SI + CC Versus 3:1 C:V Relação Durante a RCP Neonatal (SURV1VE)

Antecedentes A maioria dos recém-nascidos faz com sucesso a transição da vida fetal para a neonatal sem qualquer ajuda. No entanto, cerca de 10% dos recém-nascidos precisam de ajuda para estabelecer uma ventilação eficaz, que continua sendo a etapa mais crítica da ressuscitação neonatal. Felizmente, a necessidade de compressão torácica (CC) ou medicamentos na sala de parto (RD) é rara. Embora apenas cerca de 0,1% dos bebês nascidos a termo e até 15% dos bebês prematuros recebam essas intervenções, isso resultará em aproximadamente 1 milhão de mortes de recém-nascidos anualmente em todo o mundo. Um recente estudo de coorte em um centro de nível III com uma equipe de ressuscitação treinada mostrou que apenas 6 em cada 10.000 bebês receberam epinefrina. No entanto, o mesmo estudo mostrou que os lactentes que receberam epinefrina durante a ressuscitação apresentaram alta incidência de mortalidade (41%) e morbidade neurológica de curto prazo (57% de encefalopatia hipóxico-isquêmica e convulsões)4. Uma revisão recente de recém-nascidos que receberam CC prolongado e epinefrina, mas não apresentavam sinais de vida 10 minutos após o nascimento, observou 83% de mortalidade, com 93% dos sobreviventes sofrendo de incapacidade moderada a grave. O mau prognóstico associado ao recebimento de CC sozinho ou com medicamentos na RD levanta questões sobre se os métodos aprimorados de ressuscitação cardiopulmonar (RCP) especificamente adaptados ao recém-nascido poderiam melhorar os resultados.

A incapacidade de prever quais recém-nascidos precisam de RCP e o uso infrequente de RCP na RD limitaram a capacidade dos neonatologistas de realizar estudos clínicos rigorosos para determinar o melhor método para fornecer CC a recém-nascidos. A principal causa de colapso cardiovascular na maioria dos recém-nascidos é a asfixia, o que torna os recém-nascidos distintamente diferentes da população adulta. O International Liaison Committee on Resuscitation e o American Academy of Pediatrics/American Heart Association Neonatal Resuscitation Program reconhecem essa diferença, no entanto, as diretrizes baseiam-se quase exclusivamente em dados de estudos na população adulta ou estudos em animais. Esses dados podem não ser totalmente aplicáveis ​​à população neonatal porque a causa mais comum de colapso cardiovascular no adulto é a fibrilação ventricular, não a asfixia. Assim, mais estudos são necessários para determinar o método ideal para melhorar a hemodinâmica e a recuperação durante a ressuscitação neonatal.

Questão de pesquisa Em recém-nascidos (bebês prematuros com mais de 28 semanas de gestação e bebês a termo) que necessitam de RCP, a CC durante a insuflação sustentada em comparação com a relação compressão/ventilação de 3:1 melhora o retorno da circulação espontânea (ROSC)?

Objetivo primário: provar que a CC durante a insuflação sustentada melhorará a recuperação da RCP em recém-nascidos prematuros e de termo com ROSC mais rápido do que pela técnica de RCP 3:1.

Objetivos secundários: Examinar i) se o CC durante a inflação sustentada melhorará os resultados de curto e longo prazo em recém-nascidos prematuros e de termo, e ii) o valor dos dispositivos de feedback (por exemplo, ECO2, ECG e/ou SpO2) na determinação do ROSC.

Hipóteses a serem testadas Hipótese primária: Usando o CC durante a insuflação sustentada (CC+SI) durante a RCP, o tempo necessário para atingir o ROSC em comparação com a atual relação compressão/ventilação (C:V) de 3:1 será reduzido em recém-nascidos asfixiados.

Hipóteses secundárias: Os benefícios associados ao CC+SI irão i) diminuir a mortalidade; ii) melhorar os resultados de curto e longo prazo em recém-nascidos prematuros e de termo; e iii) dispositivos de feedback ajudam a determinar o ROSC.

Metodologia Ética Este ensaio clínico multicêntrico randomizado será revisado pelo Escritório de Ética em Pesquisa apropriado em todos os locais participantes. Solicitaremos um modelo de consentimento diferido em todos os sites (consulte o parágrafo de consentimento dos pais para obter detalhes). O consentimento por escrito será solicitado aos pais dessas crianças o mais rápido possível após o nascimento, para que os dados adquiridos possam ser utilizados para pesquisa35.

