Rapporto SI + CC rispetto a 3:1 C:V durante la RCP neonatale (SURV1VE)

Contesto La maggior parte dei neonati effettua con successo la transizione dalla vita fetale a quella neonatale senza alcun aiuto. Tuttavia, circa il 10% dei neonati ha bisogno di aiuto per stabilire una ventilazione efficace, che rimane la fase più critica della rianimazione neonatale. Fortunatamente, la necessità di compressioni toraciche (CC) o farmaci in sala parto (DR) è rara. Sebbene solo lo 0,1% circa dei neonati a termine e fino al 15% dei neonati pretermine ricevano questi interventi, ciò si tradurrà in circa 1 milione di morti neonatali ogni anno in tutto il mondo. Un recente studio di coorte in un centro di livello III con un team di rianimazione addestrato ha dimostrato che solo 6 bambini su 10.000 hanno ricevuto epinefrina. Tuttavia, lo stesso studio ha dimostrato che i bambini che hanno ricevuto epinefrina durante la rianimazione avevano un'alta incidenza di mortalità (41%) e morbilità neurologica a breve termine (57% encefalopatia ipossico-ischemica e convulsioni)4. Una recente revisione dei neonati che hanno ricevuto CC prolungato ed epinefrina ma non hanno mostrato segni di vita a 10 minuti dalla nascita ha rilevato l'83% di mortalità, con il 93% dei sopravvissuti affetti da disabilità da moderata a grave. La prognosi sfavorevole associata alla somministrazione di CC da solo o con farmaci nella RD solleva interrogativi sul fatto che i metodi migliorati di rianimazione cardiopolmonare (RCP) specificamente adattati al neonato possano migliorare i risultati.

L'incapacità di prevedere quali neonati necessitino di RCP e l'uso poco frequente della RCP nella RD hanno limitato la capacità dei neonatologi di eseguire rigorosi studi clinici per determinare il metodo migliore per erogare CC ai neonati. La causa principale del collasso cardiovascolare nella maggior parte dei neonati è l'asfissia, che rende i neonati nettamente diversi dalla popolazione adulta. L'International Liaison Committee on Resuscitation e l'American Academy of Pediatrics/American Heart Association Neonatal Resuscitation Program hanno riconosciuto questa differenza, tuttavia le linee guida si basano quasi esclusivamente su dati provenienti da studi sulla popolazione adulta o su animali. Tali dati potrebbero non essere del tutto applicabili alla popolazione neonatale perché la causa più comune di collasso cardiovascolare nell'adulto è la fibrillazione ventricolare, non l'asfissia. Pertanto, sono necessari ulteriori studi per determinare il metodo ottimale per migliorare l'emodinamica e il recupero durante la rianimazione neonatale.

Domanda di ricerca Nei neonati (neonati pretermine >28 settimane di gestazione e neonati a termine) che necessitano di RCP, il CC durante l'inflazione sostenuta rispetto al rapporto compressione/ventilazione 3:1 migliora il ritorno della circolazione spontanea (ROSC)?

Obiettivo primario: dimostrare che il CC durante il gonfiaggio sostenuto migliorerà il recupero dalla RCP nei neonati pretermine e a termine con ROSC più rapido rispetto a quello della tecnica RCP 3:1.

Obiettivi secondari: esaminare i) se il CC durante l'inflazione sostenuta migliorerà gli esiti a breve e lungo termine nei neonati pretermine e a termine, e ii) il valore dei dispositivi di feedback (ad es. ECO2, ECG e/o SpO2) nella determinazione del ROSC.

Ipotesi da verificare Ipotesi primaria: utilizzando il CC durante l'inflazione sostenuta (CC+SI) durante la RCP, il tempo necessario per raggiungere il ROSC rispetto all'attuale rapporto compressione/ventilazione (C:V) di 3:1 sarà ridotto nei neonati asfittici.

Ipotesi secondarie: i benefici associati a CC+SI i) ridurranno i decessi; ii) migliorare i risultati a breve ea lungo termine nei neonati prematuri ea termine; e iii) i dispositivi di feedback aiutano a determinare il ROSC.

