SI + CC versus rapport C:V de 3:1 pendant la RCP néonatale (SURV1VE)

Contexte La majorité des nouveau-nés réussissent la transition de la vie fœtale à la vie néonatale sans aucune aide. Cependant, on estime que 10 % des nouveau-nés ont besoin d'aide pour établir une ventilation efficace, qui reste l'étape la plus critique de la réanimation néonatale. Heureusement, le besoin de compression thoracique (CC) ou de médicaments en salle d'accouchement (DR) est rare. Bien que seulement 0,1 % environ des nourrissons nés à terme et jusqu'à 15 % des nourrissons prématurés bénéficient de ces interventions, cela se traduira par environ 1 million de décès de nouveau-nés chaque année dans le monde. Une étude de cohorte récente dans un centre de niveau III avec une équipe de réanimation formée a montré que seulement 6 nourrissons sur 10 000 recevaient de l'épinéphrine. Cependant, la même étude a montré que les nourrissons ayant reçu de l'épinéphrine pendant la réanimation présentaient une incidence élevée de mortalité (41 %) et de morbidité neurologique à court terme (57 % d'encéphalopathie hypoxique-ischémique et de convulsions)4. Un examen récent des nouveau-nés qui ont reçu du CC prolongé et de l'épinéphrine mais qui n'avaient aucun signe de vie 10 minutes après la naissance a noté une mortalité de 83 %, 93 % des survivants souffrant d'une invalidité modérée à grave. Le mauvais pronostic associé à la réception de CC seul ou avec des médicaments dans la RD soulève des questions quant à savoir si des méthodes améliorées de réanimation cardiorespiratoire (RCP) spécifiquement adaptées au nouveau-né pourraient améliorer les résultats.

L'incapacité de prédire quels nouveau-nés ont besoin d'une RCP et l'utilisation peu fréquente de la RCP en République dominicaine ont limité la capacité des néonatologistes à effectuer des études cliniques rigoureuses pour déterminer la meilleure méthode d'administration de CC aux nouveau-nés. La principale cause de collapsus cardiovasculaire chez la plupart des nouveau-nés est l'asphyxie, qui rend les nouveau-nés distinctement différents de la population adulte. Le Comité international de liaison sur la réanimation et le programme de réanimation néonatale de l'American Academy of Pediatrics/American Heart Association ont reconnu cette différence, mais les lignes directrices reposent presque exclusivement sur des données provenant d'études sur la population adulte ou sur des animaux. Ces données peuvent ne pas être entièrement applicables à la population néonatale car la cause la plus fréquente de collapsus cardiovasculaire chez l'adulte est la fibrillation ventriculaire et non l'asphyxie. Ainsi, d'autres études sont nécessaires pour déterminer la méthode optimale pour améliorer l'hémodynamique et la récupération pendant la réanimation néonatale.

Question de recherche Chez les nouveau-nés (prématurés > 28 semaines de gestation et nourrissons nés à terme) nécessitant une RCP, la CC pendant une inflation soutenue par rapport à un rapport compression/ventilation de 3:1 améliore-t-elle le retour de la circulation spontanée ?

Objectif principal : prouver que la CC pendant une inflation soutenue améliorera la récupération de la RCP chez les nouveau-nés prématurés et nés à terme avec un ROSC plus rapide que celui de la technique de RCP 3:1.

Objectifs secondaires : Examiner i) si le CC pendant une inflation soutenue améliorera les résultats à court et à long terme chez les nouveau-nés prématurés et nés à terme, et ii) la valeur des dispositifs de rétroaction (par ex. ECO2, ECG et/ou SpO2) pour déterminer le ROSC.

Hypothèses à tester Hypothèse principale : En utilisant le CC pendant l'inflation soutenue (CC+SI) pendant la RCP, le temps nécessaire pour atteindre le ROSC par rapport au rapport compression/ventilation (C/V) actuel de 3:1 sera réduit chez les nouveau-nés asphyxiés.

