SI + CC versus 3:1 C:V-forhold under neonatal HLR (SURV1VE)

Bakgrunn Flertallet av nyfødte spedbarn klarer overgangen fra foster- til nyfødtliv uten hjelp. Imidlertid trenger anslagsvis 10 % av nyfødte hjelp til å etablere effektiv ventilasjon, som fortsatt er det mest kritiske trinnet ved nyfødt gjenopplivning. Heldigvis er behovet for brystkompresjon (CC) eller medisiner på fødestuen (DR) sjelden. Selv om bare ca. 0,1 % av nyfødte og opptil 15 % av premature spedbarn mottar disse intervensjonene, vil dette resultere i ca. 1 million nyfødte dødsfall årlig på verdensbasis. En nylig kohortstudie ved et nivå III-senter med et utdannet gjenopplivingsteam viste at bare 6 av 10 000 spedbarn fikk adrenalin. Den samme studien viste imidlertid at de spedbarn som fikk epinefrin under gjenopplivning hadde høy forekomst av dødelighet (41 %) og kortvarig nevrologisk sykelighet (57 % hypoksisk-iskemisk encefalopati og anfall)4. En nylig gjennomgang av nyfødte som fikk langvarig CC og epinefrin, men som ikke hadde tegn til liv 10 minutter etter fødselen, bemerket 83 % dødelighet, med 93 % av de overlevende som led moderat til alvorlig funksjonshemming. Den dårlige prognosen forbundet med å motta CC alene eller med medisiner i DR reiser spørsmål om forbedrede metoder for hjerte-lunge-redning (HLR) spesielt skreddersydd for den nyfødte kan forbedre resultatene.

Manglende evne til å forutsi hvilke nyfødte som trenger HLR, og den sjeldne bruken av HLR i DR har begrenset neonatologers evne til å utføre strenge kliniske studier for å bestemme den beste metoden for å levere CC til nyfødte spedbarn. Hovedårsaken til kardiovaskulær kollaps hos de fleste nyfødte er asfyksi, som gjør nyfødte spedbarn markant forskjellige fra den voksne befolkningen. International Liaison Committee on Resuscitation og American Academy of Pediatrics/American Heart Association Neonatal Resuscitation Program har anerkjent denne forskjellen, men retningslinjene er nesten utelukkende avhengige av data fra studier i den voksne befolkningen eller dyrestudier. Slike data er kanskje ikke helt anvendelige for nyfødtpopulasjonen fordi den vanligste årsaken til kardiovaskulær kollaps hos voksne er ventrikkelflimmer, ikke asfyksi. Det er derfor behov for ytterligere studier for å bestemme den optimale metoden for å forbedre hemodynamikk og restitusjon under neonatal gjenopplivning.

Forskningsspørsmål Hos nyfødte spedbarn (premature spedbarn >28 ukers svangerskap og fullkomne spedbarn) som trenger HLR, forbedrer CC under vedvarende inflasjon sammenlignet med 3:1 kompresjon til ventilasjonsforhold retur av spontan sirkulasjon (ROSC)?

Primært mål: Å bevise at CC under vedvarende inflasjon vil forbedre utvinningen fra HLR hos premature og fullkomne nyfødte med raskere ROSC enn ved 3:1 HLR-teknikk.

Sekundære mål: Å undersøke i) om CC under vedvarende inflasjon vil forbedre kort- og langsiktige resultater hos premature og termin nyfødte, og ii) verdien av tilbakemeldingsutstyr (f.eks. ECO2, EKG og/eller SpO2) for å bestemme ROSC.

Hypoteser som skal testes Primær hypotese: Ved å bruke CC under vedvarende inflasjon (CC+SI) under HLR vil tiden som trengs for å oppnå ROSC sammenlignet med gjeldende 3:1 kompresjon til ventilasjon (C:V)-forhold reduseres hos kvelte nyfødte.

Sekundære hypoteser: Fordelene forbundet med CC+SI vil i) redusere dødsfall; ii) forbedre kort- og langsiktige utfall hos premature og termin nyfødte; og iii) tilbakemeldingsenheter hjelper til med å bestemme ROSC.