Metodologia Etica Questa sperimentazione clinica multicentrica randomizzata a grappolo sarà esaminata dall'ufficio di etica della ricerca appropriato in tutti i siti partecipanti. Richiederemo un modello di consenso differito in tutti i siti (vedere il paragrafo sul consenso dei genitori per i dettagli). Il consenso scritto sarà richiesto ai genitori di questi bambini il prima possibile dopo la nascita in modo che i dati acquisiti possano essere utilizzati per la ricerca35.

Criteri di inclusione Tutti i neonati (neonati a termine o prematuri >28 settimane di gestazione) che necessitano di CC in sala parto saranno idonei per lo studio.

Criteri di esclusione I neonati saranno esclusi se presentano un'anomalia congenita o una condizione che potrebbe avere un effetto negativo sulla respirazione o sulla ventilazione (ad es. ernia diaframmatica congenita), o cardiopatie congenite che richiedono un intervento nel periodo neonatale. Saranno esclusi anche i neonati se i loro genitori rifiutano di dare il consenso a questo studio.

Randomizzazione All'inizio della sperimentazione i siti partecipanti saranno randomizzati. I centri saranno equamente assegnati al gruppo CC+SI ("gruppo di intervento") o al gruppo 3:1 C:V ("gruppo di controllo") per il primo anno. Per il secondo anno, dopo un periodo di wash-out di 2 mesi, i centri del gruppo di intervento passeranno al gruppo di controllo e viceversa.

Dimensione del campione e calcolo della potenza La nostra misura di risultato principale sarà il tempo per raggiungere il ROSC. Ipotizziamo che il tempo per raggiungere il ROSC sarà ridotto nel "gruppo CC+SI". Una dimensione del campione di 208 neonati, 104 in ciascun gruppo, sarebbe sufficiente per rilevare una riduzione clinicamente importante del 33% nel tempo per raggiungere il ROSC utilizzando la regressione dei rischi proporzionali di Cox con una potenza dell'80% e un errore alfa a 2 code di 0,05. Questa riduzione del 33% rappresenta 282 sec contro 420 sec di CC (sulla base del database di 30 neonati a termine che hanno richiesto CC nel 2014 e 2015 presso il Royal Alexandra Hospital, Edmonton). Per tenere conto della randomizzazione del cluster, la dimensione del campione viene moltiplicata per l'effetto di progettazione di 1,045, quindi la dimensione totale del campione è di 218 neonati, 109 in ciascun gruppo.

Blinding Non ci saranno blinding durante la fase di reclutamento. Ogni ospedale è assegnato a un braccio di trattamento e pertanto la tecnica CC utilizzata in ogni particolare sito è nota al team clinico. Il valutatore dei risultati non sarà a conoscenza dell'allocazione del gruppo. Questo blinding verrà mantenuto fino a quando i dati non saranno bloccati per l'analisi finale e sbloccati.

Tecnica di rianimazione I neonati saranno idonei e randomizzati solo se richiedono compressioni toraciche. I metodi descritti di seguito descrivono anche gli interventi di rianimazione per i neonati prima dell'inizio delle compressioni toraciche.

Descrizione degli interventi generali Neonati a termine Le fasi iniziali della rianimazione saranno conformi alle attuali linee guida per la rianimazione neonatale1. Il clampaggio ritardato del cordone deve essere eseguito secondo la politica ospedaliera locale (linee guida standard per la pratica ospedaliera) nei siti partecipanti ove ammissibili. Successivamente, asciugare e stimolare il bambino e aprire le vie aeree. Se la frequenza cardiaca è

Neonati prematuri Le fasi iniziali della rianimazione saranno conformi alle attuali linee guida per la rianimazione neonatale1. Il clampaggio ritardato del cordone deve essere eseguito secondo la politica ospedaliera locale (linee guida standard per la pratica ospedaliera) nei siti partecipanti ove ammissibili. Immediatamente dopo, i neonati pretermine (secondo la politica ospedaliera locale - linee guida standard per la pratica ospedaliera) verranno posti (senza asciugatura) in un sacchetto di polietilene sotto calore radiante44 o asciugati e posti sotto calore radiante.