Hypothèses secondaires : Les bénéfices associés au CC+SI vont i) diminuer la mortalité ; ii) améliorer les résultats à court et à long terme chez les nouveau-nés prématurés et nés à terme ; et iii) les dispositifs de rétroaction aident à déterminer le ROSC.

Méthodologie Éthique Cet essai clinique multicentrique randomisé en grappes sera examiné par le bureau d'éthique de la recherche approprié de tous les sites participants. Nous demanderons un modèle de consentement différé sur tous les sites (voir le paragraphe sur le consentement parental pour plus de détails). Un consentement écrit sera demandé aux parents de ces nourrissons dès que possible après la naissance afin que les données acquises puissent être utilisées pour la recherche35.

Critères d'inclusion Tous les nourrissons (nés à terme ou prématurés > 28 semaines de gestation) nécessitant une CC en salle d'accouchement seront éligibles pour l'essai.

Critères d'exclusion Les nourrissons seront exclus s'ils présentent une anomalie ou une affection congénitale susceptible d'avoir un effet indésirable sur la respiration ou la ventilation (par ex. hernie diaphragmatique congénitale), ou cardiopathie congénitale nécessitant une intervention en période néonatale. Les nourrissons seront également exclus si leurs parents refusent de donner leur consentement à cette étude.

Randomisation Au début de l'essai, les sites participants seront randomisés. Les centres seront répartis de manière égale entre le groupe CC+SI ("groupe d'intervention") ou le groupe 3:1 C:V ("groupe témoin") pour la première année. Pour la deuxième année, après une période de sevrage de 2 mois, les centres du groupe d'intervention seront changés en contrôle et vice versa.

Calcul de la taille et de la puissance de l'échantillon Notre principale mesure de résultat sera le temps nécessaire pour atteindre le RONC. Nous émettons l'hypothèse que le temps pour atteindre le ROSC sera réduit dans le "groupe CC+SI". Une taille d'échantillon de 208 nourrissons, 104 dans chaque groupe, serait suffisante pour détecter une réduction cliniquement importante de 33 % du temps nécessaire pour atteindre le ROSC en utilisant la régression des risques proportionnels de Cox avec une puissance de 80 % et une erreur alpha bilatérale de 0,05. Cette réduction de 33 % représente 282 s contre 420 s de CC (selon la base de données de 30 nourrissons nés à terme nécessitant une CC en 2014 et 2015 au Royal Alexandra Hospital d'Edmonton). Pour tenir compte de la randomisation en grappes, la taille de l'échantillon est multipliée par l'effet de conception de 1,045, de sorte que la taille totale de l'échantillon est de 218 nourrissons, 109 dans chaque groupe.

Aveuglement Il n'y aura pas d'aveuglement pendant la phase de recrutement. Chaque hôpital est affecté à un bras de traitement et, par conséquent, la technique CC utilisée sur chaque site particulier est connue de l'équipe clinique. L'évaluateur des résultats ne sera pas au courant de l'allocation de groupe. Cet aveuglement sera maintenu jusqu'à ce que les données soient verrouillées pour l'analyse finale et non masquées.

Technique de réanimation Les nourrissons ne seront éligibles et randomisés que s'ils nécessitent des compressions thoraciques. Les méthodes décrites ci-dessous décrivent également les interventions de réanimation pour les nourrissons avant le début des compressions thoraciques.

Description des interventions générales Nourrissons nés à terme Les premières étapes de la réanimation seront conformes aux directives actuelles de réanimation néonatale1. Le clampage différé du cordon doit être effectué conformément à la politique hospitalière locale (directive de pratique hospitalière standard) dans les sites participants, le cas échéant. Ensuite, séchez et stimulez le nourrisson et ouvrez les voies respiratoires. Si la fréquence cardiaque est

Nourrissons prématurés Les premières étapes de la réanimation seront conformes aux directives actuelles de réanimation néonatale1. Le clampage différé du cordon doit être effectué conformément à la politique hospitalière locale (directive de pratique hospitalière standard) dans les sites participants, le cas échéant. Immédiatement après, les nourrissons prématurés (conformément à la politique hospitalière locale - directives de pratique hospitalière standard) seront soit placés (sans séchage) dans un sac en polyéthylène sous chaleur radiante44, soit séchés et placés sous chaleur radiante.