Metodikk Etikk Denne multi-senter klynge randomiserte kliniske studien vil bli vurdert av det aktuelle forskningsetiske kontoret på alle deltakende steder. Vi vil be om en modell for utsatt samtykke på alle nettsteder (se avsnittet om foreldresamtykke for detaljer). Det vil bli innhentet skriftlig samtykke fra foreldrene til disse spedbarnene så snart som mulig etter fødselen slik at innhentede data kan brukes til forskning35.

Inklusjonskriterier Alle spedbarn (termin eller premature spedbarn >28 ukers svangerskap) som krever CC på fødestuen vil være kvalifisert for forsøket.

Eksklusjonskriterier Spedbarn vil bli ekskludert hvis de har en medfødt abnormitet eller tilstand som kan ha en negativ effekt på pust eller ventilasjon (f. medfødt diafragmabrokk), eller medfødt hjertesykdom som krever intervensjon i nyfødtperioden. Spedbarn vil også bli ekskludert hvis foreldrene deres nekter å gi samtykke til denne studien.

Randomisering Ved begynnelsen av forsøket vil deltakende nettsteder bli randomisert. Sentrene vil bli likt fordelt til enten CC+SI-gruppe ("intervensjonsgruppe") eller 3:1 C:V-gruppe ("kontrollgruppe") det første året. For andre år, etter en utvaskingsperiode på 2 måneder, endres sentre i intervensjonsgruppen til kontroll og omvendt.

Prøvestørrelse og effektberegning Vårt primære resultatmål vil være på tide å oppnå ROSC. Vi antar at tiden for å oppnå ROSC vil reduseres i "CC+SI-gruppen". En prøvestørrelse på 208 spedbarn, 104 i hver gruppe, ville være tilstrekkelig til å oppdage en klinisk viktig 33 % reduksjon i tid for å oppnå ROSC ved bruk av Cox proporsjonal hazards regresjon med 80 % kraft og en 2-halet alfafeil på 0,05. Denne reduksjonen på 33 % representerer 282 sek mot 420 sek med CC (basert på databasen med 30 terminsbarn som trenger CC i 2014 og 2015 ved Royal Alexandra Hospital, Edmonton). For å ta høyde for klyngerandomisering multipliseres prøvestørrelsen med designeffekt på 1,045, så den totale prøvestørrelsen er 218 spedbarn, 109 i hver gruppe.

Blinding Det vil ikke være noen blinding i rekrutteringsfasen. Hvert sykehus er allokert til en behandlingsarm, og derfor er CC-teknikken som brukes på hvert enkelt sted kjent for det kliniske teamet. Utfallsbedømmeren vil være uvitende om gruppetildelingen. Denne blindingen vil bli opprettholdt til dataene er låst for den endelige analysen og avblindet.

Gjenopplivningsteknikk Spedbarn vil kun være kvalifisert og randomisert hvis de trenger brystkompresjoner. Metodene beskrevet nedenfor beskriver også gjenopplivningsintervensjoner for spedbarn før start av brystkompresjoner.

Beskrivelse av generelle intervensjoner Terminfødte spedbarn De første trinnene i gjenopplivingen vil være i henhold til gjeldende retningslinjer for neonatal gjenopplivning1. Forsinket snorklemming bør utføres i henhold til lokale sykehusretningslinjer (standard retningslinjer for sykehuspraksis) på deltakende steder der det er kvalifisert. Etterpå, tørk og stimuler spedbarnet, og åpne luftveiene. Hvis hjertefrekvens er

Premature spedbarn De første trinnene i gjenopplivingen vil være i henhold til gjeldende retningslinjer for gjenoppliving av nyfødte1. Forsinket snorklemming bør utføres i henhold til lokale sykehusretningslinjer (standard retningslinjer for sykehuspraksis) på deltakende steder der det er kvalifisert. Umiddelbart etterpå vil premature spedbarn (i henhold til lokal sykehuspolicy - standard retningslinjer for sykehuspraksis) enten legges (uten tørking) i en polyetylenpose under strålevarme44 eller tørkes og legges under strålevarme.

