。

パルス酸素濃度計は、出生直後の酸素飽和度を監視するために使用され、酸素供給は、早産児の酸素飽和度の公表された基準値によって導かれます45。

心拍数が

マスク換気 臨床チームは、乳児にマスク換気が必要かどうかを判断します。 マスクの換気が必要な場合は、T ピース デバイス (例: Fisher & Paykel、オークランド、ニュージーランドまたは Giraffe Warmer、GE Health Care、バーナビー、ブリティッシュ コロンビア州、カナダ)、および最大膨張圧 (PIP) 25 cmH2O、ピープ呼気圧 (PEEP) 5 のデフォルト設定の適切なフェイスマスクcm H2O、ガス流量 8 ～ 10L/分、換気速度 40 ～ 60 回/分を使用します。 初期の呼吸サポートには、地域の病院のポリシー (標準的な病院の診療ガイドライン) に従って、(陽圧換気のみの代わりに) 初期の持続的な膨張を含めることができます。

心肺蘇生

ROSC の決定 ROSC は、心臓の聴診によって決定される 60 秒間の心拍数の増加として定義されます。 自発循環の回復は、心拍数が 60/分を超える 60 秒後に評価されます。

現在の新生児蘇生ガイドラインでは、フィードバック装置を推奨していません (例: ROSC1 の検出のための呼気二酸化炭素 (ECO2) モニター、心電図 (ECG)、またはパルスオキシメトリー。 この研究の第 2 の目的は、ROSC の検出にフィードバック デバイス ECO2、ECG、またはパルスオキシメトリを使用できるかどうかを調べることです。 参加センター（例： エドモントン、グラーツ、ウィニペグ、ウルム、サンディエゴ) は、新生児蘇生中に日常的に ECO2 モニター、ECG、および/またはパルスオキシメトリーを使用しています 35,47-49。

介入「3:1 C:V グループ」 MR.SOPA 中に PIP が 30 cmH2O を超えて増加した場合は、胸骨圧迫を開始する前に PIP を 30 cmH2O に下げる必要があります。 「3:1 C:V グループ」に無作為に割り付けられた乳児は、現在の蘇生ガイドラインで推奨されているように、3:1 C:V 比で 90/分の速度で CC と 30/分の速度で換気を受けます1 (研究フロー図）。 CC 中は、25 ～ 30 cmH2O の PIP を使用して膨張を行う必要があります (地域の病院の方針/標準的な病院の診療ガイドラインによる)。 心拍数は、現在の新生児蘇生ガイドラインに従って 60 秒ごとに再評価する必要があります 1。

「CC+SI グループ」 MR.SOPA 中に PIP が 30 cmH2O を超えて上昇した場合、胸骨圧迫を開始する前に PIP を 30 cmH2O に下げる必要があります。 「CC+SI グループ」に無作為に割り付けられた乳児は、CC を受けながら PIP 25 ～ 30 cmH2O の SI を受けます。 CC は、90/分の速度で実行されます。 SI は 20 秒間にわたって配信されます。 これに続いて、地域の病院のポリシー (標準的な病院の診療ガイドライン) に従って、5 ～ 8 cm の水の PEEP が 1 秒間行われます。 その後、CC が継続している間に次の 20 秒間の SI が開始されます。 再び 20 秒後、PEEP で 1 秒の一時停止があり、その後、連続 CC で別の SI が 20 秒間続きます。 3x20 秒の SI+CC (合計 60 秒) の後、心拍数の評価を行う必要があります。 心拍数が 60/分を超える場合は、地元の病院の方針 (標準病院診療ガイドライン) に従って標準治療を続けます。 心拍数が残っている場合

蘇生の中止 研究対象の乳児の蘇生努力をどのくらい継続するかを決定することは、現在の新生児蘇生ガイドライン 1 およびすべての参加サイトでの地域の病院のポリシー (標準的な病院の診療ガイドライン) に従って、臨床チームの裁量のみに委ねられます。

