SI + CC versus 3:1 C:V-Verhältnis während neonataler HLW (SURV1VE)

Hintergrund Die Mehrheit der Neugeborenen schafft den Übergang vom fötalen zum neonatalen Leben erfolgreich ohne Hilfe. Schätzungsweise 10 % der Neugeborenen benötigen jedoch Hilfe, um eine effektive Beatmung herzustellen, die nach wie vor der kritischste Schritt bei der Wiederbelebung von Neugeborenen ist. Glücklicherweise ist die Notwendigkeit einer Thoraxkompression (CC) oder von Medikamenten im Kreißsaal (DR) selten. Obwohl nur etwa 0,1 % der termingeborenen Säuglinge und bis zu 15 % der Frühgeborenen diese Interventionen erhalten, wird dies weltweit jährlich zu etwa 1 Million Todesfällen bei Neugeborenen führen. Eine kürzlich durchgeführte Kohortenstudie in einem Level-III-Zentrum mit einem geschulten Reanimationsteam zeigte, dass nur 6 von 10.000 Säuglingen Epinephrin erhielten. Dieselbe Studie zeigte jedoch, dass bei Säuglingen, die während der Wiederbelebung Epinephrin erhielten, eine hohe Sterblichkeitsrate (41 %) und kurzfristige neurologische Morbidität (57 % hypoxisch-ischämische Enzephalopathie und Krampfanfälle) auftraten4. Eine kürzlich durchgeführte Untersuchung von Neugeborenen, die eine verlängerte CC und Epinephrin erhielten, aber 10 Minuten nach der Geburt keine Lebenszeichen hatten, stellte eine Sterblichkeitsrate von 83 % fest, wobei 93 % der Überlebenden an einer mittelschweren bis schweren Behinderung litten. Die schlechte Prognose im Zusammenhang mit der Gabe von CC allein oder mit Medikamenten in der DR wirft die Frage auf, ob verbesserte Methoden der Herz-Lungen-Wiederbelebung (CPR), die speziell auf das Neugeborene zugeschnitten sind, die Ergebnisse verbessern könnten.

Die Unfähigkeit vorherzusagen, welche Neugeborenen eine HLW benötigen, und der seltene Einsatz von HLW in der DR schränken die Möglichkeiten von Neonatologen ein, strenge klinische Studien durchzuführen, um die beste Methode zur Bereitstellung von CC bei Neugeborenen zu bestimmen. Die Hauptursache für den kardiovaskulären Kollaps bei den meisten Neugeborenen ist Asphyxie, wodurch sich Neugeborene deutlich von der erwachsenen Bevölkerung unterscheiden. Das International Liaison Committee on Resuscitation und das Neonatal Resuscitation Program der American Academy of Pediatrics/American Heart Association haben diesen Unterschied anerkannt, jedoch stützen sich die Richtlinien fast ausschließlich auf Daten aus Studien an der erwachsenen Bevölkerung oder Tierstudien. Solche Daten sind möglicherweise nicht vollständig auf die Neugeborenenpopulation anwendbar, da die häufigste Ursache für einen kardiovaskulären Kollaps bei Erwachsenen Kammerflimmern und nicht Asphyxie ist. Daher sind weitere Studien erforderlich, um die optimale Methode zur Verbesserung der Hämodynamik und Erholung während der Neugeborenen-Wiederbelebung zu bestimmen.

Forschungsfrage Bei Neugeborenen (Frühgeborene > 28. Schwangerschaftswoche und reifgeborene Säuglinge), die eine HLW benötigen, verbessert CC während anhaltender Inflation im Vergleich zu einem Verhältnis von Kompression zu Beatmung von 3:1 die Rückkehr der spontanen Zirkulation (ROSC)?

Primäres Ziel: Nachweis, dass CC bei anhaltender Inflation die Erholung von Frühgeborenen und termingerechten Neugeborenen mit schnellerem ROSC als bei der 3:1-CPR-Technik verbessert.

Sekundäre Ziele: Untersuchung i) ob CC während einer anhaltenden Inflation die kurz- und langfristigen Ergebnisse bei Früh- und termingerechten Neugeborenen verbessert und ii) den Wert von Feedback-Geräten (z. B. ECO2, EKG und/oder SpO2) bei der Bestimmung von ROSC.

