SI + CC по сравнению с соотношением C:V 3:1 во время неонатальной СЛР (SURV1VE)

Актуальность темы Большинство новорожденных успешно переходят от внутриутробной к неонатальной жизни без посторонней помощи. Тем не менее, по оценкам, 10% новорожденных нуждаются в помощи для обеспечения эффективной вентиляции, которая остается наиболее важным этапом неонатальной реанимации. К счастью, потребность в компрессии грудной клетки (CC) или лекарствах в родильном зале (DR) возникает редко. Несмотря на то, что только около 0,1% доношенных детей и до 15% недоношенных детей получают эти вмешательства, это приводит к примерно 1 миллиону смертей новорожденных ежегодно во всем мире. Недавнее когортное исследование в центре уровня III с обученной реанимационной бригадой показало, что только 6 из 10 000 младенцев получали адреналин. Однако в том же исследовании было показано, что у младенцев, получавших адреналин во время реанимации, была высокая частота летальности (41%) и кратковременной неврологической заболеваемости (57% гипоксически-ишемическая энцефалопатия и судороги)4. В недавнем обзоре новорожденных, получавших пролонгированный КК и адреналин, но не имевших признаков жизни через 10 минут после рождения, была отмечена 83% смертность, при этом 93% выживших страдали инвалидностью средней и тяжелой степени. Плохой прогноз, связанный с монотерапией КЦ или с лекарственными препаратами в ДР, поднимает вопрос о том, могут ли улучшенные методы сердечно-легочной реанимации (СЛР), специально адаптированные для новорожденных, улучшить исходы.

Неспособность предсказать, какие новорожденные нуждаются в сердечно-легочной реанимации, и нечастое использование сердечно-легочной реанимации в реанимации ограничивают возможности неонатологов в проведении тщательных клинических исследований для определения наилучшего метода проведения сердечно-легочной реанимации у новорожденных. Основной причиной сердечно-сосудистого коллапса у большинства новорожденных является асфиксия, которая отличает новорожденных от взрослого населения. Международный комитет по связи по реанимации и Программа неонатальной реанимации Американской академии педиатрии/Американской кардиологической ассоциации признали эту разницу, однако рекомендации почти исключительно основаны на данных исследований взрослой популяции или исследований на животных. Такие данные могут быть не совсем применимы к неонатальной популяции, поскольку наиболее частой причиной сердечно-сосудистого коллапса у взрослых является фибрилляция желудочков, а не асфиксия. Таким образом, необходимы дальнейшие исследования для определения оптимального метода улучшения гемодинамики и восстановления при реанимации новорожденных.

Вопрос исследования У новорожденных (недоношенных детей со сроком гестации >28 недель и доношенных детей), которым требуется СЛР, улучшает ли КК во время продолжительного надувания по сравнению с отношением компрессии к вентиляции 3:1 восстановление спонтанного кровообращения (ВСК)?

Основная цель: доказать, что КЦ при устойчивом надувании улучшает восстановление после СЛР у недоношенных и доношенных новорожденных с более быстрым восстановлением кровообращения, чем при использовании техники СЛР 3:1.

Второстепенные цели: изучить i) улучшит ли КК во время устойчивой инфляции краткосрочные и долгосрочные результаты у недоношенных и доношенных новорожденных, и ii) ценность устройств обратной связи (например, ECO2, ЭКГ и/или SpO2) при определении ROSC.

Гипотезы, подлежащие проверке Основная гипотеза: при использовании КК во время устойчивой инфляции (КК+СИ) во время СЛР время, необходимое для достижения ВСК по сравнению с текущим соотношением компрессии к вентиляции (К:В) 3:1, у новорожденных, перенесших асфиксию, будет сокращено.

Вторичные гипотезы: Преимущества, связанные с CC+SI, заключаются в следующем: i) снижение смертности; ii) улучшить краткосрочные и долгосрочные исходы у недоношенных и доношенных новорожденных; и iii) устройства обратной связи помогают определить ROSC.

Методология Этика Это многоцентровое кластерное рандомизированное клиническое исследование будет рассмотрено соответствующим отделом по этике исследований во всех участвующих центрах. Мы будем запрашивать модель отсроченного согласия на всех сайтах (подробности см. в параграфе о родительском согласии). Письменное согласие будет запрошено у родителей этих младенцев как можно скорее после рождения, чтобы полученные данные можно было использовать для исследования35.

