SI + CC Versus 3:1 C:V-förhållande under neonatal HLR (SURV1VE)

Bakgrund Majoriteten av nyfödda spädbarn klarar övergången från foster- till neonatalliv utan hjälp. Uppskattningsvis behöver dock uppskattningsvis 10 % av nyfödda hjälp för att etablera effektiv ventilation, vilket fortfarande är det mest kritiska steget för nyfödd återupplivning. Lyckligtvis är behovet av bröstkompression (CC) eller mediciner i förlossningsrummet (DR) sällsynt. Även om endast cirka 0,1 % av fullgångna spädbarn och upp till 15 % av för tidigt födda barn får dessa ingrepp, kommer detta att resultera i cirka 1 miljon nyfödda dödsfall årligen över hela världen. En nyligen genomförd kohortstudie på ett nivå III-center med ett utbildat återupplivningsteam visade att endast 6 av 10 000 spädbarn fick epinefrin. Samma studie visade dock att de spädbarn som fick epinefrin under återupplivning hade en hög incidens av dödlighet (41 %) och kortvarig neurologisk sjuklighet (57 % hypoxisk-ischemisk encefalopati och anfall)4. En nyligen genomförd granskning av nyfödda som fick långvarig CC och epinefrin men inte hade några livstecken 10 minuter efter födseln noterade 83 % dödlighet, med 93 % av de överlevande som led av måttlig till svår funktionsnedsättning. Den dåliga prognosen förknippad med att få CC ensam eller med mediciner i DR väcker frågor om huruvida förbättrade hjärt-lungräddningsmetoder (HLR) speciellt anpassade för den nyfödda skulle kunna förbättra resultaten.

Oförmågan att förutsäga vilka nyfödda som behöver HLR och den sällsynta användningen av HLR i DR har begränsat neonatologers förmåga att utföra rigorösa kliniska studier för att fastställa den bästa metoden för att leverera CC till nyfödda spädbarn. Den främsta orsaken till kardiovaskulär kollaps hos de flesta nyfödda är asfyxi, vilket gör nyfödda spädbarn tydligt annorlunda än den vuxna befolkningen. International Liaison Committee on Resuscitation och American Academy of Pediatrics/American Heart Association Neonatal Resuscitation Program har insett denna skillnad, men riktlinjerna bygger nästan uteslutande på data från studier i den vuxna befolkningen eller djurstudier. Sådana data kanske inte är helt tillämpliga på den neonatala populationen eftersom den vanligaste orsaken till kardiovaskulär kollaps hos vuxna är ventrikelflimmer, inte asfyxi. Därför behövs ytterligare studier för att bestämma den optimala metoden för att förbättra hemodynamiken och återhämtningen under nyfödd återupplivning.

Forskningsfråga För nyfödda spädbarn (prematura spädbarn >28 veckors graviditet och fullgångna spädbarn) som kräver HLR, förbättrar CC under ihållande uppblåsning jämfört med 3:1 kompression till ventilationsförhållandet återgången av spontan cirkulation (ROSC)?

Primärt mål: Att bevisa att CC under ihållande inflation kommer att förbättra återhämtningen från HLR hos prematura och fullgångna nyfödda med snabbare ROSC än det genom 3:1 HLR-teknik.

Sekundära mål: Att undersöka i) om CC under ihållande inflation kommer att förbättra kort- och långsiktiga resultat hos för tidigt födda och blivande nyfödda, och ii) värdet av återkopplingsanordningar (t.ex. ECO2, EKG och/eller SpO2) vid bestämning av ROSC.

Hypoteser som ska testas Primär hypotes: Genom att använda CC under ihållande uppblåsning (CC+SI) under HLR kommer tiden som krävs för att uppnå ROSC jämfört med nuvarande 3:1 kompression till ventilation (C:V) förhållandet att reduceras hos kvävda nyfödda.