Verrà utilizzato un pulsossimetro per monitorare la saturazione di ossigeno immediatamente dopo la nascita e l'erogazione di ossigeno sarà guidata dai valori normativi pubblicati per la saturazione di ossigeno nei neonati prematuri45.

Se la frequenza cardiaca è

Ventilazione con maschera Il team clinico determinerà se un neonato necessita di ventilazione con maschera. Se è necessaria la ventilazione con maschera, dovrebbe essere dotata di un dispositivo a T (ad es. Fisher & Paykel, Auckland, Nuova Zelanda o Giraffe Warmer, GE Health Care, Burnaby, BC, Canada) e maschera facciale appropriata con impostazioni predefinite per la pressione massima di gonfiaggio (PIP) di 25 cmH2O, una pressione espiratoria (PEEP) di 5 cm H2O e una portata di gas di 8-10 L/min utilizzando una velocità di ventilazione di 40-60 gonfiaggi/min. Il supporto respiratorio iniziale può includere insufflazioni sostenute iniziali (invece della sola ventilazione a pressione positiva) secondo la politica ospedaliera locale (linee guida standard per la pratica ospedaliera).

Rianimazione cardiopolmonare Se la frequenza cardiaca è

Determinazione del ROSC Il ROSC sarà definito come un aumento della frequenza cardiaca >60/min per 60sec determinato dall'auscultazione del cuore. Il ritorno della circolazione spontanea sarà valutato dopo 60sec di frequenza cardiaca >60/min.

Le attuali linee guida per la rianimazione neonatale non raccomandano dispositivi di feedback (ad es. monitoraggio dell'anidride carbonica espirata (ECO2), elettrocardiografia (ECG) o pulsossimetria per il rilevamento del ROSC1. Un obiettivo secondario dello studio sarà esaminare se sia possibile utilizzare il dispositivo di feedback ECO2, l'ECG o la pulsossimetria per il rilevamento del ROSC. Centri partecipanti (es. Edmonton, Graz, Winnipeg, Ulm, San Diego) utilizzano regolarmente monitor ECO2, ECG e/o pulsossimetria durante la rianimazione neonatale35,47-49.

Interventi "gruppo C:V 3:1" Se la PIP è stata aumentata >30 cm H2O durante MR.SOPA, la PIP deve essere ridotta a 30 cm H2O prima dell'inizio delle compressioni toraciche. I neonati randomizzati nel "gruppo C:V 3:1" riceveranno CC a una frequenza di 90/min e ventilazioni a una frequenza di 30/min in un rapporto C:V di 3:1 come raccomandato dalle attuali linee guida sulla rianimazione1 (studio Diagramma di flusso). Durante il CC, le insufflazioni devono essere erogate utilizzando un PIP di 25-30 cm H2O (secondo la politica ospedaliera locale/linee guida standard per la pratica ospedaliera). La frequenza cardiaca deve essere rivalutata ogni 60 secondi secondo le attuali linee guida per la rianimazione neonatale1.

"Gruppo CC+SI" Se la PIP è stata aumentata >30 cm H2O durante MR.SOPA, la PIP deve essere ridotta a 30 cm H2O prima dell'inizio delle compressioni toraciche. I neonati randomizzati nel "gruppo CC+SI" riceveranno un SI con una PIP di 25-30 cmH2O mentre ricevono CC. Il CC verrà eseguito a una velocità di 90/min. Il SI verrà consegnato in un periodo di 20 secondi. Questo sarà seguito da PEEP di 5-8 cm di acqua secondo la politica ospedaliera locale (linee guida standard per la pratica ospedaliera) per un secondo. Quindi viene avviato il successivo SI per 20 secondi mentre continuano i CC. Ancora dopo 20sec ci sarà una pausa di 1sec con PEEP, che sarà seguita da un altro SI per 20sec con CC continuo. Dopo 3x20 sec SI+CC (totale di 60 sec) deve essere eseguita una valutazione della frequenza cardiaca. Se la frequenza cardiaca è >60/min continuare con le cure standard secondo la politica ospedaliera locale (linee guida standard per la pratica ospedaliera). Se la frequenza cardiaca rimane

Interruzione della rianimazione Decidere per quanto tempo devono continuare gli sforzi di rianimazione in uno qualsiasi dei neonati dello studio sarà esclusivamente a discrezione del team clinico in conformità con le attuali linee guida sulla rianimazione neonatale1 e secondo la politica ospedaliera locale (linee guida standard per la pratica ospedaliera) in ogni centro partecipante.

