Poměr SI + CC versus 3:1 C:V během novorozenecké KPR (SURV1VE)

Pozadí Většina novorozenců úspěšně přejde z fetálního do novorozeneckého života bez jakékoli pomoci. Odhaduje se však, že 10 % novorozenců potřebuje pomoc se zavedením účinné ventilace, která zůstává nejkritičtějším krokem novorozenecké resuscitace. Naštěstí je potřeba komprese hrudníku (CC) nebo léků na porodním sále (DR) vzácná. Ačkoli tyto intervence podstoupí pouze asi 0,1 % donošených dětí a až 15 % předčasně narozených dětí, bude to mít za následek přibližně 1 milion úmrtí novorozenců ročně na celém světě. Nedávná kohortová studie v centru úrovně III s vyškoleným resuscitačním týmem ukázala, že pouze 6 z 10 000 kojenců dostalo adrenalin. Stejná studie však ukázala, že ti kojenci, kteří během resuscitace dostávali adrenalin, měli vysokou incidenci úmrtnosti (41 %) a krátkodobou neurologickou morbiditu (57 % hypoxicko-ischemická encefalopatie a záchvaty)4. Nedávný přehled novorozenců, kteří dostávali prodloužený CC a epinefrin, ale neměli žádné známky života 10 minut po narození, zaznamenal 83% mortalitu, přičemž 93% přeživších trpělo středně těžkým až těžkým postižením. Špatná prognóza spojená se samotným podáváním CC nebo s medikací v DR vyvolává otázky, zda by zlepšené metody kardiopulmonální resuscitace (KPR) specificky přizpůsobené novorozencům mohly zlepšit výsledky.

Neschopnost předvídat, kteří novorozenci potřebují KPR, a vzácné používání KPR v DR omezují neonatology v možnosti provádět přísné klinické studie k určení nejlepší metody porodu CC novorozencům. Hlavní příčinou kardiovaskulárního kolapsu u většiny novorozenců je asfyxie, díky níž se novorozenci výrazně liší od dospělé populace. Mezinárodní styčný výbor pro resuscitaci a American Academy of Pediatrics/American Heart Association program resuscitace novorozenců uznaly tento rozdíl, nicméně směrnice se téměř výhradně spoléhají na údaje ze studií na dospělé populaci nebo studiích na zvířatech. Taková data nemusí být zcela použitelná pro neonatální populaci, protože nejčastější příčinou kardiovaskulárního kolapsu u dospělých je fibrilace komor, nikoli asfyxie. K určení optimální metody pro zlepšení hemodynamiky a zotavení během novorozenecké resuscitace jsou tedy zapotřebí další studie.

Výzkumná otázka U novorozenců (předčasně narozené děti > 28. týdne těhotenství a nedonošené děti) vyžadujících KPR, zlepšuje CC při trvalé inflaci ve srovnání s poměrem komprese a ventilace 3:1 návrat spontánní cirkulace (ROSC)?

Primární cíl: Prokázat, že CC během trvalé inflace zlepší zotavení z KPR u předčasně narozených a předčasně narozených novorozenců s rychlejší ROSC než u techniky KPR 3:1.

Sekundární cíle: Zkoumat i) zda CC během trvalé inflace zlepší krátkodobé a dlouhodobé výsledky u předčasně narozených a předčasně narozených novorozenců a ii) hodnotu zpětnovazebních zařízení (např. ECO2, EKG a/nebo SpO2) při stanovení ROSC.

Hypotézy k testování Primární hypotéza: Použitím CC během trvalé inflace (CC+SI) během KPR se u asfyxovaných novorozenců zkrátí čas potřebný k dosažení ROSC ve srovnání se současným poměrem komprese k ventilaci (C:V) 3:1.

Sekundární hypotézy: Výhody spojené s CC+SI i) sníží úmrtnost; ii) zlepšit krátkodobé a dlouhodobé výsledky u předčasně narozených a předčasně narozených novorozenců; a iii) zpětnovazební zařízení pomáhají určit ROSC.