Sekundära hypoteser: Fördelarna med CC+SI kommer att i) minska dödsfall; ii) förbättra kort- och långsiktiga resultat hos prematura och blivande nyfödda; och iii) återkopplingsanordningar hjälper till att bestämma ROSC.

Metodik Etik Denna randomiserade kliniska prövning med multicenter kluster kommer att granskas av lämpligt forskningsetisk kontor på alla deltagande platser. Vi kommer att begära en modell för uppskjutet samtycke på alla webbplatser (se avsnittet om föräldrars samtycke för detaljer). Skriftligt samtycke kommer att begäras från föräldrarna till dessa spädbarn så snart som möjligt efter förlossningen så att inhämtade data kan användas för forskning35.

Inklusionskriterier Alla spädbarn (avgångna eller för tidigt födda barn >28 veckors graviditet) som kräver CC i förlossningsrummet kommer att vara berättigade till prövningen.

Uteslutningskriterier Spädbarn kommer att uteslutas om de har en medfödd abnormitet eller tillstånd som kan ha en negativ effekt på andning eller ventilation (t. medfödd diafragmabråck), eller medfödd hjärtsjukdom som kräver ingripande under neonatalperioden. Spädbarn kommer också att uteslutas om deras föräldrar vägrar att ge sitt samtycke till denna studie.

Randomisering I början av försöket kommer deltagande platser att randomiseras. Centern kommer att fördelas lika till antingen CC+SI-grupp ("interventionsgrupp") eller 3:1 C:V-grupp ("kontrollgrupp") för det första året. För det andra året, efter en uttvättningsperiod på 2 månader, kommer centra i interventionsgruppen att ändras till kontroll och vice versa.

Provstorlek och effektberäkning Vårt primära resultatmått kommer att vara tid för att uppnå ROSC. Vi antar att tiden för att uppnå ROSC kommer att minska i "CC+SI-gruppen". En provstorlek på 208 spädbarn, 104 i varje grupp, skulle vara tillräckligt för att upptäcka en kliniskt viktig 33 % tidsminskning för att uppnå ROSC med hjälp av Cox proportional hazards-regression med 80 % effekt och ett 2-tailed alfa-fel på 0,05. Denna minskning på 33 % motsvarar 282 sek mot 420 sek CC (baserat på databasen med 30 terminsbarn som kräver CC under 2014 och 2015 på Royal Alexandra Hospital, Edmonton). För att ta hänsyn till klusterrandomisering multipliceras urvalsstorleken med designeffekten på 1,045, så den totala urvalsstorleken är 218 spädbarn, 109 i varje grupp.

Blindning Det kommer inte att ske någon blindning under rekryteringsfasen. Varje sjukhus är allokerat till en behandlingsarm och därför är CC-tekniken som används på varje enskild plats känd för det kliniska teamet. Resultatbedömaren kommer att vara omedveten om gruppfördelningen. Denna blindning kommer att bibehållas tills data är låst för den slutliga analysen och avblindad.

Återupplivningsteknik Spädbarn kommer endast att vara berättigade och randomiserade om de behöver bröstkompressioner. Metoderna som beskrivs nedan beskriver också återupplivningsinsatser för spädbarn innan bröstkompressioner påbörjas.

Beskrivning av allmänna insatser Terminsfödda De första stegen av återupplivningen kommer att vara enligt gällande riktlinjer för neonatal återupplivning1. Fördröjd sladdklämning bör utföras enligt lokala sjukhuspolicy (standardriktlinjer för sjukhuspraxis) på deltagande platser där det är berättigat. Efteråt, torka och stimulera barnet och öppna luftvägarna. Om hjärtfrekvensen är

För tidigt födda barn De första stegen av återupplivningen kommer att ske enligt gällande riktlinjer för nyfödd återupplivning1. Fördröjd sladdklämning bör utföras enligt lokala sjukhuspolicy (standardriktlinjer för sjukhuspraxis) på deltagande platser där det är berättigat. Omedelbart därefter kommer för tidigt födda barn (enligt lokala sjukhuspolicy - standardriktlinjer för sjukhuspraxis) antingen att placeras (utan torkning) i en polyetenpåse under strålningsvärme44 eller torkas och placeras under strålningsvärme.