Un follow-up di 18-24 mesi SI+CC potrebbe determinare un miglioramento della pCO2 durante la RCP. Una pCO2 più favorevole potrebbe essere neuro-protettiva e ipotizziamo che i neonati SI+CC avranno un migliore esito dello sviluppo neurologico rispetto ai neonati randomizzati a 3:1 C:V. La maggior parte dei neonati che ricevono compressioni toraciche viene regolarmente valutata per gli esiti dello sviluppo neurologico a 18-24 mesi di età nella clinica ambulatoriale dell'ospedale dello studio. Una valutazione Bayley III (riferimento) sarà eseguita da uno psicologo o altro professionista con la competenza pertinente presso il sito dello studio. I dati di questo partecipante verranno raccolti durante la visita di follow-up di 18-24 mesi se questo fa parte delle cure di routine; non è obbligatorio riscuotere.

Misure di outcome Outcome primario Il tempo per raggiungere il ROSC è definito come una frequenza cardiaca >60/min per 60sec determinata dall'auscultazione del cuore. Il ritorno della circolazione spontanea sarà valutato dopo 60sec di frequenza cardiaca >60/min.

Esiti secondari Gli esiti secondari, tra gli altri, includeranno la mortalità neonatale (morte neonatale

Strumenti di valutazione dei risultati Mortalità: verranno registrate tutte le cause di mortalità. La lesione cerebrale sarà valutata con ecografia cerebrale o risonanza magnetica cerebrale se eseguita prima della dimissione. Se un bambino muore prima di qualsiasi neuro-imaging, dovrebbe essere presentata una richiesta di autopsia. L'autopsia potrebbe includere la sola diagnostica per immagini o l'autopsia completa. Morbilità: Anamnesi fino alla dimissione o all'età a termine (per i neonati prematuri). Parametri di esito secondari: storia del caso e output dai dispositivi di feedback.

Conformità al protocollo L'indagine clinica sarà condotta in conformità al presente protocollo. Le modifiche al protocollo non saranno implementate senza l'accordo dei Principal Investigator e l'approvazione del relativo comitato etico.

Gli investigatori non sono autorizzati a deviare dal protocollo ad eccezione di quanto sopra specificato. Eventuali deviazioni importanti o relative alla sicurezza saranno registrate, analizzate e notificate ai comitati etici. Se un investigatore si rifiuta di rispettare il protocollo sarà squalificato.

Raccolta dati I neonati saranno reclutati per un periodo di 26 mesi. Saranno necessari circa altri sei mesi per raccogliere i dati ospedalieri su tutti i neonati arruolati. I dati sulla rianimazione saranno raccolti su un modulo standard (registro di rianimazione neonatale) che farà parte della cartella clinica di ogni neonato. Il record di rianimazione neonatale deve essere completato dal team clinico che si occupa della rianimazione. Altri dati medici su ciascun neonato saranno raccolti su un Case Report Form elettronico (eCRF). L'eCRF sarà progettato in collaborazione con Women and Children's Health Research Institute, University of Alberta, Edmonton, Canada. I dati verranno inseriti nel database REDCap da ciascun sito entro una settimana dalla dimissione o dalla morte di un neonato. Il follow-up a lungo termine verrà inserito entro due settimane dall'esame. Tutte le informazioni inserite nel database REDCap verranno utilizzate per l'analisi.

Analisi dei dati Il Clinical Research Informatics Core e il Biostatistics Core dell'Istituto di ricerca sulla salute delle donne e dei bambini, presso l'Università di Alberta, si occuperanno della gestione e dell'analisi dei dati. Sono disponibili ulteriori informazioni sull'archiviazione, la gestione e l'analisi dei dati dello studio.