Zu testende Hypothesen Primäre Hypothese: Durch die Verwendung von CC während der anhaltenden Inflation (CC+SI) während der HLW wird die Zeit, die zum Erreichen von ROSC benötigt wird, im Vergleich zum aktuellen Verhältnis von Kompression zu Beatmung (C:V) von 3:1 bei erstickten Neugeborenen verkürzt.

Sekundäre Hypothesen: Die mit CC+SI verbundenen Vorteile werden i) die Todesfälle verringern; ii) Verbesserung der kurz- und langfristigen Ergebnisse bei Früh- und Reifgeborenen; und iii) Rückkopplungsgeräte helfen bei der Bestimmung von ROSC.

Methodik Ethik Diese randomisierte klinische Multicenter-Cluster-Studie wird von der zuständigen Forschungsethik-Stelle an allen teilnehmenden Standorten überprüft. Wir werden an allen Standorten ein verzögertes Zustimmungsmodell anfordern (Einzelheiten finden Sie im Absatz zur elterlichen Zustimmung). Die schriftliche Zustimmung der Eltern dieser Säuglinge wird so bald wie möglich nach der Geburt eingeholt, damit die gewonnenen Daten für Forschungszwecke verwendet werden können35.

Einschlusskriterien Alle Säuglinge (Termin- oder Frühgeborene > 28 Schwangerschaftswochen), die CC im Kreißsaal benötigen, kommen für die Studie infrage.

Ausschlusskriterien Säuglinge werden ausgeschlossen, wenn sie eine angeborene Anomalie oder einen Zustand haben, der die Atmung oder Beatmung beeinträchtigen könnte (z. angeborener Zwerchfellbruch) oder angeborene Herzfehler, die eine Intervention in der Neugeborenenzeit erfordern. Säuglinge werden ebenfalls ausgeschlossen, wenn ihre Eltern die Zustimmung zu dieser Studie verweigern.

Randomisierung Zu Beginn der Studie werden die teilnehmenden Zentren randomisiert. Die Zentren werden im ersten Jahr zu gleichen Teilen entweder der CC+SI-Gruppe („Interventionsgruppe“) oder der 3:1-C:V-Gruppe („Kontrollgruppe“) zugeordnet. Für das zweite Jahr, nach einer Auswaschphase von 2 Monaten, werden Zentren in der Interventionsgruppe auf Kontrollzentren umgestellt und umgekehrt.

Stichprobengröße und Power-Berechnung Unser primäres Ergebnismaß wird die Zeit sein, um ROSC zu erreichen. Wir nehmen an, dass die Zeit bis zum Erreichen von ROSC in der „CC+SI-Gruppe“ verkürzt wird. Eine Stichprobengröße von 208 Säuglingen, 104 in jeder Gruppe, würde ausreichen, um eine klinisch bedeutsame 33-prozentige Verkürzung der Zeit bis zum Erreichen von ROSC unter Verwendung der Cox-Proportional-Hazards-Regression mit 80-prozentiger Trennschärfe und einem zweiseitigen Alpha-Fehler von 0,05 nachzuweisen. Diese Reduzierung um 33 % entspricht 282 Sek. gegenüber 420 Sek. CC (basierend auf der Datenbank von 30 termingerechten Säuglingen, die 2014 und 2015 am Royal Alexandra Hospital, Edmonton, CC benötigten). Um die Cluster-Randomisierung zu berücksichtigen, wird die Stichprobengröße mit dem Designeffekt von 1,045 multipliziert, sodass die Gesamtstichprobengröße 218 Säuglinge beträgt, 109 in jeder Gruppe.

Verblindung Während der Rekrutierungsphase findet keine Verblindung statt. Jedes Krankenhaus ist einem Behandlungsarm zugeordnet und daher ist die CC-Technik, die an jedem einzelnen Standort verwendet wird, dem klinischen Team bekannt. Der Ergebnisbewerter wird sich der Gruppenzuordnung nicht bewusst sein. Diese Verblindung wird beibehalten, bis die Daten für die endgültige Analyse gesperrt und entblindet werden.