Критерии включения Все дети (доношенные или недоношенные дети со сроком гестации >28 недель), нуждающиеся в КК в родильном зале, будут иметь право на участие в исследовании.

Критерии исключения Младенцы будут исключены, если у них есть врожденная аномалия или состояние, которое может оказать неблагоприятное влияние на дыхание или вентиляцию (например, врожденная диафрагмальная грыжа) или врожденный порок сердца, требующий вмешательства в неонатальном периоде. Младенцы также будут исключены, если их родители откажутся дать согласие на это исследование.

Рандомизация В начале испытания участвующие сайты будут рандомизированы. Центры будут в равной степени распределены либо по группе CC+SI («группа вмешательства»), либо по группе 3:1 C:V («контрольная группа») в течение первого года. На второй год, после 2-месячного периода вымывания, центры в группе вмешательства будут заменены на контрольные и наоборот.

Расчет размера выборки и мощности Нашим основным показателем результата будет время для достижения ROSC. Мы предполагаем, что время достижения ROSC будет сокращено в «группе CC+SI». Размер выборки из 208 младенцев, по 104 в каждой группе, был бы достаточным для выявления клинически значимого 33% сокращения времени для достижения ROSC с использованием регрессии пропорциональных рисков Кокса с мощностью 80% и двусторонней альфа-ошибкой 0,05. Это сокращение на 33% соответствует 282 с против 420 с КК (на основе базы данных 30 доношенных новорожденных, нуждающихся в КК в 2014 и 2015 гг. в Королевской больнице Александры, Эдмонтон). Чтобы учесть кластерную рандомизацию, размер выборки умножается на эффект дизайна 1,045, поэтому общий размер выборки составляет 218 младенцев, по 109 в каждой группе.

Ослепление На этапе набора не будет ослепления. Каждая больница закреплена за одной лечебной группой, и, следовательно, техника CC, используемая в каждом конкретном учреждении, известна клинической бригаде. Оценщик результатов не будет знать о распределении по группам. Это ослепление будет сохраняться до тех пор, пока данные не будут заблокированы для окончательного анализа и не будут сняты ослепление.

Техника реанимации Младенцы будут иметь право на участие и рандомизированы только в том случае, если им потребуется непрямой массаж сердца. Методы, описанные ниже, также описывают реанимационные вмешательства у младенцев до начала непрямого массажа сердца.

Описание общих вмешательств Доношенные дети Начальные этапы реанимации будут соответствовать текущим рекомендациям по реанимации новорожденных1. Отсроченное пережатие пуповины должно выполняться в соответствии с политикой местной больницы (стандартное практическое руководство больницы) в соответствующих учреждениях, участвующих в исследовании. После этого высушите и простимулируйте младенца и откройте дыхательные пути. Если частота сердечных сокращений

Недоношенные дети. Начальные этапы реанимации будут проводиться в соответствии с текущими рекомендациями по реанимации новорожденных1. Отсроченное пережатие пуповины должно выполняться в соответствии с политикой местной больницы (стандартное практическое руководство больницы) в соответствующих учреждениях, участвующих в исследовании. Немедленно после этого недоношенных детей (в соответствии с политикой местной больницы – стандартным практическим руководством больницы) либо помещают (без сушки) в полиэтиленовый пакет под лучистым теплом44, либо высушивают и помещают в лучистое тепло.

Пульсоксиметр будет использоваться для мониторинга насыщения кислородом сразу после рождения, а подача кислорода будет основываться на опубликованных нормальных значениях насыщения кислородом у недоношенных детей45.

Если частота сердечных сокращений

Масочная вентиляция Клиническая бригада определит, требуется ли младенцу масочная вентиляция. Если требуется масочная вентиляция, она должна быть снабжена Т-образным устройством (например, Fisher & Paykel, Окленд, Новая Зеландия, или Giraffe Warmer, GE Health Care, Бернаби, Британская Колумбия, Канада), и соответствующую лицевую маску с настройками по умолчанию для пикового давления накачивания (PIP) 25 см H2O, пикового давления выдоха (PEEP) 5 см H2O и скорость потока газа 8-10 л/мин при скорости вентиляции 40-60 вдохов/мин. Начальная респираторная поддержка может включать в себя начальные устойчивые вдохи (вместо только вентиляции с положительным давлением) в соответствии с политикой местной больницы (стандартное практическое руководство больницы).