Tutte le analisi saranno condotte secondo il principio dell'intenzione di trattare. Le analisi statistiche verranno eseguite utilizzando IBM SPSS Statistics Ver. 24 (IBM Corp.) e SAS versione 9.4 (SAS Institute Inc.) o successiva.

Analisi ad interim L'analisi di sicurezza ad interim verrà eseguita al 10%, 25% e 50% dell'arruolamento per rivedere l'esito primario, il ROSC e gli eventi avversi gravi (SAE).

Pertanto, tre analisi ad interim saranno eseguite su 22 pazienti (11 pazienti per gruppo), 54 (27 pazienti per gruppo) e 110 (55 pazienti per gruppo) per valutare l'efficacia dell'intervento. Ad ogni analisi ad interim verrà calcolata la probabilità a posteriori del braccio SI+CC di ridurre il tempo al ROSC del 10% o più rispetto al braccio di controllo. Se questa probabilità è inferiore a 0,5, il processo verrà interrotto per futilità. Se la probabilità a posteriori è maggiore di 0,98, il Data and Safety Monitoring Board considererà lo studio interrotto per superiorità. Poiché durante le analisi ad interim non verranno eseguiti test statistici, l'errore di tipo I (alfa) non richiede aggiustamenti.

Analisi finale Analisi primaria L'outcome primario è il tempo per raggiungere il ROSC definito come una frequenza cardiaca >60/min per 60sec. I dati saranno analizzati in base all'intenzione di trattare e includeranno tutti i partecipanti randomizzati. Verrà inoltre condotta un'analisi per protocollo utilizzando i dati dell'assegnazione effettiva dei bambini partecipanti. Verrà utilizzata un'analisi di sopravvivenza per analizzare la differenza di tempo al ROSC tra i gruppi di intervento e di controllo. Per tenere conto della randomizzazione del cluster, verrà creata la regressione dei rischi proporzionali di Cox con il tempo al ROSC come risultato e il gruppo di allocazione come variabile indipendente. I centri verranno inseriti come cluster nel modello e verrà valutata la significatività statistica della variabile del gruppo di allocazione. L'analisi sarà a 2 code e il valore p <0,05 sarà considerato statisticamente significativo.

Analisi secondaria I dati saranno presentati come media (deviazione standard, SD) per variabili continue normalmente distribuite e mediana (intervallo interquartile, IQR) quando la distribuzione è asimmetrica. Le caratteristiche cliniche ei parametri di esito saranno confrontati utilizzando il test t di Student per parametrico e Mann-Whitney U-test per confronti non parametrici di variabili continue e χ2 per variabili categoriali. Tutti i valori p saranno a 2 code e p

Valutazione della sicurezza Eventi avversi avversi e gravi I neonati che necessitano di RCP nella DR sono un gruppo di pazienti molto gravemente malati. La maggior parte degli eventi avversi può essere di natura grave con o senza l'intervento dello studio SURV1VE e si prevede che entrambi i gruppi di intervento abbiano una percentuale molto elevata di eventi avversi gravi (SAE). Gli eventi avversi gravi da registrare sono quindi la mortalità all'interno della RD (ad es. non ha raggiunto il ROSC o ha raggiunto il ROSC ma l'assistenza è stata sospesa) e all'interno della NICU (qualsiasi mortalità).

Eventi avversi attesi Gli eventi avversi che prevediamo siano correlati all'applicazione delle linee guida terapeutiche includono: Nessun ROSC che porta alla morte, spostamento accidentale del tubo endotracheale o estubazione, spostamento accidentale di cateteri venosi o arteriosi, uso di ossido nitrico per l'ipertensione polmonare, sepsi, pneumotorace ed emorragia intraventricolare (gradi 1-4)52.