En pulsoximeter kommer att användas för att övervaka syremättnad direkt efter födseln och syrgastillförseln kommer att styras av publicerade normvärden för syremättnad hos för tidigt födda barn45.

Om hjärtfrekvensen är

Maskventilation Det kliniska teamet kommer att avgöra om ett spädbarn behöver maskventilation. Om maskventilation krävs bör den förses med en T-Piece-enhet (t.ex. Fisher & Paykel, Auckland, Nya Zeeland eller Giraffe Warmer, GE Health Care, Burnaby, BC, Kanada) och lämplig ansiktsmask med standardinställningar för topptryck (PIP) på 25 cmH2O, ett pipexpiratoriskt tryck (PEEP) på 5 cm H2O, och en gasflödeshastighet på 8-10L/min med en ventilationshastighet på 40-60 uppblåsningar/min. Initialt andningsstöd kan innefatta initiala ihållande uppblåsningar (istället för enbart övertrycksventilation) enligt lokala sjukhuspolicy (standardriktlinjer för sjukhuspraxis).

Hjärt- och lungräddning Om hjärtfrekvensen är

Bestämning av ROSC ROSC definieras som en ökning av hjärtfrekvensen >60/min under 60 sekunder bestämt genom auskultation av hjärtat. Återgång av spontan cirkulation kommer att bedömas efter 60 sekunder av en hjärtfrekvens på >60/min.

De nuvarande riktlinjerna för neonatal återupplivning rekommenderar inte återkopplingsanordningar (t.ex. monitorer för utandad koldioxid (ECO2), elektrokardiografi (EKG) eller pulsoximetri för detektering av ROSC1. Ett sekundärt syfte med studien kommer att vara att undersöka om antingen återkopplingsanordning ECO2, EKG eller pulsoximetri kan användas för detektering av ROSC. Deltagande center (t.ex. Edmonton, Graz, Winnipeg, Ulm, San Diego) använder antingen ECO2-monitorer, EKG och/eller pulsoximetri rutinmässigt under neonatal återupplivning35,47-49.

Interventioner "3:1 C:V-grupp" Om PIP har ökat till >30 cm H2O under MR.SOPA, bör PIP sänkas till 30 cmH2O innan bröstkompressionen påbörjas. Spädbarn som randomiserats till "3:1 C:V-gruppen" kommer att få CC med en hastighet av 90/min och ventilationer med en hastighet av 30 /min i ett 3:1 C:V-förhållande enligt de nuvarande riktlinjerna för återupplivning1 (studie flödesdiagram). Under CC ska uppblåsningarna ges med en PIP på 25-30 cmH2O (enligt lokal sjukhuspolicy/standardriktlinje för sjukhuspraxis). Hjärtfrekvensen bör omvärderas var 60:e sekund enligt gällande riktlinjer för nyfödd återupplivning1.

"CC+SI group" Om PIP har ökat till >30 cm H2O under MR.SOPA, bör PIP sänkas till 30 cmH2O innan bröstkompressionen påbörjas. Spädbarn som randomiserats till "CC+SI-gruppen" kommer att få en SI med en PIP 25-30 cmH2O medan de får CC. CC kommer att utföras med en hastighet av 90/min. SI kommer att levereras under en period av 20 sekunder. Detta kommer att följas av PEEP på 5-8 cm vatten enligt lokala sjukhuspolicy (standardriktlinjer för sjukhuspraxis) under en sekund. Sedan startas nästa SI i 20 sekunder medan CC fortsätter. Återigen efter 20 sek blir det en 1 sek paus med PEEP, som följs av ytterligare en SI i 20 sek med kontinuerlig CC. Efter 3x20sek SI+CC (totalt 60sek) bör en bedömning av hjärtfrekvensen göras. Om hjärtfrekvensen är >60/min fortsätt med standardvård enligt lokala sjukhuspolicy (vanliga riktlinjer för sjukhuspraxis). Om hjärtfrekvensen kvarstår

Avbrytande av återupplivning Att bestämma hur länge återupplivningsinsatserna ska fortsätta i något av spädbarnen i studien kommer enbart att avgöras av det kliniska teamet i enlighet med gällande riktlinjer för neonatal återupplivning1 och enligt lokala sjukhuspolicy (standardriktlinjer för sjukhuspraxis) på varje deltagande plats.