Critérios de inclusão Todos os bebês (bebês a termo ou prematuros > 28 semanas de gestação) que necessitem de CC na sala de parto serão elegíveis para o estudo.

Critérios de exclusão Os bebês serão excluídos se tiverem uma anormalidade ou condição congênita que possa ter um efeito adverso na respiração ou ventilação (por exemplo, hérnia diafragmática congênita) ou cardiopatia congênita com necessidade de intervenção no período neonatal. Os bebês também serão excluídos se seus pais se recusarem a dar consentimento para este estudo.

Randomização No início do estudo, os locais participantes serão randomizados. Os centros serão igualmente alocados para o grupo CC+SI ("grupo de intervenção") ou grupo 3:1 C:V ("grupo de controle") no primeiro ano. No segundo ano, após um período de wash out de 2 meses, os centros do grupo de intervenção serão alterados para controle e vice-versa.

Tamanho da amostra e cálculo do poder Nossa medida de resultado principal será o tempo para atingir o ROSC. Nossa hipótese é que o tempo para atingir o ROSC será reduzido no "grupo CC+SI". Um tamanho de amostra de 208 bebês, 104 em cada grupo, seria suficiente para detectar uma redução clinicamente importante de 33% no tempo para atingir o ROSC usando a regressão de riscos proporcionais de Cox com poder de 80% e um erro alfa de 2 caudas de 0,05. Essa redução de 33% representa 282 segundos versus 420 segundos de CC (com base no banco de dados de 30 bebês a termo que requerem CC em 2014 e 2015 no Royal Alexandra Hospital, Edmonton). Para contabilizar a randomização por conglomerados, o tamanho da amostra é multiplicado pelo efeito do desenho de 1,045, de modo que o tamanho total da amostra é de 218 bebês, 109 em cada grupo.

Cegueira Não haverá cegueira durante a fase de recrutamento. Cada hospital é alocado para um braço de tratamento e, portanto, a técnica CC usada em cada local específico é conhecida pela equipe clínica. O avaliador de resultados não terá conhecimento da alocação do grupo. Este mascaramento será mantido até que os dados sejam bloqueados para a análise final e desobstruídos.

Técnica de ressuscitação Os bebês só serão elegíveis e randomizados se precisarem de compressões torácicas. Os métodos descritos abaixo também descrevem intervenções de ressuscitação para bebês antes do início das compressões torácicas.

Descrição das intervenções gerais Lactentes a termo As etapas iniciais da reanimação serão de acordo com as diretrizes atuais de reanimação neonatal1. O clampeamento tardio do cordão deve ser realizado de acordo com a política hospitalar local (diretriz de prática hospitalar padrão) nos locais participantes, quando elegível. Depois, seque e estimule o lactente e abra as vias aéreas. Se a frequência cardíaca for

Prematuros Os passos iniciais da ressuscitação serão de acordo com as diretrizes atuais de ressuscitação neonatal1. O clampeamento tardio do cordão deve ser realizado de acordo com a política hospitalar local (diretriz de prática hospitalar padrão) nos locais participantes, quando elegível. Imediatamente depois, os bebês prematuros (de acordo com a política hospitalar local - diretriz de prática hospitalar padrão) serão colocados (sem secagem) em uma bolsa de polietileno sob calor radiante44 ou secos e colocados sob calor radiante.

Um oxímetro de pulso será usado para monitorar a saturação de oxigênio imediatamente após o nascimento e o fornecimento de oxigênio será guiado por valores normativos publicados para saturação de oxigênio em bebês prematuros45.

Se a frequência cardíaca for

Ventilação com máscara A equipe clínica determinará se uma criança necessita de ventilação com máscara. Se for necessária ventilação com máscara, ela deve ser fornecida com um dispositivo T-Piece (p. Fisher & Paykel, Auckland, Nova Zelândia ou Giraffe Warmer, GE Health Care, Burnaby, BC, Canadá) e máscara facial apropriada com configurações padrão para pico de pressão de inflação (PIP) de 25 cmH2O, pressão expiratória peep (PEEP) de 5 cm H2O e uma taxa de fluxo de gás de 8-10 L/min usando uma taxa de ventilação de 40-60 insuflações/min. O suporte respiratório inicial pode incluir insuflações iniciais sustentadas (em vez de apenas ventilação com pressão positiva) de acordo com a política hospitalar local (diretriz de prática hospitalar padrão).