Reanimationstechnik Säuglinge kommen nur in Frage und werden randomisiert, wenn sie Herzdruckmassagen benötigen. Die nachfolgend beschriebenen Methoden beschreiben auch Reanimationsmaßnahmen bei Säuglingen vor Beginn der Herzdruckmassage.

Beschreibung der allgemeinen Maßnahmen Reifgeborene Die ersten Schritte der Wiederbelebung werden gemäß den aktuellen Richtlinien zur Wiederbelebung von Neugeborenen1 durchgeführt. An teilnehmenden Standorten, sofern geeignet, sollte eine verzögerte Nabelschnurklemmung gemäß den örtlichen Krankenhausrichtlinien (Standardrichtlinie für die Krankenhauspraxis) durchgeführt werden. Danach trocknen und stimulieren Sie den Säugling und öffnen Sie die Atemwege. Wenn die Herzfrequenz ist

Frühgeborene Die ersten Schritte der Wiederbelebung erfolgen gemäß den aktuellen Richtlinien zur Wiederbelebung von Neugeborenen1. An teilnehmenden Standorten, sofern geeignet, sollte eine verzögerte Nabelschnurklemmung gemäß den örtlichen Krankenhausrichtlinien (Standardrichtlinie für die Krankenhauspraxis) durchgeführt werden. Unmittelbar danach werden Frühgeborene (entsprechend der örtlichen Krankenhausrichtlinie – Standard-Krankenhauspraxisrichtlinie) entweder (ohne zu trocknen) in einen Polyethylenbeutel unter Strahlungswärme gelegt44 oder getrocknet und unter Strahlungswärme gelegt.

Ein Pulsoximeter wird verwendet, um die Sauerstoffsättigung unmittelbar nach der Geburt zu überwachen, und die Sauerstoffabgabe wird sich an veröffentlichten Normwerten für die Sauerstoffsättigung bei Frühgeborenen orientieren45.

Wenn die Herzfrequenz ist

Maskenbeatmung Das Klinikteam entscheidet, ob ein Säugling eine Maskenbeatmung benötigt. Wenn eine Maskenbeatmung erforderlich ist, sollte diese mit einem T-Stück (z. Fisher & Paykel, Auckland, Neuseeland oder Giraffe Warmer, GE Health Care, Burnaby, BC, Kanada) und eine geeignete Gesichtsmaske mit Standardeinstellungen für den maximalen Aufblasdruck (PIP) von 25 cmH2O, einen Peep-Exspirationsdruck (PEEP) von 5 cm H2O und eine Gasflussrate von 8–10 l/min bei einer Beatmungsrate von 40–60 Beatmungen/min. Die anfängliche Atemunterstützung kann gemäß den örtlichen Krankenhausrichtlinien (standardmäßige Krankenhauspraxisrichtlinie) anfängliche anhaltende Inflationen (anstelle von positiver Druckbeatmung allein) umfassen.

Herz-Lungen-Wiederbelebung Wenn die Herzfrequenz ist

Bestimmung von ROSC ROSC wird definiert als Anstieg der Herzfrequenz > 60/min für 60 Sekunden, bestimmt durch Auskultation des Herzens. Die Rückkehr des Spontankreislaufs wird nach 60 Sekunden einer Herzfrequenz von > 60/min beurteilt.

Die aktuellen Richtlinien zur Wiederbelebung von Neugeborenen empfehlen keine Feedback-Geräte (z. Überwachung des ausgeatmeten Kohlendioxids (ECO2), Elektrokardiographie (EKG) oder Pulsoximetrie zum Nachweis von ROSC1. Ein sekundäres Ziel der Studie wird es sein zu untersuchen, ob entweder das Feedback-Gerät ECO2, EKG oder Pulsoximetrie zum Nachweis von ROSC verwendet werden können. Beteiligte Zentren (z. Edmonton, Graz, Winnipeg, Ulm, San Diego) verwenden während der Neugeborenen-Wiederbelebung routinemäßig entweder ECO2-Monitore, EKG und/oder Pulsoximetrie35,47-49.