Сердечно-легочная реанимация Если частота сердечных сокращений

Определение ROSC ROSC будет определяться как увеличение частоты сердечных сокращений >60/мин в течение 60 секунд, определяемое при аускультации сердца. Восстановление спонтанного кровообращения будет оцениваться через 60 секунд при частоте сердечных сокращений >60/мин.

Текущие рекомендации по реанимации новорожденных не рекомендуют устройства с обратной связью (например, мониторы углекислого газа в выдыхаемом воздухе (ECO2), электрокардиографию (ЭКГ) или пульсоксиметрию для обнаружения ROSC1. Вторичной целью исследования будет изучение того, можно ли использовать устройство обратной связи ECO2, ЭКГ или пульсоксиметрию для обнаружения ROSC. Участвующие центры (например, Эдмонтон, Грац, Виннипег, Ульм, Сан-Диего) во время неонатальной реанимации регулярно используют мониторы ECO2, ЭКГ и/или пульсоксиметрию35,47-49.

Вмешательства «Группа 3:1 C:V» Если во время MR.SOPA значение PIP было повышено >30 см H2O, перед началом компрессии грудной клетки его следует уменьшить до 30 см H2O. Младенцы, рандомизированные в «группу 3:1 C:V», будут получать КК со скоростью 90/мин и ИВЛ со скоростью 30/мин в соотношении C:V 3:1, как рекомендовано текущими рекомендациями по реанимации1 (исследование схема). Во время КК инфляция должна производиться с использованием PIP 25–30 см вод. ЧСС следует переоценивать каждые 60 секунд в соответствии с текущими рекомендациями по реанимации новорожденных1.

«Группа CC+SI» Если во время MR.SOPA значение PIP увеличилось >30 см H2O, перед началом компрессии грудной клетки его следует уменьшить до 30 см H2O. Младенцы, рандомизированные в «группу CC + SI», получат SI с PIP 25–30 см H2O во время получения CC. CC будет выполняться со скоростью 90/мин. SI будет доставлен в течение 20 секунд. За этим последует ПДКВ 5-8 см водяного столба в соответствии с правилами местной больницы (стандартные правила больничной практики) в течение одной секунды. Затем запускается следующий SI на 20 секунд, в то время как CC продолжаются. Снова через 20 секунд будет 1-секундная пауза с PEEP, за которой последует еще один SI на 20 секунд с непрерывным CC. После 3x20 секунд SI+CC (всего 60 секунд) следует провести оценку частоты сердечных сокращений. Если частота сердечных сокращений > 60 в минуту, продолжайте стандартную помощь в соответствии с политикой местной больницы (стандартное практическое руководство больницы). Если частота сердечных сокращений остается

Прекращение реанимации Решение о том, как долго должны продолжаться реанимационные мероприятия у любого из исследуемых младенцев, будет исключительно на усмотрение клинической бригады в соответствии с текущими рекомендациями по реанимации новорожденных1 и в соответствии с местной политикой больницы (стандартные практические рекомендации больниц) в каждом участвующем центре.

Через 18-24 месяца наблюдения SI+CC может привести к улучшению pCO2 во время СЛР. Более благоприятный pCO2 может быть нейропротекторным, и мы предполагаем, что дети с SI+CC будут иметь лучший исход для развития нервной системы по сравнению с детьми, рандомизированными с соотношением C:V 3:1. Большинство младенцев, получающих компрессию грудной клетки, обычно оценивают исходы развития нервной системы в возрасте 18-24 месяцев в амбулаторной клинике исследовательской больницы. Оценка Бейли III (справочная) будет проводиться психологом или другим специалистом с соответствующей компетенцией в исследовательском центре. Эти данные об участниках будут собираться во время контрольного визита через 18-24 месяца, если он является частью обычного ухода; собирать не обязательно.

Критерии результата Первичный результат Время достижения ROSC определяется как частота сердечных сокращений> 60 / мин в течение 60 секунд, определяемая при аускультации сердца. Восстановление спонтанного кровообращения будет оцениваться через 60 секунд при частоте сердечных сокращений >60/мин.

Вторичные исходы Вторичные исходы среди прочего будут включать неонатальную смертность (неонатальная смертность).