Un oxymètre de pouls sera utilisé pour surveiller la saturation en oxygène immédiatement après la naissance et l'administration d'oxygène sera guidée par les valeurs normatives publiées pour la saturation en oxygène chez les prématurés45.

Si la fréquence cardiaque est

Ventilation au masque L'équipe clinique déterminera si un nourrisson a besoin d'une ventilation au masque. Si une ventilation au masque est nécessaire, il doit être fourni avec un dispositif en T (par ex. Fisher & Paykel, Auckland, Nouvelle-Zélande ou Giraffe Warmer, GE Health Care, Burnaby, BC, Canada), et un masque facial approprié avec des paramètres par défaut pour une pression de gonflage maximale (PIP) de 25 cmH2O, une pression expiratoire peep (PEP) de 5 cm H2O, et un débit de gaz de 8-10L/min en utilisant un taux de ventilation de 40-60 gonflages/min. L'assistance respiratoire initiale peut inclure des gonflages soutenus initiaux (au lieu d'une ventilation à pression positive seule) conformément à la politique hospitalière locale (directive de pratique hospitalière standard).

Réanimation cardiorespiratoire Si la fréquence cardiaque est

Détermination du ROSC Le ROSC sera défini comme une augmentation de la fréquence cardiaque > 60/min pendant 60 secondes déterminée par auscultation du cœur. Le retour de la circulation spontanée sera évalué après 60 secondes d'une fréquence cardiaque > 60/min.

Les lignes directrices actuelles sur la réanimation néonatale ne recommandent pas d'appareils de rétroaction (par ex. moniteurs de dioxyde de carbone expiré (ECO2), électrocardiographie (ECG) ou oxymétrie de pouls pour la détection de ROSC1. Un objectif secondaire de l'étude sera d'examiner si l'un ou l'autre des dispositifs de rétroaction ECO2, ECG ou oxymétrie de pouls peut être utilisé pour la détection du ROSC. Centres participants (ex. Edmonton, Graz, Winnipeg, Ulm, San Diego) utilisent systématiquement des moniteurs ECO2, un ECG et/ou une oxymétrie de pouls pendant la réanimation néonatale35,47-49.

Interventions "groupe 3:1 C:V" Si le PIP a été augmenté > 30 cm H2O pendant MR.SOPA, le PIP doit être diminué à 30 cm H2O avant le début de la compression thoracique. Les nourrissons randomisés dans le « groupe C:V 3:1 » recevront des CC à un rythme de 90/min et des ventilations à un rythme de 30/min dans un rapport C:V de 3:1 tel que recommandé par les directives actuelles de réanimation1 (étude représentation schématique). Pendant le CC, les gonflages doivent être administrés à l'aide d'un PIP de 25 à 30 cmH2O (conformément à la politique de l'hôpital local/aux directives de pratique hospitalière standard). La fréquence cardiaque doit être réévaluée toutes les 60 secondes conformément aux directives actuelles de réanimation néonatale1.

"Groupe CC+SI" Si le PIP a été augmenté > 30 cm H2O pendant MR.SOPA, le PIP doit être réduit à 30 cm H2O avant le début de la compression thoracique. Les nourrissons randomisés dans le "groupe CC + SI" recevront un SI avec un PIP 25-30 cmH2O tout en recevant CC. Le CC sera effectué à une cadence de 90/min. Le SI sera délivré sur une période de 20 secondes. Cela sera suivi d'une PEP de 5 à 8 cm d'eau conformément à la politique de l'hôpital local (directive de pratique hospitalière standard) pendant une seconde. Ensuite, le prochain SI de 20 secondes est lancé pendant que les CC se poursuivent. Encore une fois après 20 secondes, il y aura une pause de 1 seconde avec PEP, qui sera suivie d'une autre SI pendant 20 secondes avec CC continu. Après 3x20sec SI+CC (total de 60sec), une évaluation de la fréquence cardiaque doit être effectuée. Si la fréquence cardiaque est > 60/min, continuer avec les soins standard conformément à la politique hospitalière locale (directive de pratique hospitalière standard). Si la fréquence cardiaque reste

Arrêt de la réanimation Décider de la durée des efforts de réanimation pour l'un des nourrissons de l'étude sera à la seule discrétion de l'équipe clinique conformément aux directives actuelles de réanimation néonatale1 et à la politique hospitalière locale (directive de pratique hospitalière standard) sur chaque site participant.