Interventionen „3:1 C:V-Gruppe“ Wenn der PIP während der MR.SOPA auf > 30 cm H2O erhöht wurde, sollte der PIP vor Beginn der Thoraxkompression auf 30 cm H2O gesenkt werden. Säuglinge, die in die „3:1 C:V-Gruppe“ randomisiert wurden, erhalten CC mit einer Frequenz von 90/min und Beatmungen mit einer Frequenz von 30/min in einem C:V-Verhältnis von 3:1, wie von den aktuellen Richtlinien zur Wiederbelebung empfohlen1 (Studie Flussdiagramm). Während der CC sollten die Inflationen mit einem PIP von 25–30 cmH2O (gemäß den örtlichen Krankenhausrichtlinien/Standardrichtlinien für die Krankenhauspraxis) verabreicht werden. Die Herzfrequenz sollte gemäß den aktuellen Richtlinien zur Wiederbelebung von Neugeborenen1 alle 60 Sekunden neu bewertet werden.

„CC+SI-Gruppe“ Wenn der PIP während MR.SOPA auf > 30 cm H2O erhöht wurde, sollte der PIP vor Beginn der Thoraxkompression auf 30 cm H2O gesenkt werden. Säuglinge, die in die „CC+SI-Gruppe“ randomisiert wurden, erhalten während der CC-Behandlung einen SI mit einem PIP von 25–30 cmH2O. CC wird mit einer Rate von 90/min durchgeführt. Die SI wird über einen Zeitraum von 20 Sekunden geliefert. Darauf folgt für eine Sekunde ein PEEP von 5–8 cm Wasser gemäß den örtlichen Krankenhausrichtlinien (Standardrichtlinie für die Krankenhauspraxis). Dann wird die nächste SI für 20 Sekunden gestartet, während CCs fortgesetzt werden. Wiederum nach 20 Sekunden gibt es eine Pause von 1 Sekunde mit PEEP, gefolgt von einem weiteren SI für 20 Sekunden mit kontinuierlichem CC. Nach 3 x 20 Sekunden SI+CC (insgesamt 60 Sekunden) sollte eine Beurteilung der Herzfrequenz durchgeführt werden. Wenn die Herzfrequenz > 60/min beträgt, fahren Sie mit der Standardversorgung gemäß den örtlichen Krankenhausrichtlinien fort (standardmäßige Krankenhauspraxisrichtlinie). Wenn die Herzfrequenz bleibt

Abbruch der Wiederbelebung Die Entscheidung, wie lange die Wiederbelebungsmaßnahmen bei einem der Studienkinder fortgeführt werden sollen, liegt ausschließlich im Ermessen des klinischen Teams in Übereinstimmung mit den aktuellen Richtlinien zur Wiederbelebung von Neugeborenen1 und den örtlichen Krankenhausrichtlinien (Standardrichtlinie für die Krankenhauspraxis) an jedem teilnehmenden Standort.

18-24 Monate Follow-up SI+CC kann zu einem verbesserten pCO2 während der HLW führen. Ein günstigerer pCO2 könnte neuroprotektiv sein, und wir gehen davon aus, dass SI+CC-Säuglinge ein besseres neurologisches Entwicklungsergebnis haben werden im Vergleich zu Säuglingen, die auf 3:1 C:V randomisiert wurden. Die meisten Säuglinge, die Thoraxkompressionen erhalten, werden routinemäßig im Alter von 18 bis 24 Monaten in der Ambulanz des Studienkrankenhauses auf neurologische Entwicklungsergebnisse untersucht. Eine Bayley-III-Beurteilung (Referenz) wird von einem Psychologen oder einer anderen Fachkraft mit entsprechender Kompetenz am Studienort durchgeführt. Diese Teilnehmerdaten werden bei der Nachsorgeuntersuchung nach 18 bis 24 Monaten erhoben, wenn dies Teil der Routineversorgung ist; eine Abholung ist nicht zwingend erforderlich.

Ergebnismessungen Primäres Ergebnis Die Zeit bis zum Erreichen von ROSC ist definiert als eine Herzfrequenz von > 60/min für 60 Sekunden, bestimmt durch Auskultation des Herzens. Die Rückkehr des Spontankreislaufs wird nach 60 Sekunden einer Herzfrequenz von > 60/min beurteilt.