18 ～ 24 か月のフォローアップ SI+CC により、CPR 中の pCO2 が改善される可能性があります。 より好ましい pCO2 は神経保護的である可能性があり、3:1 C:V に無作為化された乳児と比較して、SI+CC 乳児はより良い神経発達転帰を有するという仮説を立てています。 胸骨圧迫を受けるほとんどの乳児は、研究病院の外来診療所で、生後 18 ～ 24 か月で神経発達の転帰について定期的に評価されます。 Bayley III の評価 (参照) は、心理学者または研究サイトで関連する能力を持つ他の専門家によって実行されます。 この参加者データは、定期的なケアの一部である場合、18 ～ 24 か月のフォローアップ訪問時に収集されます。収集することは必須ではありません。

結果の測定 主要な結果 ROSC を達成するまでの時間は、心臓の聴診によって決定される 60 秒間の心拍数が 60/分を超えることと定義されます。 自発循環の回復は、心拍数が 60/分を超える 60 秒後に評価されます。

副次的アウトカム 副次的アウトカムには、特に新生児死亡率（新生児死亡率）が含まれます。

結果評価ツール 死亡率: 死亡率のすべての原因が記録されます。 脳損傷は、退院前に行う場合、脳超音波または脳MRIのいずれかで評価されます。 乳児が神経画像検査の前に死亡した場合は、剖検を依頼する必要があります。 剖検には、イメージングのみまたは完全な剖検が含まれる場合があります。 罹患率：退院または満期までの病歴（早産児の場合​​）。 副次的結果パラメーター: フィードバック デバイスからの症例履歴と出力。

プロトコルの遵守 臨床調査は、このプロトコルに従って実施されます。 プロトコールの変更は、主任研究者の同意なしに実施されず、関連する倫理委員会の承認が得られます。

上記の場合を除き、研究者はプロトコルから逸脱することはできません。 主要な逸脱または安全性に関連する逸脱はすべて記録、分析され、倫理委員会に通知されます。 調査員がプロトコルの遵守を拒否した場合、彼/彼女は失格となります。

データ収集 乳児は 26 か月にわたって募集されます。 登録されたすべての乳児の病院データを収集するには、さらに約6か月が必要です。 蘇生データは、各乳児の病院記録の一部を形成する標準フォーム (新生児蘇生記録) で収集されます。 新生児蘇生記録は、蘇生に参加する臨床チームが記入する必要があります。 各乳児のその他の医療データは、電子症例報告フォーム (eCRF) で収集されます。 eCRF は、カナダのエドモントンにあるアルバータ大学の女性と子供の健康研究所と協力して設計されます。 データは、乳児の退院または死亡後 1 週間以内に各サイトから REDCap データベースに入力されます。 長期フォローアップは、検査後2週間以内に入力されます。 REDCap データベースに入力されたすべての情報は分析に使用されます。

データ分析 アルバータ大学の女性と子供の健康研究所の臨床研究情報コアと生物統計コアは、データの管理と分析を行います。 研究データの保存、管理、および分析に関する追加情報が利用可能です。

すべての分析は、intention-to-treat の原則に従って実施されます。 統計分析は、IBM SPSS Statistics Ver. を使用して実行されます。 24 (IBM Corp.) および SAS バージョン 9.4 (SAS Institute Inc.) 以降。

中間分析 登録の10%、25%、および50%で中間安全性分析を実施し、一次転帰、ROSC、および重度の有害事象(SAE)を確認します。

したがって、介入の有効性を評価するために、22 人の患者 (グループあたり 11 人の患者)、54 (グループあたり 27 人の患者)、および 110 (グループあたり 55 人の患者) で 3 つの中間分析が実行されます。 各中間分析で、対照群と比較して SI+CC 群が ROSC までの時間を 10% 以上短縮する事後確率が計算されます。 この確率が 0.5 未満の場合、トライアルは無効になるため停止されます。 事後確率が 0.98 より大きい場合、データおよび安全性監視委員会は、優位性のために試験を中止すると見なします。 中間解析では統計検定は行われないため、タイプ I エラー (アルファ) は調整する必要はありません。

最終分析 一次分析 一次結果は、心拍数が 60 秒間 60/分を超えると定義される ROSC を達成するまでの時間です。 データは治療の意図に基づいて分析され、無作為化されたすべての参加者が含まれます。 参加乳児の実際の割り当てからのデータを使用して、プロトコルごとの分析も実施されます。 生存分析を使用して、介入群と​​対照群の間の ROSC までの時間の差を分析します。 クラスターの無作為化を説明するために、結果として ROSC までの時間を、独立変数として割り当てグループを使用した Cox 比例ハザード回帰が作成されます。 センターはクラスターとしてモデルに入力され、割り当てグループ変数の統計的有意性が評価されます。 分析は両側で行われ、p 値 < 0.05 は統計的に有意と見なされます。