Metodologie Etika Tato multicentrická klastrová randomizovaná klinická studie bude přezkoumána příslušným úřadem pro etiku výzkumu na všech zúčastněných místech. Na všech webech si vyžádáme model odloženého souhlasu (podrobnosti najdete v odstavci o souhlasu rodičů). Od rodičů těchto kojenců bude co nejdříve po porodu vyžádán písemný souhlas, aby bylo možné získané údaje využít pro výzkum35.

Kritéria pro zařazení Všechny děti (termínované nebo předčasně narozené děti > 28 týdnů gestace), které vyžadují CC na porodním sále, budou způsobilé pro zkoušku.

Kritéria vyloučení Kojenci budou vyloučeni, pokud mají vrozenou abnormalitu nebo stav, který by mohl mít nepříznivý vliv na dýchání nebo ventilaci (např. vrozená brániční kýla) nebo vrozené srdeční onemocnění vyžadující intervenci v novorozeneckém období. Kojenci budou také vyloučeni, pokud jejich rodiče odmítnou udělit souhlas s touto studií.

Randomizace Na začátku studie budou zúčastněná místa randomizována. Centra budou v prvním roce rovnoměrně rozdělena buď do skupiny CC+SI („intervenční skupina“) nebo do skupiny 3:1 C:V („kontrolní skupina“). Druhý rok, po dvouměsíčním vymývacím období, se centra v intervenční skupině změní na kontrolní a naopak.

Výpočet velikosti a výkonu vzorku Naším primárním měřítkem výsledku bude čas k dosažení ROSC. Předpokládáme, že čas k dosažení ROSC se ve „skupině CC+SI“ zkrátí. Velikost vzorku 208 kojenců, 104 v každé skupině, by postačovala k detekci klinicky významného 33% zkrácení času k dosažení ROSC pomocí Coxovy regrese proporcionálních rizik s 80% mocninou a 2-strannou alfa chybou 0,05. Toto 33% snížení představuje 282 sekund oproti 420 sekundám CC (na základě databáze 30 donošených dětí vyžadujících CC v letech 2014 a 2015 v Royal Alexandra Hospital, Edmonton). Pro zohlednění randomizace klastrů se velikost vzorku vynásobí návrhovým efektem 1,045, takže celková velikost vzorku je 218 kojenců, 109 v každé skupině.

Zaslepení Během náborové fáze nedojde k žádnému zaslepení. Každá nemocnice je přidělena do jedné léčebné větve, a proto je klinický tým známa technika CC používaná na každém konkrétním místě. Hodnotitel výsledku nebude vědět o rozdělení skupiny. Toto zaslepení bude zachováno, dokud nebudou data uzamčena pro konečnou analýzu a odslepena.

Technika resuscitace Kojenci budou způsobilí a randomizovaní pouze tehdy, pokud vyžadují komprese hrudníku. Níže popsané metody také popisují resuscitační intervence u kojenců před zahájením stlačování hrudníku.

Popis obecných intervencí Novorozenci První kroky resuscitace budou probíhat podle aktuálních resuscitačních pokynů pro novorozence1. Zpožděné sevření šňůry by mělo být provedeno v souladu s místní politikou nemocnice (standardní směrnice pro nemocniční praxi) na zúčastněných místech, kde je to vhodné. Poté kojence osušte a stimulujte a otevřete dýchací cesty. Pokud je srdeční frekvence

Předčasně narozené děti Počáteční kroky resuscitace budou probíhat podle aktuálních pokynů pro resuscitaci novorozenců1. Zpožděné sevření šňůry by mělo být provedeno v souladu s místní politikou nemocnice (standardní směrnice pro nemocniční praxi) na zúčastněných místech, kde je to vhodné. Bezprostředně poté budou předčasně narozené děti (podle místní nemocniční politiky – standardní směrnice nemocniční praxe) buď umístěny (bez sušení) do polyetylenového sáčku pod sálavým teplem44 nebo vysušeny a umístěny pod sálavé teplo.