Et pulsoksymeter vil bli brukt for å overvåke oksygenmetning rett etter fødsel og oksygentilførsel vil bli veiledet av publiserte normverdier for oksygenmetning hos premature barn45.

Hvis hjertefrekvens er

Maskeventilasjon Det kliniske teamet vil avgjøre om et spedbarn trenger maskeventilasjon. Hvis maskeventilasjon er nødvendig, bør den leveres med en T-Piece-enhet (f. Fisher & Paykel, Auckland, New Zealand eller Giraffe Warmer, GE Health Care, Burnaby, BC, Canada), og passende ansiktsmaske med standardinnstillinger for toppoppblåsingstrykk (PIP) på 25 cmH2O, et peep ekspirasjonstrykk (PEEP) på 5 cm H2O, og en gassstrømhastighet på 8-10L/min ved bruk av en ventilasjonshastighet på 40-60 oppblåsninger/min. Innledende respirasjonsstøtte kan inkludere innledende vedvarende inflasjoner (i stedet for positivt trykkventilasjon alene) i henhold til lokale sykehuspolicy (standard retningslinjer for sykehuspraksis).

Hjerte- og lungeredning Hvis hjertefrekvensen er

Bestemmelse av ROSC ROSC vil defineres som en økning i hjertefrekvens >60/min i 60 sek bestemt ved auskultasjon av hjertet. Tilbakeføring av spontan sirkulasjon vil bli vurdert etter 60 sekunder med en hjertefrekvens på >60/min.

De gjeldende retningslinjene for gjenopplivning av nyfødte anbefaler ikke tilbakemeldingsutstyr (f.eks. utåndet karbondioksid (ECO2) monitorer, elektrokardiografi (EKG) eller pulsoksymetri for påvisning av ROSC1. Et sekundært mål med studien vil være å undersøke om enten tilbakemeldingsenhet ECO2, EKG eller pulsoksymetri kan brukes for deteksjon av ROSC. Deltakende sentre (f.eks. Edmonton, Graz, Winnipeg, Ulm, San Diego) bruker enten ECO2-monitorer, EKG og/eller pulsoksymetri rutinemessig under neonatal gjenopplivning35,47-49.

Intervensjoner "3:1 C:V gruppe" Hvis PIP har blitt økt >30 cm H2O under MR.SOPA, bør PIP reduseres til 30 cmH2O før start av brystkompresjon. Spedbarn randomisert inn i "3:1 C:V-gruppen" vil motta CC med en hastighet på 90/min og ventilasjoner med en hastighet på 30/min i et 3:1 C:V-forhold som anbefalt av gjeldende retningslinjer for gjenopplivning1 (studien) flytdiagram). Under CC skal oppblåsningene gis med en PIP på 25-30 cmH2O (i henhold til lokale sykehusretningslinjer/standard retningslinjer for sykehuspraksis). Hjertefrekvensen bør revurderes hvert 60. sekund i henhold til gjeldende retningslinjer for gjenopplivning av nyfødte1.

"CC+SI group" Hvis PIP har blitt økt >30 cm H2O under MR.SOPA, bør PIP reduseres til 30 cmH2O før start av brystkompresjon. Spedbarn randomisert inn i "CC+SI-gruppen" vil motta en SI med en PIP 25-30 cmH2O mens de mottar CC. CC vil bli utført med en hastighet på 90/min. SI vil bli levert over en periode på 20 sekunder. Dette vil bli fulgt av PEEP på 5-8 cm vann i henhold til lokale sykehusretningslinjer (standard retningslinjer for sykehuspraksis) i ett sekund. Deretter startes neste SI i 20 sekunder mens CC-er fortsetter. Igjen etter 20 sek vil det være en 1 sek pause med PEEP, som vil bli fulgt av en annen SI i 20 sek med kontinuerlig CC. Etter 3x20sek SI+CC (totalt 60sek) bør det utføres en vurdering av hjertefrekvens. Hvis hjertefrekvensen er >60/min, fortsett med standard behandling i henhold til lokale sykehusretningslinjer (standard retningslinjer for sykehuspraksis). Hvis hjertefrekvensen forblir

Seponering av gjenoppliving Å avgjøre hvor lenge gjenopplivningsarbeidet skal fortsette i noen av spedbarnene i studien, vil kun være opp til det kliniske teamets skjønn i samsvar med gjeldende retningslinjer for gjenopplivning av nyfødte1 og i henhold til lokale sykehusretningslinjer (standard retningslinjer for sykehuspraksis) på hvert deltakende sted.