Sekundäre Ergebnisse Zu den sekundären Ergebnissen gehören unter anderem die Neugeborenensterblichkeit (Neonatal death

Instrumente zur Ergebnisbewertung Sterblichkeit: Alle Todesursachen werden erfasst. Eine zerebrale Verletzung wird entweder mit zerebralem Ultraschall oder zerebraler MRT beurteilt, wenn dies vor der Entlassung durchgeführt wird. Wenn ein Säugling vor einer Neuro-Bildgebung stirbt, sollte ein Antrag auf Autopsie gestellt werden. Die Autopsie kann eine alleinige Bildgebung oder eine vollständige Autopsie umfassen. Morbidität: Anamnese bis zur Entlassung oder zum termingerechten Alter (für Frühgeborene). Sekundäre Ergebnisparameter: Fallgeschichte und Ausgabe von Feedback-Geräten.

Einhaltung des Protokolls Die klinische Prüfung wird in Übereinstimmung mit diesem Protokoll durchgeführt. Änderungen des Protokolls werden nicht ohne Zustimmung der Hauptprüfärzte und ohne Zustimmung der entsprechenden Ethikkommission durchgeführt.

Den Ermittlern ist es nicht gestattet, vom Protokoll abzuweichen, außer wie oben angegeben. Größere oder sicherheitsrelevante Abweichungen werden erfasst, analysiert und den Ethikkommissionen gemeldet. Wenn sich ein Ermittler weigert, das Protokoll einzuhalten, wird er/sie disqualifiziert.

Datenerhebung Säuglinge werden über einen Zeitraum von 26 Monaten rekrutiert. Etwa weitere sechs Monate werden erforderlich sein, um Krankenhausdaten aller aufgenommenen Säuglinge zu sammeln. Reanimationsdaten werden auf einem Standardformular (Neugeborenen-Reanimationsakte) erfasst, das Teil der Krankenhausakte jedes Säuglings wird. Der Reanimationsbogen für Neugeborene sollte von dem klinischen Team ausgefüllt werden, das an der Reanimation teilnimmt. Andere medizinische Daten zu jedem Säugling werden auf einem elektronischen Fallberichtsformular (eCRF) erfasst. Der eCRF wird in Zusammenarbeit mit dem Women and Children's Health Research Institute der University of Alberta, Edmonton, Kanada, entwickelt. Die Daten werden von jedem Standort innerhalb einer Woche nach der Entlassung oder dem Tod eines Säuglings in die REDCap-Datenbank eingegeben. Die Langzeitnachsorge wird innerhalb von zwei Wochen nach der Untersuchung eingetragen. Alle in die REDCap-Datenbank eingegebenen Informationen werden zur Analyse verwendet.

Datenanalyse Der Klinische Forschungsinformatik-Kern und der Biostatistik-Kern des Frauen- und Kindergesundheitsforschungsinstituts an der Universität von Alberta werden die Datenverwaltung und -analyse durchführen. Weitere Informationen zur Speicherung, Verwaltung und Analyse von Studiendaten sind verfügbar.

Alle Analysen werden nach dem Intention-to-treat-Prinzip durchgeführt. Statistische Analysen werden mit IBM SPSS Statistics Ver. 24 (IBM Corp.) und SAS Version 9.4 (SAS Institute Inc.) oder höher.

Zwischenanalyse Zwischenanalysen zur Sicherheit werden bei 10 %, 25 % und 50 % der Einschreibung durchgeführt, um das primäre Ergebnis, ROSC und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE) zu überprüfen.

Daher werden drei Zwischenanalysen bei 22 Patienten (11 Patienten pro Gruppe), 54 (27 Patienten pro Gruppe) und 110 (55 Patienten pro Gruppe) durchgeführt, um die Wirksamkeit der Intervention zu bewerten. Bei jeder Zwischenanalyse wird die spätere Wahrscheinlichkeit des SI+CC-Arms berechnet, die Zeit bis zur ROSC im Vergleich zum Kontrollarm um 10 % oder mehr zu verkürzen. Wenn diese Wahrscheinlichkeit weniger als 0,5 beträgt, wird der Versuch wegen Vergeblichkeit abgebrochen. Wenn die spätere Wahrscheinlichkeit größer als 0,98 ist, betrachtet das Data and Safety Monitoring Board die Studie als wegen Überlegenheit abgebrochen. Da bei Zwischenanalysen keine statistischen Tests durchgeführt werden, muss der Fehler 1. Art (Alpha) nicht angepasst werden.