Инструменты оценки результатов Смертность: Будут зарегистрированы все причины смертности. Повреждение головного мозга будет оцениваться либо с помощью УЗИ головного мозга, либо с помощью МРТ головного мозга, если оно проводится до выписки. Если младенец умирает до любой нейровизуализации, следует сделать запрос на вскрытие. Вскрытие может включать только визуализацию или полное вскрытие. Заболеваемость: история болезни до выписки или до срока (для недоношенных детей). Вторичные параметры результата: история болезни и результаты устройств обратной связи.

Соблюдение протокола Клиническое исследование будет проводиться в соответствии с данным протоколом. Изменения в протокол не будут внесены без согласия главных исследователей и получения одобрения соответствующего комитета по этике.

Исследователям не разрешается отклоняться от протокола, за исключением случаев, указанных выше. Любые серьезные отклонения или отклонения, связанные с безопасностью, будут регистрироваться, анализироваться и уведомляться об этических комитетах. Если следователь отказывается соблюдать протокол, он/она будет дисквалифицирован.

Сбор данных Младенцы будут набираться в течение 26 месяцев. Приблизительно еще шесть месяцев потребуется для сбора больничных данных обо всех зарегистрированных младенцах. Данные о реанимации будут собираться в стандартной форме (Карта реанимации новорожденных), которая станет частью истории болезни каждого младенца. Протокол реанимации новорожденного должен быть заполнен клинической бригадой, посещающей реанимацию. Другие медицинские данные о каждом младенце будут собираться в электронной форме отчета о болезни (eCRF). eCRF будет разработан в сотрудничестве с Научно-исследовательским институтом здоровья женщин и детей Университета Альберты, Эдмонтон, Канада. Данные будут внесены в базу данных REDCap с каждого сайта в течение одной недели после выписки или смерти младенца. Долгосрочное наблюдение будет введено в течение двух недель после осмотра. Вся информация, введенная в базу данных REDCap, будет использоваться для анализа.

Анализ данных Ядро клинических исследований по информатике и биостатистике Научно-исследовательского института здоровья женщин и детей Университета Альберты будет заниматься управлением и анализом данных. Доступна дополнительная информация о хранении, управлении и анализе данных исследования.

Все анализы будут проводиться по принципу «намерение лечить». Статистический анализ будет выполняться с использованием IBM SPSS Statistics Ver. 24 (IBM Corp.) и SAS версии 9.4 (SAS Institute Inc.) или более поздней версии.

Промежуточный анализ Промежуточный анализ безопасности будет проводиться у 10%, 25% и 50% участников для рассмотрения основного результата, ROSC и тяжелых нежелательных явлений (СНЯ).

Таким образом, для оценки эффективности вмешательства будут проведены три промежуточных анализа у 22 пациентов (11 пациентов в группе), 54 (27 пациентов в группе) и 110 (55 пациентов в группе). При каждом промежуточном анализе будет рассчитываться апостериорная вероятность того, что группа SI+CC сократит время до ROSC на 10% или более по сравнению с контрольной группой. Если эта вероятность меньше 0,5, испытание будет остановлено за бесполезностью. Если апостериорная вероятность больше 0,98, Совет по мониторингу данных и безопасности будет считать испытание остановленным из-за превосходства. Поскольку при промежуточном анализе статистические тесты выполняться не будут, ошибка типа I (альфа) не нуждается в корректировке.

Заключительный анализ Первичный анализ Первичным результатом является время достижения ROSC, определяемое как частота сердечных сокращений> 60/мин в течение 60 секунд. Данные будут анализироваться на основе намерения лечить и будут включать всех рандомизированных участников. Анализ протокола также будет проводиться с использованием данных фактического распределения участвующих младенцев. Анализ выживаемости будет использоваться для анализа разницы во времени до ROSC между интервенционной и контрольной группами. Для учета кластерной рандомизации будет создана пропорциональная регрессия рисков Кокса со временем до ROSC в качестве результата и группы распределения в качестве независимой переменной. Центры будут введены в модель как кластеры, и будет оценена статистическая значимость переменной группы размещения. Анализ будет двусторонним, и значение p <0,05 будет считаться статистически значимым.