18-24 måneders oppfølging SI+CC kan resultere i forbedret pCO2 under HLR. En mer gunstig pCO2 kan være nevrobeskyttende, og vi antar at SI+CC-spedbarn vil ha et bedre nevroutviklingsresultat sammenlignet med spedbarn randomisert til 3:1 C:V. De fleste spedbarn som får brystkompresjoner blir rutinemessig vurdert for nevroutviklingsutfall ved 18-24 måneders alder i poliklinikken på studiesykehuset. En Bayley III-vurdering (referanse) vil bli utført av en psykolog eller annen fagperson med relevant kompetanse på studiestedet. Disse deltakerdataene vil bli samlet inn ved 18-24 måneders oppfølgingsbesøk hvis dette er en del av rutinemessig behandling; det er ikke påbudt å hente.

Resultatmål Primært utfall Tid for å oppnå ROSC er definert som en hjertefrekvens på >60/min i 60 sek bestemt ved auskultasjon av hjertet. Tilbakeføring av spontan sirkulasjon vil bli vurdert etter 60 sekunder med en hjertefrekvens på >60/min.

Sekundære utfall Sekundære utfall vil blant annet inkludere neonatal dødelighet (neonatal død

Utfallsvurderingsverktøy Dødelighet: Alle årsaker til dødelighet vil bli registrert. Cerebral skade vil bli vurdert med enten cerebral ultralyd eller cerebral MR hvis utført før utskrivning. Hvis et spedbarn dør før noen nevro-imaging, bør en forespørsel om obduksjon gjøres. Obduksjon kan omfatte bildebehandling alene eller full obduksjon. Sykelighet: Anamnese frem til utskrivning eller termin (for premature spedbarn). Sekundære utfallsparametere: Sakshistorikk og utdata fra tilbakemeldingsenheter.

Overholdelse av protokollen Den kliniske undersøkelsen vil bli utført i samsvar med denne protokollen. Endringer i protokollen vil ikke bli implementert uten samtykke fra hovedetterforskerne og godkjenning fra relevant etikkkomité.

Etterforskere har ikke lov til å avvike fra protokollen med unntak av det som er spesifisert ovenfor. Eventuelle større eller sikkerhetsrelaterte avvik vil bli registrert, analysert og de etiske komiteene varslet. Hvis en etterforsker nekter å følge protokollen vil han/hun bli diskvalifisert.

Datainnsamling Spedbarn vil bli rekruttert over en periode på 26 måneder. Omtrent ytterligere seks måneder vil være nødvendig for å samle inn sykehusdata om alle påmeldte spedbarn. Gjenopplivningsdata vil bli samlet inn på et standardskjema (Neonatal Resuscitation Record) som vil utgjøre en del av hvert spedbarns sykehusjournal. Neonatal gjenopplivingsjournal skal fylles ut av det kliniske teamet som deltar på gjenopplivingen. Andre medisinske data om hvert spedbarn vil bli samlet inn på et elektronisk case Report Form (eCRF). eCRF vil bli utformet i samarbeid med Women and Children's Health Research Institute, University of Alberta, Edmonton, Canada. Data vil bli lagt inn i REDCap-databasen fra hvert nettsted innen en uke etter utskrivning eller død av et spedbarn. Langtidsoppfølging vil bli lagt inn innen to uker etter undersøkelse. All informasjon som legges inn i REDCap-databasen vil bli brukt til analyse.

Dataanalyse The Clinical Research Informatics Core and Biostatistics Core ved Women and Children's Health Research Institute, ved University of Alberta, vil utføre databehandling og analyse. Ytterligere informasjon om lagring, håndtering og analyse av studiedata er tilgjengelig.