18-24 månaders uppföljning SI+CC kan resultera i förbättrad pCO2 under HLR. En mer gynnsam pCO2 kan vara neuroskyddande, och vi antar att SI+CC-spädbarn kommer att ha ett bättre neuroutvecklingsresultat jämfört med spädbarn randomiserade till 3:1 C:V. De flesta spädbarn som får bröstkompressioner utvärderas rutinmässigt för neuroutvecklingsresultat vid 18-24 månaders ålder på polikliniken på studiesjukhuset. En Bayley III-bedömning (referens) kommer att utföras av en psykolog eller annan professionell med relevant kompetens på studieplatsen. Dessa deltagardata kommer att samlas in vid det 18-24 månader långa uppföljningsbesöket om detta är en del av rutinvården; det är inte obligatoriskt att hämta.

Resultatmått Primärt utfall Tid för att uppnå ROSC definieras som en hjärtfrekvens på >60/min under 60 sekunder bestämt av auskultation av hjärtat. Återgång av spontan cirkulation kommer att bedömas efter 60 sekunder av en hjärtfrekvens på >60/min.

Sekundära utfall Sekundära utfall bland annat kommer att inkludera neonatal dödlighet (neonatal död

Verktyg för utvärdering av resultat Dödlighet: Alla dödsorsaker kommer att registreras. Cerebral skada kommer att bedömas med antingen cerebralt ultraljud eller cerebral MRT om den utförs före utskrivning. Om ett spädbarn dör innan någon neuro-imaging, bör en begäran om obduktion göras. Obduktion kan inkludera enbart bildtagning eller fullständig obduktion. Sjuklighet: Fallhistoria fram till utskrivning eller fullkomlig ålder (för för tidigt födda barn). Sekundära utfallsparametrar: Fallhistorik och utdata från återkopplingsenheter.

Överensstämmelse med protokollet Den kliniska undersökningen kommer att genomföras i enlighet med detta protokoll. Ändringar av protokollet kommer inte att implementeras utan godkännande från huvudutredarna och relevant etikkommittés godkännande erhålls.

Utredare får inte avvika från protokollet förutom enligt vad som anges ovan. Alla större eller säkerhetsrelaterade avvikelser kommer att registreras, analyseras och de etiska kommittéerna meddelas. Om en utredare vägrar att följa protokollet kommer han/hon att diskvalificeras.

Datainsamling Spädbarn kommer att rekryteras under en period av 26 månader. Det kommer att krävas ytterligare sex månader för att samla in sjukhusdata om alla inskrivna spädbarn. Återupplivningsdata kommer att samlas in på ett standardformulär (Neonatal Resuscitation Record) som kommer att utgöra en del av varje spädbarns sjukhusjournal. Neonatal återupplivningsjournal ska fyllas i av det kliniska teamet som deltar i återupplivningen. Andra medicinska uppgifter om varje spädbarn kommer att samlas in på ett elektroniskt fallrapportformulär (eCRF). eCRF kommer att utformas i samarbete med Women and Children's Health Research Institute, University of Alberta, Edmonton, Kanada. Data kommer att föras in i REDCaps databas från varje plats inom en vecka efter utskrivning eller död av ett spädbarn. Långtidsuppföljning kommer att läggas in inom två veckor efter undersökning. All information som läggs in i REDCaps databas kommer att användas för analys.