二次分析 データは、正規分布の連続変数の平均 (標準偏差、SD) と、分布が歪んでいる場合の中央値 (四分位範囲、IQR) として表示されます。 パラメトリックにはスチューデントの t 検定を、連続変数のノンパラメトリック比較にはマンホイットニーの U 検定を、カテゴリ変数には χ2 を使用して、臨床的特徴と結果パラメーターを比較します。 すべての p 値は両側になり、p

安全性の評価 有害事象および重大な有害事象 DR で CPR を必要とする乳児は、非常に重篤な患者グループです。 ほとんどの有害事象は、SURV1VE 試験の介入の有無にかかわらず深刻な性質のものである可能性があり、両方の介入群で重篤な有害事象 (SAE) の割合が非常に高いと予想されます。 したがって、記録される重篤な有害事象は、DR 内の死亡率 (例: ROSC を達成しなかった、または ROSC を達成したが治療を中止した) および NICU 内の死亡率 (すべての死亡率) です。

予想される有害事象 治療ガイドラインの適用に関連すると予想される有害事象には以下が含まれます: 死亡に至る ROSC の欠如、気管内チューブまたは抜管の偶発的なずれ、静脈または動脈カテーテルの偶発的なずれ、肺高血圧症に対する一酸化窒素の使用、敗血症、気胸、脳室内出血 (グレード 1 ～ 4)52。

データおよび安全性監視委員会 データおよび安全性監視委員会 (DSMB) は、(1) すべての試験患者を保護するため、(2) すべての試験患者の利益を保護するため、(3) 試験の全体的な実施を監視するため、および(4) 治験の完全性を保護するために治験責任医師に助言し、(5) すべての中間解析の実施と分析を監督する。 最後に、DSMB は、怪我や有害事象、試験の継続的な成功を危うくする展開、および事前に決定された早期停止ルールの評価を達成するためのデータに関する定期的なレポートを試験から受け取ります。 報告される重大な有害事象 (死亡率) は、72 時間以内に DSMB に送信されます。その他の/それほど深刻ではない有害事象と募集のレポートは毎月送信されます。人口統計学および有害事象（気胸、およびPapile52によるとグレード3以上の脳室内出血を含む）は、中間および最終の安全性および有効性の分析に含まれます。 DSMB は、登録者の 10%、25%、および 50% で暫定的な安全性分析を実行し、ROSC および SAE の主要な結果を確認します。 DSMB の裁量により、さらなる中間分析を要求することができます。

DSMB のメンバーは、Myra Wyckoff (国際蘇生連絡委員会 (ILCOR) の現議長)、Neil Finer (カリフォルニア大学サンディエゴ校名誉教授)、Maryna Yaskina (統計学者、生物統計ユニット、女性と子供の健康研究所、アルバータ大学、エドモントン、カナダ)。

臨床試験の中断または早期終了 治験依頼者/治験責任医師および倫理委員会は、試験の中止について決定を下すことができます。 トライアルが終了または中断された場合、すべてのトライアル参加者の保護者に通知され、適切なフォローアップが保証されます。 治験依頼者/治験責任医師が治験を終了または中断した場合、関連する倫理委員会には、終了または中断に関する詳細な書面による説明が提供されます。

スポンサー/主任研究員は、一時停止の理由の分析が完了した時点で、必要な是正措置が実施された時点で一時停止を解除することを決定できます。 治験責任医師および倫理委員会には通知が行われ、決定を裏付ける関連データが提供されます。