Ressuscitação Cardiopulmonar Se a frequência cardíaca for

Determinação do ROSC O ROSC será definido como um aumento na frequência cardíaca >60/min por 60 segundos determinado pela ausculta do coração. O retorno da circulação espontânea será avaliado após 60 segundos de frequência cardíaca > 60/min.

As diretrizes atuais de ressuscitação neonatal não recomendam dispositivos de feedback (por exemplo, monitores de dióxido de carbono exalado (ECO2), eletrocardiografia (ECG) ou oximetria de pulso para detecção de ROSC1. Um objetivo secundário do estudo será examinar se o dispositivo de feedback ECO2, ECG ou oximetria de pulso pode ser usado para detecção de ROSC. Centros participantes (ex. Edmonton, Graz, Winnipeg, Ulm, San Diego) estão usando monitores ECO2, ECG e/ou oximetria de pulso rotineiramente durante a ressuscitação neonatal35,47-49.

Intervenções "grupo C:V 3:1" Se o PIP tiver aumentado >30 cm H2O durante MR.SOPA, o PIP deve ser reduzido para 30 cmH2O antes do início da compressão torácica. Bebês randomizados para o "grupo 3:1 C:V" receberão CC a uma taxa de 90/min e ventilações a uma taxa de 30/min em uma proporção de 3:1 C:V conforme recomendado pelas diretrizes de ressuscitação atuais1 (estudo diagrama de fluxo). Durante CC, as insuflações devem ser aplicadas usando um PIP de 25-30 cmH2O (conforme política hospitalar local/diretriz de prática hospitalar padrão). A frequência cardíaca deve ser reavaliada a cada 60 segundos de acordo com as diretrizes atuais de ressuscitação neonatal1.

"Grupo CC+SI" Se o PIP tiver aumentado >30 cm H2O durante MR.SOPA, o PIP deve ser reduzido para 30 cmH2O antes do início da compressão torácica. Bebês randomizados para o "grupo CC+SI" receberão um SI com PIP de 25-30 cmH2O enquanto recebem CC. CC será realizada a uma taxa de 90/min. O SI será entregue em um período de 20 segundos. Isso será seguido por PEEP de 5-8 cm de água de acordo com a política hospitalar local (diretriz de prática hospitalar padrão) por um segundo. Em seguida, o próximo SI por 20 segundos é iniciado enquanto os CCs continuam. Novamente após 20 segundos haverá uma pausa de 1 segundo com PEEP, que será seguida por outro SI por 20 segundos com CC contínuo. Após 3x20seg SI+CC (total de 60seg) deve ser realizada uma avaliação da frequência cardíaca. Se a frequência cardíaca for >60/min, continue com o tratamento padrão de acordo com a política hospitalar local (diretriz de prática hospitalar padrão). Se a frequência cardíaca permanecer

Interrupção da ressuscitação Decidir por quanto tempo os esforços de ressuscitação devem continuar em qualquer um dos bebês do estudo ficará a critério exclusivo da equipe clínica, de acordo com as diretrizes atuais de ressuscitação neonatal1 e de acordo com a política hospitalar local (diretriz de prática hospitalar padrão) em cada local participante.

18-24 meses de acompanhamento SI+CC pode resultar em melhora da pCO2 durante a RCP. Uma pCO2 mais favorável pode ser neuroprotetora, e levantamos a hipótese de que bebês SI+CC terão um melhor resultado de neurodesenvolvimento em comparação com bebês randomizados para 3:1 C:V. A maioria dos bebês que recebem compressões torácicas são rotineiramente avaliados quanto aos resultados do neurodesenvolvimento aos 18-24 meses de idade no ambulatório do hospital do estudo. Uma avaliação Bayley III (referência) será realizada por um psicólogo ou outro profissional com competência relevante no local do estudo. Esses dados do participante serão coletados na visita de acompanhamento de 18 a 24 meses, se isso fizer parte dos cuidados de rotina; não é obrigatório recolher.

Medidas de desfecho Resultado primário O tempo para atingir o ROSC é definido como uma frequência cardíaca de >60/min por 60 segundos determinada pela ausculta do coração. O retorno da circulação espontânea será avaliado após 60 segundos de frequência cardíaca > 60/min.

Resultados secundários Os resultados secundários, entre outros, incluirão mortalidade neonatal (morte neonatal

Ferramentas de avaliação de resultados Mortalidade: Todas as causas de mortalidade serão registradas. A lesão cerebral será avaliada com ultrassonografia cerebral ou ressonância magnética cerebral, se realizada antes da alta. Se uma criança morrer antes de qualquer neuroimagem, deve ser feita uma solicitação de autópsia. A autópsia pode incluir apenas imagens ou autópsia completa. Morbidade: História do caso até a alta ou idade a termo (para prematuros). Parâmetros de resultados secundários: histórico do caso e saída de dispositivos de feedback.