18-24 mois de suivi SI + CC pourraient entraîner une amélioration de la pCO2 pendant la RCP. Une pCO2 plus favorable pourrait être neuroprotectrice, et nous émettons l'hypothèse que les nourrissons SI+CC auront un meilleur résultat neurodéveloppemental par rapport aux nourrissons randomisés à 3:1 C:V. La plupart des nourrissons qui reçoivent des compressions thoraciques sont régulièrement évalués pour les résultats neurodéveloppementaux à l'âge de 18 à 24 mois dans la clinique externe de l'hôpital de l'étude. Une évaluation Bayley III (référence) sera effectuée par un psychologue ou un autre professionnel ayant les compétences pertinentes sur le site de l'étude. Ces données de participant seront recueillies lors de la visite de suivi de 18 à 24 mois si cela fait partie des soins de routine ; il n'est pas obligatoire de collecter.

Mesures des résultats Résultat principal Le temps nécessaire pour atteindre le ROSC est défini comme une fréquence cardiaque > 60/min pendant 60 secondes déterminée par auscultation du cœur. Le retour de la circulation spontanée sera évalué après 60 secondes d'une fréquence cardiaque > 60/min.

Résultats secondaires Les résultats secondaires incluront entre autres la mortalité néonatale (décès néonatal

Outils d'évaluation des résultats Mortalité : Toutes les causes de mortalité seront enregistrées. Les lésions cérébrales seront évaluées par échographie cérébrale ou IRM cérébrale si elles sont effectuées avant la sortie. Si un nourrisson décède avant toute neuro-imagerie, une demande d'autopsie doit être faite. L'autopsie peut comprendre l'imagerie seule ou une autopsie complète. Morbidité : Antécédents de cas jusqu'à la sortie ou à l'âge terme (pour les prématurés). Paramètres de résultat secondaires : antécédents de cas et sortie des dispositifs de rétroaction.

Respect du protocole L'investigation clinique sera menée conformément au présent protocole. Les modifications du protocole ne seront pas mises en œuvre sans l'accord des chercheurs principaux et l'approbation du comité d'éthique concerné est obtenue.

Les enquêteurs ne sont pas autorisés à s'écarter du protocole, sauf comme spécifié ci-dessus. Tout écart majeur ou lié à la sécurité sera enregistré, analysé et notifié aux comités d'éthique. Si un enquêteur refuse de se conformer au protocole, il sera disqualifié.

Collecte des données Les nourrissons seront recrutés sur une période de 26 mois. Environ six mois supplémentaires seront nécessaires pour recueillir les données hospitalières sur tous les nourrissons inscrits. Les données de réanimation seront recueillies sur un formulaire standard (dossier de réanimation néonatale) qui fera partie du dossier hospitalier de chaque nourrisson. Le dossier de réanimation néonatale doit être rempli par l'équipe clinique participant à la réanimation. D'autres données médicales sur chaque nourrisson seront recueillies sur un formulaire électronique de rapport de cas (eCRF). L'eCRF sera conçu en collaboration avec l'Institut de recherche sur la santé des femmes et des enfants, Université de l'Alberta, Edmonton, Canada. Les données seront saisies dans la base de données REDCap à partir de chaque site dans la semaine suivant la sortie ou le décès d'un nourrisson. Le suivi à long terme sera inscrit dans les deux semaines suivant l'examen. Toutes les informations saisies dans la base de données REDCap seront utilisées pour l'analyse.