Pulzní oxymetr bude použit ke sledování saturace kyslíkem bezprostředně po porodu a dodávka kyslíku se bude řídit publikovanými normovými hodnotami saturace kyslíkem u předčasně narozených dětí45.

Pokud je srdeční frekvence

Ventilace maskou Klinický tým určí, zda kojenec potřebuje ventilaci maskou. Pokud je vyžadována ventilace masky, měla by být opatřena zařízením T-kus (např. Fisher & Paykel, Auckland, Nový Zéland nebo Giraffe Warmer, GE Health Care, Burnaby, BC, Kanada) a vhodnou obličejovou masku s výchozím nastavením pro maximální inflační tlak (PIP) 25 cmH2O, výdechový tlak (PEEP) 5 cm H2O a průtok plynu 8-10 l/min při rychlosti ventilace 40-60 nafouknutí/min. Počáteční respirační podpora může zahrnovat počáteční trvalé nafouknutí (místo samotné ventilace pozitivním tlakem) podle místních zásad nemocnice (standardní směrnice pro nemocniční praxi).

Kardiopulmonální resuscitace Pokud je srdeční frekvence

Stanovení ROSC ROSC bude definováno jako zvýšení srdeční frekvence > 60/min po dobu 60 sekund stanovené auskultací srdce. Návrat spontánní cirkulace bude hodnocen po 60 sekundách srdeční frekvence > 60/min.

Současné směrnice pro novorozeneckou resuscitaci nedoporučují zpětnovazební zařízení (např. monitory vydechovaného oxidu uhličitého (ECO2), elektrokardiografie (EKG) nebo pulzní oxymetrie pro detekci ROSC1. Sekundárním cílem studie bude prověřit, zda lze pro detekci ROSC použít buď zpětnovazební zařízení ECO2, EKG nebo pulzní oxymetrii. Zúčastněná centra (např. Edmonton, Graz, Winnipeg, Ulm, San Diego) rutinně používají buď monitory ECO2, EKG a/nebo pulzní oxymetrii během novorozenecké resuscitace35,47-49.

Intervence "3:1 C:V skupina" Pokud byl PIP během MR.SOPA zvýšen >30 cm H2O, měl by být PIP před zahájením komprese hrudníku snížen na 30 cmH2O. Kojenci randomizovaní do „skupiny 3:1 C:V“ budou dostávat CC rychlostí 90/min a ventilace rychlostí 30/min v poměru C:V 3:1, jak doporučují současné pokyny pro resuscitaci1 (studie Vývojový diagram). Během CC by inflace měla být aplikována pomocí PIP 25-30 cmH2O (podle místních zásad nemocnice / standardních pokynů pro nemocniční praxi). Srdeční frekvence by měla být přehodnocována každých 60 sekund podle aktuálních pokynů pro resuscitaci novorozenců1.

"CC+SI group" Pokud byl PIP během MR.SOPA zvýšen >30 cm H2O, měl by být PIP před zahájením komprese hrudníku snížen na 30 cmH2O. Kojenci randomizovaní do „skupiny CC+SI“ obdrží SI s PIP 25-30 cmH2O, zatímco dostávají CC. CC bude prováděno rychlostí 90/min. SI bude doručeno během 20 sekund. Poté bude následovat PEEP 5-8 cm vody podle místních nemocničních zásad (standardní směrnice pro nemocniční praxi) po dobu jedné sekundy. Poté se spustí další SI po dobu 20 sekund, zatímco pokračují CC. Opět po 20s bude následovat 1s pauza s PEEP, po které bude následovat další SI na 20s s nepřetržitým CC. Po 3x20s SI+CC (celkem 60s) by mělo být provedeno hodnocení srdeční frekvence. Pokud je srdeční frekvence > 60/min, pokračujte ve standardní péči podle zásad místní nemocnice (standardní směrnice pro nemocniční praxi). Pokud srdeční frekvence zůstane

Přerušení resuscitace Rozhodnutí o tom, jak dlouho bude resuscitační úsilí u kteréhokoli kojence ve studii pokračovat, bude výhradně na uvážení klinického týmu v souladu se současnými směrnicemi pro neonatální resuscitaci1 a podle zásad místní nemocnice (standardní směrnice pro praxi nemocnice) v každém zúčastněném místě.