Comitato di monitoraggio dei dati e della sicurezza Un Comitato di monitoraggio dei dati e della sicurezza (DSMB) monitorerà lo studio per: (1) proteggere tutti i pazienti dello studio, (2) salvaguardare gli interessi di tutti i pazienti dello studio, (3) monitorare lo svolgimento complessivo dello studio, (4) consigliare gli investigatori al fine di proteggere l'integrità del processo e (5) supervisionare lo svolgimento e l'analisi di tutte le analisi intermedie. Al suo termine il DSMB riceverà relazioni periodiche dalla sperimentazione su eventuali infortuni o eventi avversi, eventuali sviluppi che mettono a repentaglio il continuo successo della sperimentazione e dati in base ai quali eseguire la valutazione delle regole di interruzione anticipata predeterminate. Gli eventi avversi gravi da segnalare (mortalità) saranno inviati entro 72 ore al DSMB; mensilmente saranno inviate le segnalazioni di eventi avversi altri/meno gravi e il reclutamento; i dati demografici e gli eventi avversi (inclusi pneumotorace ed emorragia intraventricolare di grado 3 o superiore secondo Papile52) saranno inclusi nelle analisi intermedie e finali di sicurezza ed efficacia. Il DSMB eseguirà un'analisi di sicurezza ad interim al 10%, 25% e 50% dell'arruolamento per rivedere l'esito primario di ROSC e SAE. A discrezione del DSMB possono essere richieste ulteriori analisi intermedie.

I membri del DSMB sono Myra Wyckoff (attuale presidente dell'International Liaison Committee on Resuscitation (ILCOR), Neil Finer (professore emerito, University of California San Diego) e Maryna Yaskina (statistica, unità di biostatistica, Women and Children's Health Research Institute, Università di Alberta, Edmonton, Canada).

Sospensione o conclusione anticipata dell'indagine clinica Lo sponsor/ricercatore principale ei comitati etici possono prendere decisioni in merito all'interruzione della sperimentazione. Se la sperimentazione viene interrotta o sospesa, i genitori di tutti i partecipanti alla sperimentazione saranno informati e sarà assicurato un adeguato follow-up. Se lo sponsor/ricercatore principale termina o sospende lo studio, ai comitati etici competenti verrà fornita una spiegazione scritta dettagliata della conclusione o sospensione.

Lo sponsor/ricercatore principale può, al termine dell'analisi dei motivi della sospensione, decidere di revocare la sospensione una volta attuate le necessarie azioni correttive. Gli investigatori e i comitati etici saranno informati e forniti dei dati pertinenti a sostegno della decisione.

Regole di arresto

Il DSMB esaminerà i dati in occasione di analisi intermedie al 10%, 25% e 50%. Le regole di arresto predefinite includeranno:

1. Un aumento della mortalità nel gruppo SI+CC del 25% rispetto al gruppo 3:1 C:V all'analisi ad interim predefinita al 10%, 25% e 50%.
2. Aumento del tasso di morbilità, inclusi pneumotorace, emorragia intraventricolare o combinazione, nel gruppo SI+CC del 25% rispetto al gruppo 3:1 C:V all'analisi ad interim predefinita al 10%, 25% e 50%.
3. La probabilità bayesiana a posteriori che il gruppo SI+CC sia migliore del controllo è inferiore a 0,5 o superiore a 0,98. (Verrà calcolata la probabilità posteriore del braccio SI+CC di ridurre il tempo al ROSC del 10% o più rispetto al braccio di controllo. Se questa probabilità è inferiore a 0,5, il processo verrà interrotto per futilità. Se la probabilità a posteriori è maggiore di 0,98, il DSMB considererà la prova interrotta per superiorità. Poiché durante le analisi intermedie non verranno eseguiti test statistici, l'errore di tipo I (alfa) non necessita di correzione).

Regola di non partecipazione In tutti i casi in cui la RCP è in corso per 5 minuti, il team clinico deve passare al metodo di cura standard utilizzando il rapporto C:V di 3:1.