Вторичный анализ Данные будут представлены как среднее (стандартное отклонение, SD) для нормально распределенных непрерывных переменных и медиана (межквартильный размах, IQR), если распределение асимметрично. Клинические характеристики и параметры результатов будут сравниваться с использованием t-критерия Стьюдента для параметрических и U-критерия Манна-Уитни для непараметрических сравнений непрерывных переменных и χ2 для категориальных переменных. Все p-значения будут двусторонними, а p

Оценка безопасности Нежелательные и серьезные нежелательные явления Младенцы, которым требуется СЛР в условиях ДР, относятся к группе очень тяжелобольных пациентов. Большинство неблагоприятных событий могут иметь серьезный характер с вмешательством в рамках исследования SURV1VE или без него, и ожидается, что обе группы вмешательства будут иметь очень высокую долю серьезных нежелательных явлений (СНЯ). Серьезные нежелательные явления, которые должны быть зарегистрированы, включают смертность в ДР (например, не было достигнуто или было достигнуто РОСК, но лечение было прекращено) и в отделении интенсивной терапии интенсивной терапии (любая смертность).

Ожидаемые нежелательные явления Нежелательные явления, которые, по нашему мнению, могут быть связаны с применением руководства по лечению, включают: отсутствие ROSC, ведущего к смерти, случайное смещение эндотрахеальной трубки или экстубации, случайное смещение венозного или артериального катетеров, применение оксида азота при легочной гипертензии, сепсис, пневмоторакс и внутрижелудочковое кровоизлияние (1-4 степени)52.

Совет по мониторингу данных и безопасности Совет по мониторингу данных и безопасности (DSMB) будет контролировать исследование, чтобы: (1) защитить всех пациентов, участвующих в исследовании, (2) защитить интересы всех пациентов, участвующих в исследовании, (3) контролировать общее проведение исследования, (4) консультировать следователей, чтобы защитить честность исследования, и (5) контролировать проведение и анализ всех промежуточных анализов. В конце концов, DSMB будет получать регулярные отчеты из исследования о любых травмах или неблагоприятных событиях, любых событиях, которые ставят под угрозу дальнейший успех исследования, и данные, с помощью которых можно выполнить оценку заранее определенных правил раннего прекращения. Серьезные нежелательные явления, о которых необходимо сообщить (летальность), будут отправлены в DSMB в течение 72 часов; отчеты о других/менее серьезных нежелательных явлениях и наборе участников будут отправляться ежемесячно; демографические данные и нежелательные явления (включая пневмоторакс и внутрижелудочковое кровоизлияние 3 степени или выше по Papile52) будут включены в промежуточный и окончательный анализы безопасности и эффективности. DSMB проведет промежуточный анализ безопасности для 10 %, 25 % и 50 % зачисления, чтобы рассмотреть первичный результат ROSC и SAE. По усмотрению DSMB может быть запрошен дополнительный промежуточный анализ.

Членами DSMB являются Майра Вайкофф (нынешний председатель Международного комитета по связям в области реанимации (ILCOR), Нил Файнер (почетный профессор Калифорнийского университета в Сан-Диего) и Марина Яскина (статистик, отдел биостатистики, Научно-исследовательский институт здоровья женщин и детей, Университет Альберты, Эдмонтон, Канада).

Приостановка или досрочное прекращение клинического исследования Спонсор/главный исследователь и комитеты по этике могут принимать решения о прекращении исследования. Если испытание будет прекращено или приостановлено, родители всех участников испытания будут проинформированы, и будет обеспечено надлежащее последующее наблюдение. Если спонсор/главный исследователь прекращает или приостанавливает исследование, соответствующим комитетам по этике будет предоставлено подробное письменное объяснение прекращения или приостановки.

Спонсор/главный исследователь может после завершения анализа причин отстранения принять решение об отмене отстранения, когда будут предприняты необходимые корректирующие действия. Исследователи и комитеты по этике будут уведомлены и предоставлены соответствующие данные, подтверждающие решение.

Правила остановки

DSMB рассмотрит данные при промежуточном анализе на уровне 10%, 25% и 50%. Предопределенные правила остановки будут включать:

1. Повышенная смертность в группе SI+CC на 25% по сравнению с группой 3:1 C:V при заранее определенном промежуточном анализе на 10%, 25% и 50%.
2. Увеличение частоты заболеваний, включая пневмоторакс, внутрижелудочковое кровоизлияние или их комбинацию, в группе SI+CC на 25% по сравнению с группой 3:1 C:V при заранее определенном промежуточном анализе на 10%, 25% и 50%.
3. Байесовская апостериорная вероятность того, что группа SI+CC будет лучше, чем контрольная, меньше 0,5 или больше 0,98. (Будет рассчитана апостериорная вероятность того, что группа SI+CC сократит время до ROSC на 10% или более по сравнению с контрольной группой. Если эта вероятность меньше 0,5, испытание будет остановлено за бесполезностью. Если апостериорная вероятность больше 0,98, DSMB будет считать испытание остановленным из-за превосходства. Поскольку при промежуточном анализе статистические тесты выполняться не будут, ошибка типа I (альфа) не нуждается в корректировке).