18-24měsíční sledování SI+CC může vést ke zlepšení pCO2 během KPR. Příznivější pCO2 může být neuroprotektivní a my předpokládáme, že SI+CC kojenci budou mít lepší neurovývojový výsledek ve srovnání s kojenci randomizovanými do 3:1 C:V. U většiny kojenců, kteří dostávají komprese hrudníku, jsou rutinně hodnoceny neurologické vývojové výsledky ve věku 18–24 měsíců na ambulanci ve studované nemocnici. Posouzení Bayley III (referenční) provede psycholog nebo jiný odborník s příslušnou způsobilostí na místě studie. Tyto údaje o účastnících budou shromážděny při následné návštěvě po 18–24 měsících, pokud jde o součást běžné péče; není povinné sbírat.

Měření výsledku Primární výsledek Doba k dosažení ROSC je definována jako srdeční frekvence > 60/min po dobu 60 sekund stanovená poslechem srdce. Návrat spontánní cirkulace bude hodnocen po 60 sekundách srdeční frekvence > 60/min.

Sekundární výsledky Sekundární výsledky budou mimo jiné zahrnovat novorozeneckou úmrtnost (neonatální smrt

Nástroje pro hodnocení výsledků Úmrtnost: Budou zaznamenány všechny příčiny úmrtnosti. Mozkové poranění bude hodnoceno buď mozkovým ultrazvukem nebo mozkovou MRI, pokud se provádí před propuštěním. Pokud dítě zemře před jakýmkoli neuroimagingem, měla by být podána žádost o pitvu. Pitva může zahrnovat samotné zobrazování nebo úplnou pitvu. Morbidita: Anamnéza do propuštění nebo donošeného věku (u předčasně narozených dětí). Sekundární výstupní parametry: Historie případů a výstup ze zařízení se zpětnou vazbou.

Soulad s protokolem Klinická zkouška bude provedena v souladu s tímto protokolem. Změny protokolu nebudou provedeny bez souhlasu hlavních zkoušejících a získání souhlasu příslušné etické komise.

Vyšetřovatelům není dovoleno odchýlit se od protokolu kromě výše uvedených případů. Jakékoli významné odchylky nebo odchylky související s bezpečností budou zaznamenány, analyzovány a oznámeny etickým komisím. Pokud vyšetřovatel odmítne dodržovat protokol, bude diskvalifikován.

Sběr dat Kojenci budou přijímáni po dobu 26 měsíců. Shromáždění nemocničních údajů o všech zapsaných kojencích bude trvat přibližně dalších šest měsíců. Údaje o resuscitaci budou shromažďovány na standardním formuláři (záznam o resuscitaci novorozenců), který bude součástí nemocničního záznamu každého kojence. Záznam o resuscitaci novorozence by měl vyplnit klinický tým účastnící se resuscitace. Další zdravotní údaje o každém kojenci budou shromážděny na elektronickém formuláři hlášení případu (eCRF). eCRF bude navržen ve spolupráci s Institutem pro výzkum zdraví žen a dětí, University of Alberta, Edmonton, Kanada. Data budou vložena do databáze REDCap z každého pracoviště do jednoho týdne po propuštění nebo úmrtí kojence. Dlouhodobé sledování bude zadáno do dvou týdnů po vyšetření. Všechny informace zadané do databáze REDCap budou použity pro analýzu.

Analýza dat Jádro informatiky klinického výzkumu a jádro biostatistiky Institutu pro výzkum zdraví žen a dětí na University of Alberta bude provádět správu a analýzu dat. K dispozici jsou další informace o ukládání, správě a analýze dat studie.