ルールの停止

DSMB は、10%、25%、および 50% の中間分析でデータを確認します。 事前定義された停止規則には、次のものが含まれます。

1. 10%、25%、および 50% で定義済みの中間分析で 3:1 C:V グループと比較して、SI+CC グループの死亡率が 25% 増加しました。
2. 10%、25%、および 50% で事前に定義された中間解析で、3:1 C:V グループと比較して、SI+CC グループにおける気胸、脳室内出血またはその組み合わせを含む罹患率の 25% の増加。
3. SI+CC グループがコントロールよりも優れているというベイジアン事後確率は、0.5 未満または 0.98 を超えます。 (対照群と比較して、SI+CC 群が ROSC までの時間を 10% 以上短縮する事後確率が計算されます。 この確率が 0.5 未満の場合、トライアルは無効になるため停止されます。 事後確率が 0.98 よりも大きい場合、DSMB は優越性のためにトライアルを中止すると見なします。 中間解析では統計的検定が行われないため、タイプ I エラー (アルファ) は調整する必要はありません)。

オプトアウト規則 CPR が 5 分間続いた場合、臨床チームは 3:1 の C:V 比を使用する標準的なケア方法に変換する必要があります。

倫理的考慮事項 SURV1VE 試験は、ヘルシンキ宣言の最新のガイドラインであるグッド クリニカル プラクティス ガイドラインの調和に関する国際会議のガイドラインに従って実施されます。 正式な性質だけでなく、研究参加者に関連する変更を含む研究プロトコルの変更の場合、関連する倫理委員会の更新された投票が取得されます。 該当する場合、患者（両親）は、患者情報と同意書で、試験の条件の変更について通知されます。 SURV1VE 試験は、関連する倫理委員会からの承認が得られた後にのみ、参加者の無作為化を開始します。

データ管理 データの取り扱いとアーカイブ ソースデータは、参加者の医療記録/CRF および eCRF に登録されます。 共通のウェブベースの eCRF は、中央データベースを有効にするために考案されます (女性と子供の健康研究所、アルバータ大学、エドモントン、カナダ)。 中央データベースへのデータ入力と医療記録の取り扱いは、研究者の責任です。 「クリーン ファイル」の確立後、データベースはロックされます。患者の募集とデータ入力が完了すると、データはロックされます。 長期にわたる追跡データ入力の後、データベースのこの部分はロックされます。 データは、カナダのエドモントンにあるアルバータ大学の女性と子供の健康研究所の生物統計ユニットで統計分析のために保存されます。 治験データベースは、今後、それぞれの国内法に従って保管されます。 臨床試験の終了後、データはグッド クリニカル プラクティス ガイドラインに従って 25 年間アーカイブされます。 各治験実施施設では、GCP の原則に従って、現地で任命された外部監視委員会によってデータ フローが監視されます。 統計データ分析の完了後、データは疑似匿名化され、カナダのエドモントンにあるアルバータ大学に保管されます。

データ保護 治験責任医師は、ソース データおよびその他の関連文書への直接アクセスを提供することにより、治験関連の監視、監査、および規制検査を許可します。 治験データは、各国のデータ保護機関の規定に従って取り扱われます。

品質保証 治験は、ヘルシンキ宣言の最新版と国際調和適正臨床基準会議（ICH-GCP）のガイドラインに従って実施されます。

モニタリング 主任研究者は、十分なデータ収集と研究プロトコルの順守を確保するために、モニタリング計画に従ってモニタリング担当者がデータ評価を実施することに同意します。 さらに、主任調査官は、この人物に協力する意思があることを表明し、必要な場合はいつでも必要なすべての情報をこの人物に提供するものとします。 これには、治験に関連する患者の医療ファイルを元の形式で含む、治験に関連するすべての文書へのアクセスが含まれます。 調査官の仕事には、これらの患者の医療ファイルを可能な限り包括的に管理することが含まれます。これには、病歴、随伴疾患、試験への参加、訪問に関するデータ、調査結果、投薬、および有害事象に関する情報が含まれます。 モニターは、研究プロトコルの遵守とデータの継続的な登録を確実にするために、データ評価を実行し、所定の間隔で標準操作手順と ICH-GCP ガイドラインに従って関連する医療ファイルと比較することも許可されます。 CRFまたはデータベースで提供される情報のソースとして必要なすべての元の医療レポートを検査する必要があります。 研究参加者は、同意書に署名することにより、そのような検査に同意したことになります。 監視担当者は、すべての情報を秘密として扱い、完全性とプライバシーの保護に関して研究参加者の基本的な主張を保持する義務があります。