Dataanalys The Clinical Research Informatics Core och Biostatistics Core vid Women and Children's Health Research Institute, vid University of Alberta, kommer att göra datahantering och analys. Ytterligare information om lagring, hantering och analys av studiedata finns tillgänglig.

Alla analyser kommer att utföras enligt intention-to-treat-principen. Statistiska analyser kommer att utföras med IBM SPSS Statistics Ver. 24 (IBM Corp.) och SAS version 9.4 (SAS Institute Inc.) eller senare.

Interimsanalys Interimssäkerhetsanalys kommer att utföras vid 10 %, 25 % och 50 % av inskrivningen för att granska det primära resultatet, ROSC och allvarliga biverkningar (SAE).

Således kommer tre interimsanalyser att utföras på 22 patienter (11 patienter per grupp), 54 (27 patienter per grupp) och 110 (55 patienter per grupp) för att utvärdera effektiviteten av interventionen. Vid varje interimsanalys kommer posterior sannolikhet för SI+CC-armen att minska tiden till ROSC med 10 % eller mer jämfört med kontrollarmen att beräknas. Om denna sannolikhet är mindre än 0,5 kommer rättegången att stoppas på grund av meningslöshet. Om den bakre sannolikheten är större än 0,98 kommer Data- och säkerhetsnämnden att anse att rättegången ska stoppas på grund av överlägsenhet. Eftersom inga statistiska tester kommer att utföras vid interimsanalyser behöver typ I fel (alfa) inte justeras.

Slutlig analys Primär analys Det primära resultatet är tiden för att uppnå ROSC definierad som en hjärtfrekvens på >60/min under 60 sekunder. Data kommer att analyseras på basis av intention-to-treat och kommer att inkludera alla randomiserade deltagare. En analys per protokoll kommer också att utföras med hjälp av data från den faktiska allokeringen av deltagande spädbarn. En överlevnadsanalys kommer att användas för att analysera skillnaden i tid till ROSC mellan interventions- och kontrollgrupper. För att ta hänsyn till klusterrandomisering kommer Cox proportionella hazards regression med tiden till ROSC som ett utfall och allokeringsgrupp som en oberoende variabel att skapas. Centra kommer att läggas in som kluster i modellen och den statistiska signifikansen för allokeringsgruppsvariabeln kommer att utvärderas. Analysen kommer att vara 2-sidig och p-värde < 0,05 anses vara statistiskt signifikant.

Sekundär analys Data kommer att presenteras som medelvärde (standardavvikelse, SD) för normalfördelade kontinuerliga variabler och median (interkvartilintervall, IQR) när fördelningen är skev. De kliniska egenskaperna och utfallsparametrarna kommer att jämföras med Students t-test för parametriska och Mann-Whitney U-test för icke-parametriska jämförelser av kontinuerliga variabler, och χ2 för kategoriska variabler. Alla p-värden kommer att vara 2-sidiga och p

Säkerhetsbedömning Biverkningar och allvarliga biverkningar Spädbarn som behöver HLR i DR är en mycket allvarligt sjuk patientgrupp. De flesta biverkningar kan vara av allvarlig karaktär med eller utan SURV1VE-studieinterventionen, och båda interventionsgrupperna förväntas ha en mycket hög andel allvarliga biverkningar (SAE). Allvarliga biverkningar som ska registreras är därför dödlighet inom DR (t.ex. uppnådde inte ROSC eller uppnådde ROSC men vården avbröts) och inom NICU (all dödlighet).

Förväntade biverkningar Biverkningar som vi förväntar oss är relaterade till tillämpningen av behandlingsriktlinjen inkluderar: Ingen ROSC som leder till dödsfall, oavsiktlig förskjutning av endotrakealtuben eller extubation, oavsiktlig förskjutning av venösa eller arteriella katetrar, användning av kväveoxid för pulmonell hypertoni, sepsis, pneumothorax och intraventrikulär blödning (grad 1-4)52.