Правило отказа В любых случаях, когда СЛР продолжается в течение 5 минут, медицинская бригада должна перейти на стандартный метод лечения с использованием соотношения C:V 3:1.

Этические аспекты Исследование SURV1VE будет проводиться в соответствии с рекомендациями Хельсинкской декларации в ее последней редакции, Международной конференции по гармонизации рекомендаций по надлежащей клинической практике. В случае внесения изменений в протокол исследования, которые носят не только формальный характер, но и содержат изменения, относящиеся к участникам исследования, будет получено повторное голосование соответствующих комитетов по этике. Если применимо, пациенты (родители) будут проинформированы в форме информации о пациенте и согласии об изменениях в условиях исследования. В исследовании SURV1VE рандомизация участников начнется только после получения одобрения соответствующих комитетов по этике.

Управление данными Обработка и архивирование данных Исходные данные будут зарегистрированы в медицинских картах/ИФК участника и в электронной ИРК. Будет разработана общая электронная ИРК на базе Интернета для создания центральной базы данных (Научно-исследовательский институт здоровья женщин и детей, Университет Альберты, Эдмонтон, Канада). За ввод данных в центральную базу данных и обработку медицинских записей отвечают следователи. После создания «чистого файла» база данных будет заблокирована; Данные будут заблокированы после завершения набора пациентов и ввода данных. После длительного последующего ввода данных эта часть базы данных будет заблокирована. Данные будут храниться для статистического анализа в Отделе биостатистики Научно-исследовательского института здоровья женщин и детей Университета Альберты, Эдмонтон, Канада. В дальнейшем база данных испытаний будет храниться в соответствии с соответствующими национальными законами. После окончания испытания данные будут храниться в архиве в течение 25 лет в соответствии с рекомендациями по надлежащей клинической практике. На каждом испытательном участке поток данных будет отслеживаться в соответствии с принципами GCP назначенным на месте внешним комитетом по мониторингу. После завершения статистического анализа данные будут псевдоанонимизированы и сохранены в Университете Альберты, Эдмонтон, Канада.

Защита данных Исследователь (исследователи) разрешает мониторинг, аудит и надзорные проверки, связанные с исследованием, предоставляя прямой доступ к исходным данным и другим соответствующим документам. Данные испытаний будут обрабатываться в соответствии с правилами агентства по защите данных в соответствующих странах.

Обеспечение качества Исследование будет проводиться в соответствии с последней версией Хельсинкской декларации и рекомендациями Международной конференции по гармонизации надлежащей клинической практики (ICH-GCP).

Мониторинг Главный исследователь дает согласие на оценку данных лицом, ответственным за мониторинг, в соответствии с планом мониторинга, чтобы обеспечить удовлетворительный сбор данных и соблюдение протокола исследования. Кроме того, главный следователь заявляет, что он/она желает сотрудничать с этим лицом и должен предоставить этому лицу всю необходимую информацию, когда это необходимо. Это включает в себя доступ ко всем документам, связанным с исследованием, включая относящиеся к исследованию медицинские карты пациентов в оригинальной форме. В задачи следователя входит как можно более полное ведение медицинских карт этих пациентов; это включает информацию, касающуюся истории болезни, сопутствующих заболеваний, включения в исследование, данных о посещениях, результатах исследований, выдаче лекарств и нежелательных явлениях. Наблюдателю также будет разрешено проводить оценку данных и проводить сравнения с соответствующими медицинскими файлами в соответствии со стандартными операционными процедурами и рекомендациями ICH-GCP с заранее установленными интервалами, чтобы обеспечить соблюдение протокола исследования и непрерывную регистрацию данных. Все оригинальные медицинские заключения, необходимые в качестве источников информации, представленной в CRF или базе данных, должны быть проверены. Участники исследования дали свое согласие на такую ​​проверку, подписав форму согласия. Лицо, ответственное за мониторинг, обязано относиться ко всей информации как к конфиденциальной и соблюдать основные требования участников исследования в отношении неприкосновенности и защиты их частной жизни.