Cumprimento do Protocolo A investigação clínica será realizada de acordo com este protocolo. As modificações no protocolo não serão implementadas sem o consentimento dos Pesquisadores Principais e a aprovação do comitê de ética relevante.

Os investigadores não estão autorizados a se desviar do protocolo, exceto conforme especificado acima. Quaisquer desvios importantes ou relacionados à segurança serão registrados, analisados ​​e os comitês de ética notificados. Se um investigador se recusar a cumprir o protocolo, ele será desqualificado.

Coleta de dados Os bebês serão recrutados durante um período de 26 meses. Aproximadamente mais seis meses serão necessários para coletar dados hospitalares sobre todas as crianças inscritas. Os dados de ressuscitação serão coletados em um formulário padrão (Registro de Ressuscitação Neonatal) que fará parte do prontuário hospitalar de cada criança. O Registo de Reanimação Neonatal deve ser preenchido pela equipa clínica que assiste à reanimação. Outros dados médicos de cada criança serão coletados em um Formulário de Relato de Caso eletrônico (eCRF). O eCRF será desenvolvido em colaboração com o Women and Children's Health Research Institute, University of Alberta, Edmonton, Canadá. Os dados serão inseridos no banco de dados REDCap de cada local dentro de uma semana após a alta ou morte de uma criança. O acompanhamento de longo prazo será inserido dentro de duas semanas após o exame. Todas as informações inseridas no banco de dados do REDCap serão utilizadas para análise.

Análise de dados O Núcleo de Informática de Pesquisa Clínica e o Núcleo de Bioestatística do Instituto de Pesquisa em Saúde da Mulher e da Criança, na Universidade de Alberta, farão o gerenciamento e a análise dos dados. Informações adicionais sobre o armazenamento, gerenciamento e análise dos dados do estudo estão disponíveis.

Todas as análises serão realizadas de acordo com o princípio de intenção de tratar. As análises estatísticas serão realizadas usando o IBM SPSS Statistics Ver. 24 (IBM Corp.) e SAS versão 9.4 (SAS Institute Inc.) ou posterior.

Análise interina A análise interina de segurança será realizada em 10%, 25% e 50% da inscrição para revisar o desfecho primário, ROSC e eventos adversos graves (SAEs).

Assim, três análises intermediárias serão realizadas em 22 pacientes (11 pacientes por grupo), 54 (27 pacientes por grupo) e 110 (55 pacientes por grupo) para avaliar a eficácia da intervenção. Em cada análise intermediária, será calculada a probabilidade posterior do braço SI+CC de reduzir o tempo para ROSC em 10% ou mais em comparação com o braço de controle. Se essa probabilidade for menor que 0,5, a tentativa será interrompida por futilidade. Se a probabilidade a posteriori for maior que 0,98, o Conselho de Monitoramento de Dados e Segurança considerará o julgamento interrompido por superioridade. Como não serão realizados testes estatísticos nas análises intermediárias, o erro tipo I (alfa) não precisa de ajuste.

Análise final Análise primária O resultado primário é o tempo para atingir o ROSC definido como uma frequência cardíaca de >60/min por 60 segundos. Os dados serão analisados ​​com base na intenção de tratar e incluirão todos os participantes randomizados. Uma análise por protocolo também será realizada usando os dados da alocação real dos bebês participantes. Uma análise de sobrevivência será usada para analisar a diferença no tempo de ROSC entre os grupos de intervenção e controle. Para contabilizar a randomização de cluster, será criada a regressão de riscos proporcionais de Cox com tempo para ROSC como resultado e grupo de alocação como variável independente. Os centros serão inseridos como clusters no modelo e a significância estatística da variável do grupo de alocação será avaliada. A análise será bilateral e o valor de p < 0,05 será considerado estatisticamente significativo.