Övervakningsnämnd för data och säkerhet En styrelse för övervakning av data och säkerhet (DSMB) kommer att övervaka studien för att: (1) skydda alla studiepatienter, (2) skydda alla studiepatienters intressen, (3) övervaka det övergripande genomförandet av studien, (4) ge råd till utredarna för att skydda rättegångens integritet och (5) övervaka genomförandet och analysen av alla interimsanalyser. För att uppnå detta kommer DSMB att få regelbundna rapporter från rättegången om eventuella skador eller oönskade händelser, alla händelser som äventyrar rättegångens fortsatta framgång och data för utvärderingen av förutbestämda regler för tidig stopp. Allvarliga biverkningar som ska rapporteras (dödlighet) kommer att skickas inom 72 timmar till DSMB; rapporter om andra/mindre allvarliga biverkningar och rekrytering kommer att skickas varje månad; demografi och biverkningar (inklusive pneumothorax och intraventrikulär blödning grad 3 eller högre enligt Papile52) kommer att inkluderas i de interimistiska och slutliga säkerhets- och effektanalyserna. DSMB kommer att utföra interimistisk säkerhetsanalys vid 10 %, 25 % och 50 % av registreringen för att granska det primära resultatet av ROSC och SAE. Efter beslut av DSMB kan ytterligare interimsanalyser begäras.

Medlemmar i DSMB är Myra Wyckoff (nuvarande ordförande för International Liaison Committee on Resuscitation (ILCOR), Neil Finer (Professor Emeritus, University of California San Diego) och Maryna Yaskina (Statistician, Biostatistics Unit, Women and Children's Health Research Institute, University of Alberta, Edmonton, Kanada).

Avbrytande eller förtida avbrytande av den kliniska undersökningen Sponsorn/huvudutredaren och de etiska kommittéerna kan fatta beslut om avbrytande av prövningen. Om prövningen avbryts eller avbryts kommer föräldrarna till alla prövningsdeltagare att informeras och lämplig uppföljning kommer att garanteras. Om sponsorn/huvudutredaren avslutar eller avbryter rättegången kommer de relevanta etiska kommittéerna att få en detaljerad skriftlig förklaring av avbrytandet eller avstängningen.

Sponsorn/huvudutredaren kan, efter att analysen av orsaken/orsakerna till ett avstängning har slutförts, besluta att häva avstängningen när nödvändiga korrigerande åtgärder har vidtagits. Utredarna och etiska kommittéerna kommer att underrättas och förses med relevant information som stöder beslutet.

Stoppa regler

DSMB kommer att granska data vid interimsanalyser med 10 %, 25 % och 50 %. Fördefinierade stoppregler inkluderar:

1. En ökad dödlighet i SI+CC-gruppen med 25 % jämfört med 3:1 C:V-gruppen vid den fördefinierade interimsanalysen med 10 %, 25 % och 50 %.
2. Ökning i frekvensen av sjukligheter inklusive pneumothorax, intraventrikulär blödning eller kombinationen i SI+CC-gruppen med 25 % jämfört med 3:1 C:V-gruppen vid den fördefinierade interimsanalysen med 10 %, 25 % och 50 %.
3. Bayesiansk posterior sannolikhet för att SI+CC-gruppen är bättre än kontrollen är mindre än 0,5 eller större än 0,98. (Posterior sannolikhet för SI+CC-armen att minska tiden till ROSC med 10 % eller mer jämfört med kontrollarmen kommer att beräknas. Om denna sannolikhet är mindre än 0,5 kommer rättegången att stoppas på grund av meningslöshet. Om den bakre sannolikheten är större än 0,98, kommer DSMB att överväga att försöket stoppas för överlägsenhet. Eftersom inga statistiska tester kommer att utföras vid interimsanalyser behöver typ I fel (alfa) inte justeras).

Undantagsregel I alla fall där HLR pågår i 5 minuter måste det kliniska teamet konvertera till standardmetoden för vård med användning av 3:1 C:V-förhållandet.