Analyse des données Le noyau d'informatique de recherche clinique et le noyau de biostatistique de l'Institut de recherche sur la santé des femmes et des enfants de l'Université de l'Alberta se chargeront de la gestion et de l'analyse des données. Des informations supplémentaires sur le stockage, la gestion et l'analyse des données d'étude sont disponibles.

Toutes les analyses seront effectuées selon le principe de l'intention de traiter. Les analyses statistiques seront effectuées à l'aide d'IBM SPSS Statistics Ver. 24 (IBM Corp.) et SAS version 9.4 (SAS Institute Inc.) ou ultérieure.

Analyse intermédiaire Une analyse d'innocuité intermédiaire sera effectuée à 10 %, 25 % et 50 % des inscriptions pour examiner le résultat principal, le RONC et les événements indésirables graves (EIG).

Ainsi, trois analyses intermédiaires seront réalisées chez 22 patients (11 patients par groupe), 54 (27 patients par groupe) et 110 (55 patients par groupe) pour évaluer l'efficacité de l'intervention. À chaque analyse intermédiaire, la probabilité postérieure du bras SI+CC de réduire le temps jusqu'au ROSC de 10 % ou plus par rapport au bras témoin sera calculée. Si cette probabilité est inférieure à 0,5, l'essai sera arrêté pour futilité. Si la probabilité a posteriori est supérieure à 0,98, le Data and Safety Monitoring Board considérera l'essai comme arrêté pour supériorité. Étant donné qu'aucun test statistique ne sera effectué lors des analyses intermédiaires, l'erreur de type I (alpha) n'a pas besoin d'ajustement.

Analyse finale Analyse primaire Le résultat principal est le temps nécessaire pour atteindre le ROSC défini comme une fréquence cardiaque > 60/min pendant 60 secondes. Les données seront analysées en intention de traiter et incluront tous les participants randomisés. Une analyse par protocole sera également effectuée en utilisant les données de l'allocation réelle des nourrissons participants. Une analyse de survie sera utilisée pour analyser la différence de temps jusqu'au ROSC entre les groupes d'intervention et de contrôle. Pour tenir compte de la randomisation des grappes, une régression des risques proportionnels de Cox avec le temps jusqu'au ROSC en tant que résultat et un groupe d'allocation en tant que variable indépendante seront créées. Les centres seront saisis en tant que grappes dans le modèle et la signification statistique de la variable du groupe d'attribution sera évaluée. L'analyse sera bilatérale et la valeur p < 0,05 sera considérée comme statistiquement significative.

Analyse secondaire Les données seront présentées sous forme de moyenne (écart-type, SD) pour les variables continues distribuées normalement et de médiane (intervalle interquartile, IQR) lorsque la distribution est asymétrique. Les caractéristiques cliniques et les paramètres de résultat seront comparés à l'aide du test t de Student pour les variables paramétriques et du test U de Mann-Whitney pour les comparaisons non paramétriques des variables continues, et du χ2 pour les variables catégorielles. Toutes les valeurs de p seront bilatérales et p

Évaluation de l'innocuité Effets indésirables et effets indésirables graves Les nourrissons qui ont besoin d'une RCR en République dominicaine constituent un groupe de patients très gravement malades. La plupart des événements indésirables peuvent être de nature grave avec ou sans l'intervention de l'essai SURV1VE, et les deux groupes d'intervention devraient présenter une proportion très élevée d'événements indésirables graves (EIG). Les événements indésirables graves à enregistrer sont donc la mortalité au sein de la RD (par exemple, n'a pas atteint le ROSC ou a atteint le ROSC mais les soins ont été interrompus) et au sein de l'USIN (toute mortalité).

Événements indésirables attendus Les événements indésirables que nous prévoyons être liés à l'application des lignes directrices sur le traitement comprennent : l'absence de ROSC entraînant la mort, le déplacement accidentel de la sonde endotrachéale ou l'extubation, le déplacement accidentel de cathéters veineux ou artériels, l'utilisation d'oxyde nitrique pour l'hypertension pulmonaire, septicémie, pneumothorax et hémorragie intraventriculaire (grades 1 à 4)52.