Análise secundária Os dados serão apresentados como média (desvio padrão, DP) para variáveis ​​contínuas com distribuição normal e mediana (intervalo interquartil, IQR) quando a distribuição for assimétrica. As características clínicas e os parâmetros dos resultados serão comparados usando o teste t de Student para paramétricas e o teste U de Mann-Whitney para comparações não paramétricas de variáveis ​​contínuas e χ2 para variáveis ​​categóricas. Todos os valores de p serão de 2 lados e p

Avaliação da segurança de eventos adversos graves e adversos Lactentes que necessitam de RCP na RD são um grupo de pacientes muito gravemente enfermos. A maioria dos eventos adversos pode ser de natureza grave com ou sem a intervenção do estudo SURV1VE, e espera-se que ambos os grupos de intervenção tenham uma proporção muito alta de eventos adversos graves (SAEs). Eventos adversos graves a serem registrados são, portanto, mortalidade dentro do DR (por exemplo, não atingiu ROSC ou atingiu ROSC, mas o cuidado foi retirado) e dentro da UTIN (qualquer mortalidade).

Eventos adversos esperados Os eventos adversos que esperamos estar relacionados com a aplicação da diretriz de tratamento incluem: ausência de ROSC levando à morte, deslocamento acidental do tubo endotraqueal ou extubação, deslocamento acidental de cateteres venosos ou arteriais, uso de óxido nítrico para hipertensão pulmonar, sepse, pneumotórax e hemorragia intraventricular (graus 1-4)52.

Conselho de Monitoramento de Dados e Segurança Um Conselho de Monitoramento de Dados e Segurança (DSMB) monitorará o estudo para: (1) proteger todos os pacientes do estudo, (2) salvaguardar os interesses de todos os pacientes do estudo, (3) monitorar a conduta geral do estudo, (4) aconselhar os investigadores a fim de proteger a integridade do estudo e (5) supervisionar a condução e análise de todas as análises intermediárias. Para o fim, o DSMB receberá relatórios regulares do estudo sobre quaisquer lesões ou eventos adversos, quaisquer desenvolvimentos que comprometam o sucesso contínuo do estudo e dados para realizar a avaliação das regras de parada antecipada pré-determinadas. Os Eventos Adversos Graves a serem notificados (mortalidade) serão encaminhados em até 72 horas ao DSMB; relatórios de outros eventos adversos/menos graves e recrutamento serão enviados mensalmente; dados demográficos e eventos adversos (incluindo pneumotórax e hemorragia intraventricular grau 3 ou superior de acordo com Papile52) serão incluídos nas análises intermediárias e finais de segurança e eficácia. O DSMB realizará análise de segurança provisória em 10%, 25% e 50% da inscrição para revisar o resultado primário do ROSC e SAEs. A critério do DSMB, outras análises intermediárias podem ser solicitadas.

Os membros do DSMB são Myra Wyckoff (atual presidente do International Liaison Committee on Resuscitation (ILCOR), Neil Finer (Professor Emérito, University of California San Diego) e Maryna Yaskina (Estatística, Unidade de Bioestatística, Women and Children's Health Research Institute, Universidade de Alberta, Edmonton, Canadá).

Suspensão ou término prematuro da investigação clínica O patrocinador/investigador principal e os comitês de ética podem tomar decisões sobre a descontinuação do estudo. Se o estudo for encerrado ou suspenso, os pais de todos os participantes do estudo serão informados e o acompanhamento adequado será assegurado. Se o patrocinador/investigador principal encerrar ou suspender o estudo, os comitês de ética relevantes receberão uma explicação detalhada por escrito sobre o término ou suspensão.

O patrocinador/investigador principal pode, após a conclusão da análise do(s) motivo(s) da suspensão, decidir suspender a suspensão quando as ações corretivas necessárias tiverem sido implementadas. Os investigadores e os comitês de ética serão notificados e fornecidos com os dados relevantes que fundamentam a decisão.

Regras de parada

O DSMB revisará os dados em análises intermediárias em 10%, 25% e 50%. As regras de parada predefinidas incluirão:

1. Uma mortalidade aumentada no grupo SI+CC em 25% em comparação com o grupo 3:1 C:V na análise intermediária predefinida em 10%, 25% e 50%.
2. Aumento na taxa de morbidades, incluindo pneumotórax, hemorragia intraventricular ou a combinação, no grupo SI+CC em 25% em comparação com o grupo 3:1 C:V na análise intermediária predefinida em 10%, 25% e 50%.
3. A probabilidade posterior bayesiana do grupo SI+CC ser melhor que o controle é menor que 0,5 ou maior que 0,98. (Será calculada a probabilidade posterior do braço SI+CC de reduzir o tempo para ROSC em 10% ou mais em comparação com o braço de controle. Se essa probabilidade for menor que 0,5, a tentativa será interrompida por futilidade. Se a probabilidade posterior for maior que 0,98, o DSMB considerará a tentativa interrompida por superioridade. Como não serão realizados testes estatísticos nas análises intermediárias, o erro tipo I (alfa) não precisa de ajuste).