Etiska överväganden SURV1VE-försöket kommer att genomföras i enlighet med riktlinjerna i Helsingforsdeklarationen i dess senaste form, International Conference on Harmonization of Good Clinical Practice Guidelines. I händelse av ändringar i studieprotokollet som inte bara är av formell karaktär utan innehåller förändringar som är relevanta för studiedeltagarna, kommer en förnyad omröstning av relevanta etiska kommittéer att erhållas. I förekommande fall kommer patienterna (föräldrarna) att informeras i patientinformations- och samtyckesformuläret om ändringar i villkoren för prövningen. SURV1VE-försöket kommer att starta randomiseringen av deltagare först efter att godkännanden från relevanta etiska kommittéer har erhållits.

Datahantering Datahantering och arkivering Källdata kommer att registreras i deltagarens journal/CRF och i eCRF. En gemensam webbaserad eCRF kommer att utformas för att möjliggöra en central databas (Women and Children's Health Research Institute, University of Alberta, Edmonton, Kanada). Datainmatning i den centrala databasen och hantering av journaler är utredarnas ansvar. Efter upprättandet av en "ren fil" kommer databasen att låsas; Uppgifterna kommer att låsas efter avslutad patientrekrytering och datainmatning. Efter långvarig uppföljning av datainmatning kommer denna del av databasen att låsas. Data kommer att lagras för statistisk analys vid Biostatistics Unit, Women and Children's Health Research Institute, University of Alberta, Edmonton, Kanada. Testdatabasen kommer härefter att förvaras i enlighet med respektive nationell lag. Efter avslutad prövning kommer data att arkiveras i 25 år enligt riktlinjer för god klinisk praxis. Vid varje försöksplats kommer dataflödet att övervakas enligt GCP-principerna av en lokalt utsedd extern övervakningskommitté. Efter slutförandet av statistisk dataanalys kommer data att pseudo-anonymiseras och lagras vid University of Alberta, Edmonton, Kanada.

Dataskydd Utredaren/utredarna tillåter försöksrelaterad övervakning, revisioner och tillsyn(er) genom att ge direkt tillgång till källdata och andra relevanta dokument. Testdata kommer att hanteras i enlighet med föreskrifter från dataskyddsmyndigheten i respektive land.

Kvalitetssäkring Försöket kommer att genomföras i enlighet med Helsingforsdeklarationen i dess senaste form och riktlinjerna från International Conference on Harmonization Good Clinical Practice (ICH-GCP).

Övervakning Chefsutredaren samtycker till att datautvärdering utförs av den som ansvarar för övervakningen i enlighet med övervakningsplanen, för att säkerställa tillfredsställande datainsamling och efterlevnad av studieprotokollet. Vidare uppger utredaren att han/hon är villig att samarbeta med denna person och ska förse denna person med all nödvändig information närhelst det behövs. Detta inkluderar tillgång till alla dokument relaterade till rättegången, inklusive studierelevanta medicinska akter om patienter i originalform. Utredarens uppgifter inkluderar att underhålla dessa patienters medicinska handlingar så omfattande som möjligt; detta inkluderar information om sjukdomshistoria, medföljande sjukdomar, inkludering i prövningen, data om besök, resultat av undersökningar, uttag av läkemedel och biverkningar. Monitorn kommer också att tillåtas att utföra datautvärdering och göra jämförelser med relevanta medicinska filer i enlighet med standarddriftsprocedurerna och ICH-GCP-riktlinjerna med förutbestämda intervall, för att säkerställa efterlevnad av studieprotokollet och kontinuerlig registrering av data. Alla ursprungliga medicinska rapporter som krävs som källor för informationen som ges i CRF eller databasen ska inspekteras. Studiedeltagarna kommer att ha gett sitt samtycke till sådan inspektion genom att underteckna samtyckesformuläret. Den som ansvarar för övervakningen är skyldig att behandla all information konfidentiellt och att bevara studiedeltagarnas grundläggande påståenden om integritet och skydd av deras integritet.