Všechny analýzy budou prováděny na principu záměrného ošetření. Statistické analýzy budou provedeny pomocí IBM SPSS Statistics Ver. 24 (IBM Corp.) a SAS verze 9.4 (SAS Institute Inc.) nebo novější.

Průběžná analýza Průběžná bezpečnostní analýza bude provedena u 10 %, 25 % a 50 % zařazení, aby se přezkoumal primární výsledek, ROSC a závažné nežádoucí příhody (SAE).

Pro vyhodnocení účinnosti intervence budou tedy provedeny tři průběžné analýzy u 22 pacientů (11 pacientů na skupinu), 54 (27 pacientů na skupinu) a 110 (55 pacientů na skupinu). Při každé průběžné analýze bude vypočítána zadní pravděpodobnost zkrácení doby do ROSC ramene SI+CC o 10 % nebo více ve srovnání s kontrolním ramenem. Pokud je tato pravděpodobnost menší než 0,5, soud bude zastaven pro marnost. Pokud je zadní pravděpodobnost větší než 0,98, Rada pro monitorování dat a bezpečnosti bude považovat zkoušku za zastavenou z důvodu převahy. Protože při průběžných analýzách nebudou prováděny žádné statistické testy, není třeba chybu typu I (alfa) upravovat.

Finální analýza Primární analýza Primárním výsledkem je čas k dosažení ROSC definovaný jako srdeční frekvence >60/min po dobu 60 sekund. Data budou analyzována na základě záměru léčit a budou zahrnovat všechny randomizované účastníky. Bude také provedena analýza podle protokolu s použitím údajů ze skutečného rozdělení zúčastněných kojenců. K analýze rozdílu v čase do ROSC mezi intervenční a kontrolní skupinou bude použita analýza přežití. Pro zohlednění randomizace klastrů bude vytvořena Coxova regrese proporcionálních rizik s časem na ROSC jako výsledek a alokační skupina jako nezávislá proměnná. Střediska budou do modelu zadána jako shluky a bude vyhodnocena statistická významnost proměnné alokační skupiny. Analýza bude 2-stranná a p-hodnota < 0,05 bude považována za statisticky významnou.

Sekundární analýza Údaje budou prezentovány jako průměr (směrodatná odchylka, SD) pro normálně rozdělené spojité proměnné a medián (interkvartilní rozmezí, IQR), když je rozložení zkreslené. Klinické charakteristiky a výsledné parametry budou porovnány pomocí Studentova t-testu pro parametrické a Mann-Whitneyho U-testu pro neparametrická srovnání spojitých proměnných a χ2 pro kategorické proměnné. Všechny p-hodnoty budou 2-stranné a p

Posouzení bezpečnosti Nežádoucí a závažné nežádoucí příhody Kojenci, kteří vyžadují KPR v DR, jsou velmi vážně nemocní skupinou pacientů. Většina nežádoucích příhod může být závažné povahy s intervencí ve studii SURV1VE nebo bez ní a očekává se, že obě intervenční skupiny budou mít velmi vysoký podíl závažných nežádoucích účinků (SAE). Závažné nežádoucí příhody, které je třeba zaznamenat, jsou tedy mortalita v rámci DR (např. nedosáhli ROSC nebo dosáhli ROSC, ale péče byla stažena) a v rámci NICU (jakákoli úmrtnost).

Očekávané nežádoucí příhody Nežádoucí příhody, u kterých očekáváme, že budou souviset s aplikací léčebných pokynů, zahrnují: Žádné ROSC vedoucí k úmrtí, náhodné posunutí endotracheální kanyly nebo extubace, náhodné posunutí venózních nebo arteriálních katétrů, použití oxidu dusnatého pro plicní hypertenzi, sepse, pneumotorax a intraventrikulární krvácení (stupně 1-4)52.