Regra de exclusão Em todos os casos em que a RCP estiver em andamento por 5 minutos, a equipe clínica deve converter para o método padrão de atendimento usando a proporção C:V de 3:1.

Considerações éticas O estudo SURV1VE será conduzido de acordo com as diretrizes da Declaração de Helsinque em sua forma mais recente, a Conferência Internacional sobre Harmonização das Diretrizes de Boas Práticas Clínicas. No caso de modificações no protocolo do estudo que não sejam apenas de natureza formal, mas que contenham alterações pertinentes aos participantes do estudo, será obtido um novo voto dos comitês de ética competentes. Se aplicável, os pacientes (pais) serão informados nas informações do paciente e no formulário de consentimento sobre as alterações nos termos e condições do estudo. O estudo SURV1VE só iniciará a randomização dos participantes após a obtenção das aprovações dos comitês de ética relevantes.

Gerenciamento de dados Manuseio e arquivamento de dados Os dados de origem serão registrados no prontuário/CRF do participante e na eCRF. Um eCRF comum baseado na web será desenvolvido para permitir um banco de dados central (Instituto de Pesquisa em Saúde de Mulheres e Crianças, Universidade de Alberta, Edmonton, Canadá). A entrada de dados no banco de dados central e o manuseio dos registros médicos são de responsabilidade dos investigadores. Após o estabelecimento de um 'arquivo limpo', o banco de dados será bloqueado; Os dados serão bloqueados após a conclusão do recrutamento do paciente e entrada de dados. Após a entrada de dados de acompanhamento de longo prazo, esta parte do banco de dados será bloqueada. Os dados serão armazenados para análise estatística na Unidade de Bioestatística, Women and Children's Health Research Institute, University of Alberta, Edmonton, Canadá. A base de dados do ensaio será doravante mantida de acordo com as respectivas leis nacionais. Após o final do estudo, os dados serão arquivados por 25 anos de acordo com as diretrizes de boas práticas clínicas. Em cada local de teste, o fluxo de dados será monitorado de acordo com os princípios do GCP por um comitê de monitoramento externo nomeado localmente. Após a conclusão da análise estatística dos dados, os dados serão pseudo-anonimizados e armazenados na Universidade de Alberta, Edmonton, Canadá.

Proteção de dados O(s) investigador(es) permite(em) monitoramento, auditorias e inspeção(ões) regulatória(s) relacionada(s) ao estudo fornecendo acesso direto aos dados de origem e outros documentos relevantes. Os dados de teste serão tratados de acordo com os regulamentos da agência de proteção de dados nos respectivos países.

Garantia de qualidade O estudo será realizado de acordo com a Declaração de Helsinque em sua versão mais recente e as diretrizes da Conferência Internacional sobre Harmonização de Boas Práticas Clínicas (ICH-GCP).

Monitoramento O pesquisador-chefe consente que a avaliação dos dados seja realizada pelo responsável pelo monitoramento de acordo com o plano de monitoramento, a fim de garantir a coleta de dados satisfatória e a adesão ao protocolo do estudo. Além disso, o investigador-chefe declara que está disposto a cooperar com esta pessoa e deverá fornecer-lhe todas as informações necessárias sempre que necessário. Isso inclui acesso a todos os documentos relacionados ao estudo, incluindo arquivos médicos relevantes para o estudo dos pacientes no formato original. As tarefas do investigador incluem a manutenção dos arquivos médicos desses pacientes da forma mais abrangente possível; isso inclui informações sobre histórico médico, doenças associadas, inclusão no estudo, dados sobre visitas, resultados de investigações, dispensação de medicamentos e eventos adversos. O monitor também terá permissão para realizar avaliação de dados e fazer comparações com os arquivos médicos relevantes de acordo com os procedimentos operacionais padrão e as diretrizes do ICH-GCP em intervalos predeterminados, a fim de garantir a adesão ao protocolo do estudo e registro contínuo de dados. Todos os relatórios médicos originais exigidos como fontes para as informações fornecidas no CRF ou no banco de dados devem ser inspecionados. Os participantes do estudo terão dado seu consentimento para tal inspeção assinando o formulário de consentimento. A pessoa responsável pelo monitoramento é obrigada a tratar todas as informações como confidenciais e a preservar as reivindicações básicas dos participantes do estudo em relação à integridade e proteção de sua privacidade.