Comité de surveillance des données et de la sécurité Un comité de surveillance des données et de la sécurité (DSMB) surveillera l'étude pour : (1) protéger tous les patients de l'étude, (2) protéger les intérêts de tous les patients de l'étude, (3) surveiller le déroulement global de l'essai, (4) conseiller les enquêteurs afin de protéger l'intégrité de l'essai, et (5) superviser la conduite et l'analyse de toutes les analyses intermédiaires. À sa fin, le DSMB recevra des rapports réguliers de l'essai sur toute blessure ou événement indésirable, tout développement qui compromet le succès continu de l'essai et les données permettant d'accomplir l'évaluation des règles d'arrêt anticipé prédéterminées. Les Evénements Indésirables Graves à déclarer (mortalité) seront transmis dans les 72 heures au DSMB ; les rapports sur les événements indésirables autres/moins graves et le recrutement seront envoyés mensuellement ; les données démographiques et les événements indésirables (y compris le pneumothorax et l'hémorragie intraventriculaire de grade 3 ou plus selon Papile52) seront inclus dans les analyses d'innocuité et d'efficacité intermédiaires et finales. Le DSMB effectuera une analyse de sécurité intermédiaire à 10 %, 25 % et 50 % des inscriptions pour examiner le résultat principal du ROSC et des SAE. À la discrétion du DSMB, d'autres analyses intermédiaires peuvent être demandées.

Les membres du DSMB sont Myra Wyckoff (actuelle présidente du Comité international de liaison sur la réanimation (ILCOR), Neil Finer (professeur émérite, Université de Californie à San Diego) et Maryna Yaskina (statisticienne, unité de biostatistique, Institut de recherche sur la santé des femmes et des enfants, Université de l'Alberta, Edmonton, Canada).

Suspension ou arrêt prématuré de l'investigation clinique Le promoteur/investigateur principal et les comités d'éthique peuvent décider de l'arrêt de l'essai. Si l'essai est terminé ou suspendu, les parents de tous les participants à l'essai seront informés et un suivi approprié sera assuré. Si le promoteur/chercheur principal met fin ou suspend l'essai, les comités d'éthique concernés recevront une explication écrite détaillée de la fin ou de la suspension.

Le promoteur/chercheur principal peut, à l'issue de l'analyse de la ou des raisons d'une suspension, décider de lever la suspension lorsque les actions correctives nécessaires ont été mises en œuvre. Les enquêteurs et les comités d'éthique seront informés et recevront les données pertinentes à l'appui de la décision.

Règles d'arrêt

Le DSMB examinera les données lors d'analyses intermédiaires à 10 %, 25 % et 50 %. Les règles d'arrêt prédéfinies comprendront :

1. Une mortalité accrue dans le groupe SI+CC de 25 % par rapport au groupe 3:1 C:V lors de l'analyse intermédiaire prédéfinie à 10 %, 25 % et 50 %.
2. Augmentation du taux de morbidités, y compris le pneumothorax, l'hémorragie intraventriculaire ou la combinaison, dans le groupe SI+CC de 25 % par rapport au groupe 3:1 C:V lors de l'analyse intermédiaire prédéfinie à 10 %, 25 % et 50 %.
3. La probabilité a posteriori bayésienne que le groupe SI+CC soit meilleur que le groupe témoin est inférieure à 0,5 ou supérieure à 0,98. (La probabilité postérieure du bras SI+CC de réduire le temps jusqu'au ROSC de 10 % ou plus par rapport au bras témoin sera calculée. Si cette probabilité est inférieure à 0,5, l'essai sera arrêté pour futilité. Si la probabilité a posteriori est supérieure à 0,98, le DSMB considérera l'essai comme arrêté pour supériorité. Étant donné qu'aucun test statistique ne sera effectué lors des analyses intermédiaires, l'erreur de type I (alpha) n'a pas besoin d'ajustement).

Règle d'exclusion Dans tous les cas où la RCR est en cours pendant 5 minutes, l'équipe clinique doit passer à la méthode de soins standard en utilisant le rapport C:V de 3:1.