Endanalyse Primäranalyse Das primäre Ergebnis ist die Zeit bis zum Erreichen von ROSC, definiert als eine Herzfrequenz von >60/min für 60 Sekunden. Die Daten werden auf Intention-to-Treat-Basis analysiert und umfassen alle randomisierten Teilnehmer. Anhand der Daten aus der tatsächlichen Zuordnung der teilnehmenden Säuglinge wird auch eine Per-Protocol-Analyse durchgeführt. Eine Überlebensanalyse wird verwendet, um den Unterschied in der Zeit bis zum ROSC zwischen Interventions- und Kontrollgruppen zu analysieren. Um die Cluster-Randomisierung zu berücksichtigen, wird eine Cox-Proportional-Hazards-Regression mit Zeit bis ROSC als Ergebnis und Zuordnungsgruppe als unabhängige Variable erstellt. Zentren werden als Cluster in das Modell eingetragen und die statistische Signifikanz der Zuordnungsgruppenvariable ausgewertet. Die Analyse ist zweiseitig und ein p-Wert < 0,05 wird als statistisch signifikant betrachtet.

Sekundäranalyse Die Daten werden als Mittelwert (Standardabweichung, SD) für normalverteilte kontinuierliche Variablen und als Median (Interquartilbereich, IQR) dargestellt, wenn die Verteilung schief ist. Die klinischen Merkmale und Ergebnisparameter werden unter Verwendung des Student-t-Tests für parametrische und des Mann-Whitney-U-Tests für nichtparametrische Vergleiche kontinuierlicher Variablen und χ2 für kategoriale Variablen verglichen. Alle p-Werte sind zweiseitig und p

Bewertung der Sicherheit Unerwünschte und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse Säuglinge, die in der DR HLW benötigen, sind eine sehr schwerkranke Patientengruppe. Die meisten unerwünschten Ereignisse können mit oder ohne SURV1VE-Studienintervention schwerwiegender Natur sein, und es wird erwartet, dass beide Interventionsgruppen einen sehr hohen Anteil an schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SAE) aufweisen. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, die erfasst werden müssen, sind daher die Sterblichkeit innerhalb der DR (z. B. ROSC nicht erreicht oder ROSC erreicht, aber Behandlung wurde abgebrochen) und innerhalb der neonatologischen Intensivstation (jede Sterblichkeit).

Erwartete unerwünschte Ereignisse Zu den unerwünschten Ereignissen, die wir im Zusammenhang mit der Anwendung der Behandlungsleitlinie erwarten, gehören: Kein ROSC mit Todesfolge, unbeabsichtigtes Verschieben des Endotrachealtubus oder Extubation, unbeabsichtigtes Verschieben von venösen oder arteriellen Kathetern, Anwendung von Stickstoffmonoxid bei pulmonaler Hypertonie, Sepsis, Pneumothorax und intraventrikuläre Blutungen (Grad 1-4)52.

Data and Safety Monitoring Board Ein Data and Safety Monitoring Board (DSMB) wird die Studie überwachen, um: (1) alle Studienpatienten zu schützen, (2) die Interessen aller Studienpatienten zu wahren, (3) die Gesamtdurchführung der Studie zu überwachen, (4) die Ermittler beraten, um die Integrität der Studie zu schützen, und (5) die Durchführung und Analyse aller Zwischenanalysen beaufsichtigen. Zu seinem Abschluss erhält das DSMB regelmäßige Berichte aus der Studie über Verletzungen oder unerwünschte Ereignisse, alle Entwicklungen, die den weiteren Erfolg der Studie gefährden, und Daten, anhand derer die Bewertung der im Voraus festgelegten Regeln für das frühzeitige Abbrechen durchgeführt werden kann. Zu meldende schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Mortalität) werden innerhalb von 72 Stunden an das DSMB gesendet; Berichte über andere/weniger schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und Rekrutierung werden monatlich versandt; Demografische Daten und unerwünschte Ereignisse (einschließlich Pneumothorax und intraventrikuläre Blutungen Grad 3 oder höher gemäß Papile52) werden in die vorläufigen und abschließenden Sicherheits- und Wirksamkeitsanalysen einbezogen. Das DSMB wird bei 10 %, 25 % und 50 % der Einschreibung eine vorläufige Sicherheitsanalyse durchführen, um das primäre Ergebnis von ROSC und SUE zu überprüfen. Nach Ermessen des DSMB können weitere Zwischenanalysen angefordert werden.