Alle analyser vil bli utført etter intention-to-treat-prinsippet. Statistiske analyser vil bli utført ved å bruke IBM SPSS Statistics Ver. 24 (IBM Corp.) og SAS versjon 9.4 (SAS Institute Inc.) eller senere.

Interimsanalyse Interimssikkerhetsanalyse vil bli utført ved 10 %, 25 % og 50 % av påmeldingen for å vurdere primærresultatet, ROSC og alvorlige bivirkninger (SAE).

Det vil således bli utført tre interimsanalyser på 22 pasienter (11 pasienter per gruppe), 54 (27 pasienter per gruppe) og 110 (55 pasienter per gruppe) for å evaluere effektiviteten av intervensjonen. Ved hver interimanalyse vil posterior sannsynlighet for SI+CC-armen for å redusere tiden til ROSC med 10 % eller mer sammenlignet med kontrollarmen beregnes. Hvis denne sannsynligheten er mindre enn 0,5, vil rettssaken bli stoppet på grunn av nytteløshet. Dersom den bakre sannsynligheten er større enn 0,98, vil Data- og sikkerhetsnemnda vurdere rettssaken stanset på grunn av overlegenhet. Siden det ikke vil bli utført statistiske tester ved interimsanalyser, trenger ikke type I feil (alfa) justering.

Endelig analyse Primæranalyse Det primære resultatet er tiden for å oppnå ROSC definert som en hjertefrekvens på >60/min i 60 sek. Data vil bli analysert på grunnlag av intensjon å behandle og vil inkludere alle randomiserte deltakere. En analyse per protokoll vil også bli utført ved å bruke dataene fra den faktiske tildelingen av deltakende spedbarn. En overlevelsesanalyse vil bli brukt for å analysere forskjellen i tid til ROSC mellom intervensjons- og kontrollgrupper. For å ta høyde for klyngerandomisering, vil Cox proporsjonal fareregresjon med tid til ROSC som et utfall og allokeringsgruppe som en uavhengig variabel opprettes. Sentre vil legges inn som klynger i modellen og den statistiske signifikansen til tildelingsgruppevariabelen vil bli evaluert. Analysen vil være 2-sidig og p-verdi < 0,05 vil bli vurdert som statistisk signifikant.

Sekundæranalyse Dataene vil presenteres som gjennomsnitt (standardavvik, SD) for normalfordelte kontinuerlige variabler og median (interkvartilområde, IQR) når fordelingen er skjev. De kliniske egenskapene og utfallsparametrene vil bli sammenlignet med Students t-test for parametrisk og Mann-Whitney U-test for ikke-parametriske sammenligninger av kontinuerlige variabler, og χ2 for kategoriske variabler. Alle p-verdier vil være 2-sidige og p

Vurdering av sikkerhet Bivirkninger og alvorlige hendelser Spedbarn som trenger HLR i DR er en svært alvorlig syk pasientgruppe. De fleste uønskede hendelsene kan være av alvorlig karakter med eller uten SURV1VE-studieintervensjonen, og begge intervensjonsgruppene forventes å ha en svært høy andel alvorlige bivirkninger (SAE). Alvorlige bivirkninger som skal registreres er derfor dødelighet i DR (f.eks. oppnådde ikke ROSC eller oppnådde ROSC, men omsorgen ble trukket tilbake), og innenfor NICU (enhver dødelighet).

Forventede uønskede hendelser Uønskede hendelser vi forventer å være relatert til anvendelsen av behandlingsretningslinjen inkluderer: Ingen ROSC som fører til død, utilsiktet forskyvning av endotrakealtuben eller ekstubasjon, utilsiktet forskyvning av venøse eller arterielle katetre, bruk av nitrogenoksid for pulmonal hypertensjon, sepsis, pneumothorax og intraventrikulær blødning (grad 1-4)52.