Rada pro monitorování dat a bezpečnosti Rada pro monitorování dat a bezpečnosti (DSMB) bude studii monitorovat, aby: (1) chránila všechny pacienty ve studii, (2) chránila zájmy všech pacientů ve studii, (3) sledovala celkové provádění studie, (4) radit vyšetřovatelům za účelem ochrany integrity hodnocení a (5) dohlížet na provádění a analýzu všech prozatímních analýz. Za tímto účelem bude DSMB dostávat pravidelné zprávy ze zkoušky o všech zraněních nebo nepříznivých událostech, o jakémkoli vývoji, který ohrožuje pokračující úspěch zkoušky, a údaje, pomocí kterých lze provést vyhodnocení předem stanovených pravidel předčasného zastavení. Vážné nežádoucí příhody, které mají být hlášeny (úmrtnost), budou zaslány do 72 hodin DSMB; zprávy o jiných/méně závažných nežádoucích příhodách a náboru budou zasílány měsíčně; demografické údaje a nežádoucí příhody (včetně pneumotoraxu a intraventrikulárního krvácení stupně 3 nebo vyššího podle Papile52) budou zahrnuty do průběžných a konečných analýz bezpečnosti a účinnosti. DSMB provede prozatímní bezpečnostní analýzu u 10 %, 25 % a 50 % zápisu, aby zhodnotil primární výsledek ROSC a SAE. Dle uvážení DSMB mohou být požadovány další průběžné analýzy.

Členy DSMB jsou Myra Wyckoff (současná předsedkyně Mezinárodního styčného výboru pro resuscitaci (ILCOR), Neil Finer (emeritní profesor, Kalifornská univerzita v San Diegu) a Maryna Yaskina (statistika, Biostatistics Unit, Women and Children's Health Research Institute, University of Alberta, Edmonton, Kanada).

Pozastavení nebo předčasné ukončení klinické zkoušky Zadavatel/hlavní zkoušející a etické komise mohou rozhodnout o přerušení studie. Pokud bude zkušební verze ukončena nebo pozastavena, rodiče všech účastníků studie budou informováni a bude zajištěno vhodné sledování. Pokud zadavatel/hlavní zkoušející ukončí nebo pozastaví hodnocení, bude příslušným etickým komisím poskytnuto podrobné písemné vysvětlení ukončení nebo pozastavení.

Zadavatel/hlavní zkoušející může po dokončení analýzy důvodu (důvodů) pozastavení rozhodnout o zrušení pozastavení, jakmile budou provedena nezbytná nápravná opatření. Vyšetřovatelé a etické komise budou informovány a budou jim poskytnuty relevantní údaje podporující rozhodnutí.

Pravidla zastavení

DSMB zkontroluje data v průběžných analýzách na 10 %, 25 % a 50 %. Předdefinovaná pravidla zastavení budou zahrnovat:

1. Zvýšená mortalita ve skupině SI+CC o 25 % ve srovnání se skupinou 3:1 C:V při předem definované průběžné analýze na 10 %, 25 % a 50 %.
2. Zvýšení míry nemocnosti včetně pneumotoraxu, intraventrikulárního krvácení nebo kombinace ve skupině SI+CC o 25 % ve srovnání se skupinou 3:1 C:V při předem definované průběžné analýze u 10 %, 25 % a 50 %.
3. Bayesovská zadní pravděpodobnost, že skupina SI+CC bude lepší než kontrola, je menší než 0,5 nebo větší než 0,98. (Vypočte se zadní pravděpodobnost zkrácení doby do ROSC ramene SI+CC o 10 % nebo více ve srovnání s kontrolním ramenem. Pokud je tato pravděpodobnost menší než 0,5, soud bude zastaven pro marnost. Pokud je zadní pravděpodobnost větší než 0,98, bude DSMB považovat zkoušku za zastavenou z důvodu převahy. Protože při průběžných analýzách nebudou prováděny žádné statistické testy, není třeba chybu typu I (alfa) upravovat).

Pravidlo opt-out Ve všech případech, kdy KPR probíhá po dobu 5 minut, musí klinický tým přejít na standardní metodu péče s poměrem C:V 3:1.