Mitglieder des DSMB sind Myra Wyckoff (aktuelle Vorsitzende des International Liaison Committee on Resuscitation (ILCOR), Neil Finer (emeritierter Professor, University of California San Diego) und Maryna Yaskina (Statistikerin, Biostatistics Unit, Women and Children's Health Research Institute, University of Alberta, Edmonton, Kanada).

Suspendierung oder vorzeitiger Abbruch der klinischen Prüfung Der Sponsor/Principal Investigator und die Ethikkommissionen können Entscheidungen über den Studienabbruch treffen. Wenn die Studie beendet oder ausgesetzt wird, werden die Eltern aller Studienteilnehmer informiert und eine angemessene Nachsorge sichergestellt. Wenn der Sponsor/Hauptprüfarzt die Studie beendet oder aussetzt, erhalten die zuständigen Ethikkommissionen eine detaillierte schriftliche Erklärung der Beendigung oder Aussetzung.

Der Sponsor/Hauptprüfarzt kann nach Abschluss der Analyse der Gründe für eine Suspendierung entscheiden, die Suspendierung aufzuheben, wenn die erforderlichen Korrekturmaßnahmen umgesetzt wurden. Die Prüfer und Ethikkommissionen werden benachrichtigt und erhalten die relevanten Daten, die die Entscheidung unterstützen.

Stoppregeln

Das DSMB überprüft die Daten bei Zwischenanalysen bei 10 %, 25 % und 50 %. Zu den vordefinierten Stoppregeln gehören:

1. Eine erhöhte Sterblichkeit in der SI+CC-Gruppe um 25 % im Vergleich zur 3:1 C:V-Gruppe bei der vordefinierten Zwischenanalyse bei 10 %, 25 % und 50 %.
2. Anstieg der Morbiditätsrate einschließlich Pneumothorax, intraventrikulärer Blutung oder der Kombination in der SI+CC-Gruppe um 25 % im Vergleich zur 3:1 C:V-Gruppe bei der vordefinierten Zwischenanalyse bei 10 %, 25 % und 50 %.
3. Die Bayes'sche Posterior-Wahrscheinlichkeit, dass die SI+CC-Gruppe besser als die Kontrollgruppe ist, beträgt weniger als 0,5 oder mehr als 0,98. (Die spätere Wahrscheinlichkeit, dass der SI+CC-Arm die Zeit bis zur ROSC im Vergleich zum Kontrollarm um 10 % oder mehr verkürzt, wird berechnet. Wenn diese Wahrscheinlichkeit weniger als 0,5 beträgt, wird der Versuch wegen Vergeblichkeit abgebrochen. Wenn die A-posteriori-Wahrscheinlichkeit größer als 0,98 ist, betrachtet DSMB die Studie als abgebrochen wegen Überlegenheit. Da bei Zwischenanalysen keine statistischen Tests durchgeführt werden, muss der Fehler 1. Art (Alpha) nicht angepasst werden).

Opt-out-Regel In allen Fällen, in denen die CPR 5 Minuten andauert, muss das klinische Team auf die Standardbehandlungsmethode mit einem C:V-Verhältnis von 3:1 umstellen.

Ethische Erwägungen Die SURV1VE-Studie wird in Übereinstimmung mit den Richtlinien der Deklaration von Helsinki in ihrer neuesten Form, der International Conference on Harmonisation of Good Clinical Practice Guidelines, durchgeführt. Bei Änderungen des Studienprotokolls, die nicht nur formaler Natur sind, sondern für die Studienteilnehmer relevante Änderungen enthalten, wird ein erneutes Votum der zuständigen Ethikkommissionen eingeholt. Gegebenenfalls werden die Patienten (Eltern) in der Patienteninformation und Einwilligungserklärung über Änderungen der Studienbedingungen informiert. Die SURV1VE-Studie beginnt erst mit der Randomisierung der Teilnehmer, nachdem die Genehmigungen der zuständigen Ethikkommissionen eingeholt wurden.