Data- og sikkerhetsovervåkingstavle Et data- og sikkerhetsovervåkingsråd (DSMB) vil overvåke studien for å: (1) beskytte alle studiepasienter, (2) ivareta interessene til alle studiepasienter, (3) overvåke den generelle gjennomføringen av studien, (4) gi råd til etterforskerne for å beskytte rettssakens integritet, og (5) overvåke gjennomføringen og analysen av alle midlertidige analyser. For å oppnå dette vil DSMB motta regelmessige rapporter fra rettssaken om skader eller uønskede hendelser, enhver utvikling som setter den fortsatte suksessen til rettssaken i fare, og data for å gjennomføre evalueringen av forhåndsbestemte regler for tidlig stopp. Alvorlige uønskede hendelser som skal rapporteres (dødelighet) vil bli sendt innen 72 timer til DSMB; rapporter om andre/mindre alvorlige uønskede hendelser og rekruttering vil bli sendt månedlig; demografi og uønskede hendelser (inkludert pneumothorax og intraventrikulær blødning grad 3 eller høyere i henhold til Papile52) vil bli inkludert i de midlertidige og endelige sikkerhets- og effektanalysene. DSMB vil utføre midlertidig sikkerhetsanalyse ved 10 %, 25 % og 50 % av påmeldingen for å vurdere det primære resultatet av ROSC og SAE. Etter DSMBs skjønn kan ytterligere interimsanalyser bes om.

Medlemmer av DSMB er Myra Wyckoff (nåværende leder av International Liaison Committee on Resuscitation (ILCOR), Neil Finer (Professor Emeritus, University of California San Diego), og Maryna Yaskina (Statistician, Biostatistics Unit, Women and Children's Health Research Institute, University of Alberta, Edmonton, Canada).

Suspensjon eller for tidlig avslutning av den kliniske undersøkelsen Sponsoren/hovedetterforskeren og de etiske komiteene kan fatte vedtak om avslutning av forsøket. Hvis forsøket avsluttes eller suspenderes, vil foreldrene til alle prøvedeltakerne bli informert og hensiktsmessig oppfølging vil bli sikret. Hvis sponsor/hovedetterforsker avslutter eller suspenderer rettssaken, vil de relevante etiske komiteene få en detaljert skriftlig forklaring på avslutningen eller suspensjonen.

Sponsor/hovedetterforsker kan, etter fullført analyse av årsaken(e) til en suspensjon, beslutte å oppheve suspensjonen når nødvendige korrigerende tiltak er iverksatt. Etterforskerne og etiske komiteer vil bli varslet og forsynt med relevante data som støtter beslutningen.

Stoppe regler

DSMB vil gjennomgå dataene ved midlertidige analyser ved 10 %, 25 % og 50 %. Forhåndsdefinerte stoppregler inkluderer:

1. En økt dødelighet i SI+CC-gruppen med 25 % sammenlignet med 3:1 C:V-gruppen ved den forhåndsdefinerte interimanalysen på 10 %, 25 % og 50 %.
2. Økning i frekvensen av sykelighet inkludert pneumothorax, intraventrikulær blødning eller kombinasjonen, i SI+CC-gruppen med 25 % sammenlignet med 3:1 C:V-gruppen ved den forhåndsdefinerte interimanalysen med 10 %, 25 % og 50 %.
3. Bayesiansk posterior sannsynlighet for at SI+CC-gruppen er bedre enn kontrollen er mindre enn 0,5 eller større enn 0,98. (Bakre sannsynlighet for at SI+CC-armen reduserer tiden til ROSC med 10 % eller mer sammenlignet med kontrollarmen vil bli beregnet. Hvis denne sannsynligheten er mindre enn 0,5, vil rettssaken bli stoppet på grunn av nytteløshet. Hvis den bakre sannsynligheten er større enn 0,98, vil DSMB vurdere forsøket som stoppet for overlegenhet. Siden det ikke vil bli utført statistiske tester ved interimsanalyser, trenger ikke type I feil (alfa) justering).

Fravalgsregel I alle tilfeller der HLR pågår i 5 minutter, må det kliniske teamet konvertere til standard behandlingsmetode ved bruk av 3:1 C:V-forhold.