Considerazioni etiche Lo studio SURV1VE sarà condotto in conformità con le linee guida della Dichiarazione di Helsinki nella sua ultima forma, la Conferenza internazionale sull'armonizzazione delle linee guida di buona pratica clinica. In caso di modifiche al protocollo di studio che non siano di natura meramente formale ma contengano modifiche pertinenti ai partecipanti allo studio, si otterrà un voto rinnovato dei comitati etici competenti. Se applicabile, i pazienti (genitori) saranno informati nelle informazioni sul paziente e nel modulo di consenso sulle modifiche ai termini e alle condizioni della sperimentazione. Lo studio SURV1VE avvierà la randomizzazione dei partecipanti solo dopo aver ottenuto l'approvazione dei comitati etici competenti.

Gestione dei dati Gestione e archiviazione dei dati I dati di origine saranno registrati nella cartella clinica/CRF del partecipante e nella eCRF. Sarà ideato un eCRF comune basato sul web per abilitare un database centrale (Istituto di ricerca sulla salute delle donne e dei bambini, Università di Alberta, Edmonton, Canada). L'inserimento dei dati nel database centrale e la gestione delle cartelle cliniche è responsabilità degli investigatori. Dopo la creazione di un "file pulito", il database verrà bloccato; I dati verranno bloccati dopo il completamento del reclutamento dei pazienti e l'inserimento dei dati. Dopo l'immissione dei dati di follow-up a lungo termine, questa parte del database verrà bloccata. I dati saranno archiviati per l'analisi statistica presso l'Unità di biostatistica, Istituto di ricerca sulla salute delle donne e dei bambini, Università di Alberta, Edmonton, Canada. La banca dati degli studi sarà successivamente conservata secondo le rispettive leggi nazionali. Dopo la fine della sperimentazione, i dati saranno archiviati per 25 anni secondo le linee guida di buona pratica clinica. In ogni sito di prova il flusso di dati sarà monitorato secondo i principi GCP da un comitato di monitoraggio esterno nominato localmente. Dopo il completamento dell'analisi statistica dei dati, i dati saranno pseudo-anonimizzati e archiviati presso l'Università di Alberta, Edmonton, Canada.

Protezione dei dati L'investigatore(i) consente il monitoraggio, gli audit e le ispezioni regolatorie relative alla sperimentazione fornendo accesso diretto ai dati di origine e ad altri documenti pertinenti. I dati di prova saranno trattati secondo le normative dell'agenzia per la protezione dei dati nei rispettivi paesi.

Garanzia di qualità La sperimentazione sarà condotta in conformità con la Dichiarazione di Helsinki nella sua forma più recente e con le linee guida della Conferenza internazionale sull'armonizzazione della buona pratica clinica (ICH-GCP).

Monitoraggio Il ricercatore capo acconsente all'esecuzione della valutazione dei dati da parte della persona incaricata del monitoraggio in conformità con il piano di monitoraggio, al fine di garantire una raccolta dati soddisfacente e l'aderenza al protocollo dello studio. Inoltre, l'investigatore capo dichiara di essere disposto a collaborare con questa persona e fornirà a questa persona tutte le informazioni richieste ogni volta che sarà necessario. Ciò include l'accesso a tutti i documenti relativi allo studio, comprese le cartelle cliniche dei pazienti rilevanti per lo studio in formato originale. I compiti dell'investigatore includono la manutenzione delle cartelle cliniche di questi pazienti nel modo più completo possibile; ciò include informazioni riguardanti l'anamnesi, le malattie associate, l'inclusione nello studio, i dati sulle visite, i risultati delle indagini, la somministrazione di farmaci e gli eventi avversi. Il monitor sarà inoltre autorizzato a eseguire la valutazione dei dati e fare confronti con le cartelle cliniche pertinenti in conformità con le procedure operative standard e le linee guida ICH-GCP a intervalli prestabiliti, al fine di garantire l'aderenza al protocollo di studio e la registrazione continua dei dati. Tutti i referti medici originali richiesti come fonti per le informazioni fornite nel CRF o nel database devono essere ispezionati. I partecipanti allo studio avranno dato il loro consenso a tale ispezione firmando il modulo di consenso. La persona incaricata del monitoraggio è obbligata a trattare tutte le informazioni come riservate ea preservare le rivendicazioni fondamentali dei partecipanti allo studio rispetto all'integrità e alla protezione della loro privacy.