Etická hlediska Zkouška SURV1VE bude vedena v souladu s pokyny Helsinské deklarace v její nejnovější podobě, Mezinárodní konference o harmonizaci pokynů pro správnou klinickou praxi. V případě úprav protokolu studie, které nejsou pouze formální povahy, ale obsahují změny týkající se účastníků studie, bude obnoveno hlasování příslušných etických komisí. V případě potřeby budou pacienti (rodiče) informováni ve formuláři s informacemi a souhlasem pacienta o změnách v podmínkách hodnocení. Zkouška SURV1VE zahájí randomizaci účastníků až po získání souhlasu příslušných etických komisí.

Správa dat Manipulace s daty a jejich archivace Zdrojová data budou evidována ve zdravotní dokumentaci účastníka/CRF a do eCRF. Bude navržen společný webový eCRF, který umožní centrální databázi (Institut pro výzkum zdraví žen a dětí, University of Alberta, Edmonton, Kanada). Za vkládání dat do centrální databáze a nakládání se zdravotními záznamy odpovídají zkoušející. Po vytvoření „čistého souboru“ bude databáze uzamčena; Data budou uzamčena po dokončení náboru pacientů a zadání dat. Po dlouhodobém následném zadávání dat se tato část databáze uzamkne. Data budou uložena pro statistickou analýzu na Biostatistics Unit, Women and Children's Health Research Institute, University of Alberta, Edmonton, Kanada. Databáze zkoušek bude dále uchovávána v souladu s příslušnými národními zákony. Po skončení studie budou data archivována po dobu 25 let v souladu s pokyny správné klinické praxe. Na každém zkušebním místě bude tok dat monitorován podle zásad GCP místně jmenovaným externím monitorovacím výborem. Po dokončení statistické analýzy dat budou data pseudoanonymizována a uložena na University of Alberta, Edmonton, Kanada.

Ochrana dat Vyšetřovatel(é) umožňuje monitorování, audity a regulační inspekce související se studiem tím, že poskytuje přímý přístup ke zdrojovým datům a dalším relevantním dokumentům. Zkušební údaje budou zpracovány v souladu s předpisy úřadu pro ochranu údajů v příslušných zemích.

Zajištění kvality Studie bude provedena v souladu s Helsinskou deklarací v její nejnovější podobě a pokyny Mezinárodní konference o harmonizaci správné klinické praxe (ICH-GCP).

Monitorování Vedoucí zkoušející souhlasí s tím, aby vyhodnocení dat provedla osoba pověřená monitorováním v souladu s plánem monitorování, aby byl zajištěn uspokojivý sběr dat a dodržování protokolu studie. Dále hlavní vyšetřovatel prohlašuje, že je ochoten s touto osobou spolupracovat a v případě potřeby jí poskytne veškeré požadované informace. To zahrnuje přístup ke všem dokumentům souvisejícím s hodnocením, včetně lékařských záznamů pacientů relevantních pro studii v originální podobě. Mezi úkoly zkoušejícího patří udržování zdravotní dokumentace těchto pacientů co nejkomplexněji; to zahrnuje informace o anamnéze, doprovodných onemocněních, zařazení do studie, údaje o návštěvách, výsledcích vyšetřování, výdeji léků a nežádoucích příhodách. Monitoru bude také povoleno provádět vyhodnocování dat a provádět srovnání s příslušnou lékařskou dokumentací v souladu se standardními operačními postupy a směrnicemi ICH-GCP v předem stanovených intervalech, aby bylo zajištěno dodržování protokolu studie a průběžná registrace dat. Všechny původní lékařské zprávy požadované jako zdroje informací uvedených v CRF nebo v databázi musí být zkontrolovány. Účastníci studie dají souhlas s takovou kontrolou podpisem formuláře souhlasu. Osoba pověřená monitorováním je povinna nakládat se všemi informacemi jako s důvěrnými a zachovávat základní nároky účastníků studie na integritu a ochranu jejich soukromí.