Etiske vurderinger SURV1VE-utprøvingen vil bli utført i samsvar med retningslinjene i Helsinki-erklæringen i sin siste form, den internasjonale konferansen om harmonisering av retningslinjer for god klinisk praksis. Ved endringer i studieprotokollen som ikke bare er av formell karakter, men som inneholder endringer som er relevante for studiedeltakerne, vil en fornyet avstemning av de relevante etiske komiteene bli oppnådd. Hvis det er aktuelt, vil pasientene (foreldrene) bli informert i pasientinformasjons- og samtykkeskjemaet om endringer i vilkårene for forsøket. SURV1VE-utprøvingen vil først starte randomisering av deltakere etter at godkjenning fra de relevante etiske komiteene er innhentet.

Datahåndtering Datahåndtering og arkivering Kildedata vil bli registrert i deltakerens journal/CRF og inn i eCRF. En felles nettbasert eCRF vil bli utviklet for å muliggjøre en sentral database (Women and Children's Health Research Institute, University of Alberta, Edmonton, Canada). Innføring av data i den sentrale databasen og håndtering av journaler er etterforskernes ansvar. Etter etableringen av en "ren fil", vil databasen bli låst; Dataene vil bli låst etter fullført pasientrekruttering og datainntasting. Etter langvarig oppfølging av data vil denne delen av databasen låses. Data vil bli lagret for statistisk analyse ved Biostatistics Unit, Women and Children's Health Research Institute, University of Alberta, Edmonton, Canada. Prøvedatabasen vil heretter bli oppbevart i henhold til de respektive nasjonale lover. Etter endt utprøving vil dataene bli arkivert i 25 år i henhold til retningslinjer for god klinisk praksis. På hvert prøvested vil dataflyten bli overvåket i henhold til GCP-prinsippene av en lokalt oppnevnt ekstern overvåkingskomité. Etter fullføring av statistisk dataanalyse, vil data bli pseudo-anonymisert og lagret ved University of Alberta, Edmonton, Canada.

Databeskyttelse Etterforskeren(e) tillater prøverelatert overvåking, revisjoner og regulatoriske inspeksjon(er) ved å gi direkte tilgang til kildedataene og andre relevante dokumenter. Prøvedata vil bli håndtert i henhold til forskrifter fra datatilsynet i de respektive land.

Kvalitetssikring Forsøket vil bli utført i samsvar med Helsinki-erklæringen i sin siste form og retningslinjer fra International Conference on Harmonization Good Clinical Practice (ICH-GCP).

Overvåking Hovedetterforsker samtykker i at dataevaluering utføres av overvåkingsansvarlig i henhold til overvåkingsplanen, for å sikre tilfredsstillende datainnsamling og etterlevelse av studieprotokollen. Videre opplyser hovedetterforskeren at han/hun er villig til å samarbeide med denne personen og skal gi denne personen all nødvendig informasjon når det er nødvendig. Dette inkluderer tilgang til alle dokumenter knyttet til rettssaken, inkludert studierelevante medisinske filer av pasienter i originalform. Oppgavene til etterforskeren inkluderer vedlikehold av disse pasientenes medisinske filer så omfattende som mulig; dette inkluderer informasjon om sykehistorie, medfølgende sykdommer, inkludering i forsøket, data om besøk, resultater av undersøkelser, utlevering av medisiner og uønskede hendelser. Monitoren vil også ha tillatelse til å utføre dataevaluering og gjøre sammenligninger med relevante medisinske filer i samsvar med standard operasjonsprosedyrer og ICH-GCP-retningslinjer med forhåndsbestemte intervaller, for å sikre overholdelse av studieprotokollen og kontinuerlig registrering av data. Alle originale medisinske rapporter som kreves som kilder for informasjonen gitt i CRF eller databasen skal inspiseres. Studiedeltakerne vil ha gitt sitt samtykke til slik inspeksjon ved å signere samtykkeskjemaet. Den som er ansvarlig for overvåkingen er forpliktet til å behandle all informasjon konfidensielt og å bevare de grunnleggende påstandene fra studiedeltakerne med hensyn til integritet og beskyttelse av deres privatliv.