Datenmanagement Datenverarbeitung und -archivierung Quelldaten werden in den Krankenakten/CRF des Teilnehmers und im eCRF registriert. Ein gemeinsames webbasiertes eCRF wird entwickelt, um eine zentrale Datenbank zu ermöglichen (Women and Children's Health Research Institute, University of Alberta, Edmonton, Kanada). Die Dateneingabe in die zentrale Datenbank und die Handhabung der Krankenakten liegen in der Verantwortung der Ermittler. Nach der Erstellung einer „sauberen Datei“ wird die Datenbank gesperrt; Die Daten werden nach Abschluss der Patientenrekrutierung und Dateneingabe gesperrt. Nach längerer Nachverfolgung der Dateneingabe wird dieser Teil der Datenbank gesperrt. Die Daten werden für statistische Analysen bei der Biostatistics Unit, Women and Children's Health Research Institute, University of Alberta, Edmonton, Kanada, gespeichert. Die Studiendatenbank wird im Folgenden gemäß den jeweiligen nationalen Gesetzen geführt. Nach Studienende werden die Daten gemäß den Leitlinien der guten klinischen Praxis für 25 Jahre archiviert. An jedem Prüfzentrum wird der Datenfluss gemäß den GCP-Prinzipien von einem lokal ernannten externen Überwachungsausschuss überwacht. Nach Abschluss der statistischen Datenanalyse werden die Daten pseudo-anonymisiert und an der University of Alberta, Edmonton, Kanada, gespeichert.

Datenschutz Der/die Prüfer ermöglicht studienbezogene Überwachung, Audits und behördliche Inspektion(en), indem er direkten Zugriff auf die Quelldaten und andere relevante Dokumente gewährt. Studiendaten werden gemäß den Bestimmungen der Datenschutzbehörden in den jeweiligen Ländern behandelt.

Qualitätssicherung Die Studie wird in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki in ihrer neuesten Fassung und den Richtlinien der International Conference on Harmonization Good Clinical Practice (ICH-GCP) durchgeführt.

Monitoring Der Studienleiter stimmt der Datenauswertung durch den Monitoringverantwortlichen gemäß Monitoringplan zu, um eine zufriedenstellende Datenerhebung und Einhaltung des Studienprotokolls sicherzustellen. Darüber hinaus erklärt sich der Untersuchungsleiter bereit, mit dieser Person zusammenzuarbeiten und dieser Person bei Bedarf alle erforderlichen Informationen zur Verfügung zu stellen. Dies beinhaltet den Zugriff auf alle studienrelevanten Dokumente, einschließlich studienrelevanter Patientenakten im Original. Zu den Aufgaben des Prüfarztes gehört die möglichst umfassende Pflege der Krankenakten dieser Patienten; dazu gehören Angaben zur Krankengeschichte, Begleiterkrankungen, Aufnahme in die Studie, Daten zu Visiten, Untersuchungsergebnissen, Medikamentenabgabe und unerwünschten Ereignissen. Der Monitor darf auch Datenauswertungen und Abgleiche mit den relevanten Krankenakten gemäß den Standardarbeitsanweisungen und ICH-GCP-Richtlinien in festgelegten Intervallen durchführen, um die Einhaltung des Studienprotokolls und die kontinuierliche Erfassung der Daten sicherzustellen. Alle medizinischen Originalberichte, die als Quellen für die Angaben im CRF oder in der Datenbank benötigt werden, sind einzusehen. Die Studienteilnehmer haben durch Unterzeichnung der Einwilligungserklärung ihr Einverständnis zu einer solchen Einsichtnahme gegeben. Die für die Überwachung verantwortliche Person ist verpflichtet, alle Informationen vertraulich zu behandeln und die grundlegenden Ansprüche der Studienteilnehmer auf Integrität und Schutz ihrer Privatsphäre zu wahren.