Considérations éthiques L'essai SURV1VE sera mené conformément aux lignes directrices de la Déclaration d'Helsinki dans sa dernière forme, la Conférence internationale sur l'harmonisation des lignes directrices sur les bonnes pratiques cliniques. En cas de modifications du protocole d'étude qui ne sont pas simplement de nature formelle mais contiennent des changements pertinents pour les participants à l'étude, un nouveau vote des comités d'éthique compétents sera obtenu. Le cas échéant, les patients (parents) seront informés dans le formulaire d'information et de consentement du patient des modifications des termes et conditions de l'essai. L'essai SURV1VE ne commencera la randomisation des participants qu'après l'obtention des approbations des comités d'éthique compétents.

Gestion des données Traitement et archivage des données Les données sources seront enregistrées dans le dossier médical/CRF du participant et dans l'eCRF. Un eCRF commun basé sur le Web sera conçu pour permettre une base de données centrale (Institut de recherche sur la santé des femmes et des enfants, Université de l'Alberta, Edmonton, Canada). La saisie des données dans la base de données centrale et la gestion des dossiers médicaux relèvent de la responsabilité des enquêteurs. Après la constitution d'un 'fichier propre', la base de données sera verrouillée ; Les données seront verrouillées après la fin du recrutement des patients et de la saisie des données. Après la saisie de données de suivi à long terme, cette partie de la base de données sera verrouillée. Les données seront stockées pour analyse statistique à l'Unité de biostatistique, Institut de recherche sur la santé des femmes et des enfants, Université de l'Alberta, Edmonton, Canada. La base de données des essais sera ensuite conservée conformément aux lois nationales respectives. Après la fin de l'essai, les données seront archivées pendant 25 ans selon les bonnes pratiques cliniques. Sur chaque site d'essai, le flux de données sera contrôlé conformément aux principes GCP par un comité de contrôle externe nommé localement. Après l'achèvement de l'analyse des données statistiques, les données seront pseudo-anonymisées et stockées à l'Université de l'Alberta, Edmonton, Canada.

Protection des données Le ou les enquêteurs permettent la surveillance, les audits et les inspections réglementaires liés à l'essai en fournissant un accès direct aux données sources et à d'autres documents pertinents. Les données d'essai seront traitées conformément aux réglementations de l'agence de protection des données dans les pays respectifs.

Assurance qualité L'essai sera réalisé conformément à la Déclaration d'Helsinki dans sa dernière version et aux directives de la Conférence internationale sur l'harmonisation des bonnes pratiques cliniques (ICH-GCP).

Surveillance L'investigateur principal consent à ce que l'évaluation des données soit effectuée par la personne responsable de la surveillance conformément au plan de surveillance, afin d'assurer une collecte de données satisfaisante et le respect du protocole d'étude. De plus, l'enquêteur en chef déclare qu'il est disposé à coopérer avec cette personne et qu'il lui fournira toutes les informations requises chaque fois que nécessaire. Cela inclut l'accès à tous les documents liés à l'essai, y compris les dossiers médicaux des patients pertinents pour l'étude sous leur forme originale. Les tâches de l'investigateur comprennent la tenue des dossiers médicaux de ces patients de la manière la plus complète possible ; cela comprend des informations concernant les antécédents médicaux, les maladies associées, l'inclusion dans l'essai, les données sur les visites, les résultats des investigations, la délivrance des médicaments et les événements indésirables. Le moniteur sera également autorisé à effectuer une évaluation des données et à établir des comparaisons avec les dossiers médicaux pertinents conformément aux procédures opérationnelles standard et aux directives ICH-GCP à des intervalles prédéterminés, afin d'assurer le respect du protocole d'étude et l'enregistrement continu des données. Tous les rapports médicaux originaux requis comme sources des informations fournies dans le CRF ou la base de données doivent être inspectés. Les participants à l'étude auront donné leur consentement à cette inspection en signant le formulaire de consentement. La personne en charge du suivi est tenue de traiter toutes les informations de manière confidentielle et de préserver les revendications fondamentales des participants à l'étude en matière d'intégrité et de protection de leur vie privée.