Relación SI + CC frente a 3:1 C:V durante la RCP neonatal (SURV1VE)

Antecedentes La mayoría de los recién nacidos hacen con éxito la transición de la vida fetal a la neonatal sin ninguna ayuda. Sin embargo, se estima que el 10 % de los recién nacidos necesitan ayuda para establecer una ventilación eficaz, que sigue siendo el paso más crítico de la reanimación neonatal. Afortunadamente, la necesidad de compresión torácica (CC) o medicamentos en la sala de partos (DR) es rara. Aunque solo alrededor del 0,1 % de los recién nacidos a término y hasta el 15 % de los prematuros reciben estas intervenciones, esto provocará aproximadamente 1 millón de muertes de recién nacidos al año en todo el mundo. Un estudio de cohorte reciente en un centro de nivel III con un equipo de reanimación capacitado mostró que solo 6 de cada 10 000 bebés recibieron epinefrina. Sin embargo, el mismo estudio mostró que aquellos lactantes que recibieron epinefrina durante la reanimación tuvieron una alta incidencia de mortalidad (41%) y morbilidad neurológica a corto plazo (57% encefalopatía hipóxico-isquémica y convulsiones)4. Una revisión reciente de recién nacidos que recibieron CC prolongado y epinefrina, pero que no tenían signos de vida a los 10 minutos después del nacimiento, observó una mortalidad del 83 %, y el 93 % de los sobrevivientes sufrieron una discapacidad de moderada a grave. El mal pronóstico asociado con recibir CC solo o con medicamentos en la RD plantea dudas sobre si los métodos mejorados de reanimación cardiopulmonar (RCP) específicamente adaptados al recién nacido podrían mejorar los resultados.

La incapacidad de predecir qué recién nacidos necesitan RCP y el uso poco frecuente de RCP en la RD han limitado la capacidad de los neonatólogos para realizar estudios clínicos rigurosos para determinar el mejor método para administrar CC a los recién nacidos. La principal causa de colapso cardiovascular en la mayoría de los recién nacidos es la asfixia, que hace que los recién nacidos sean claramente diferentes de la población adulta. El Comité de Enlace Internacional sobre Resucitación y el Programa de Resucitación Neonatal de la Academia Estadounidense de Pediatría/Asociación Estadounidense del Corazón han reconocido esta diferencia; sin embargo, las pautas se basan casi exclusivamente en datos de estudios en la población adulta o estudios en animales. Estos datos pueden no ser del todo aplicables a la población neonatal porque la causa más común de colapso cardiovascular en el adulto es la fibrilación ventricular, no la asfixia. Por lo tanto, se necesitan más estudios para determinar el método óptimo para mejorar la hemodinámica y la recuperación durante la reanimación neonatal.

Pregunta de investigación En recién nacidos (bebés prematuros > 28 semanas de gestación y bebés a término) que requieren RCP, ¿la CC durante la inflación sostenida en comparación con la relación de compresión a ventilación de 3:1 mejora el retorno de la circulación espontánea (ROSC)?

Objetivo principal: Demostrar que CC durante la inflación sostenida mejorará la recuperación de la RCP en recién nacidos prematuros y de término con ROSC más rápido que con la técnica de RCP 3:1.

Objetivos secundarios: Examinar i) si CC durante la inflación sostenida mejorará los resultados a corto y largo plazo en recién nacidos prematuros y a término, y ii) el valor de los dispositivos de retroalimentación (p. ECO2, ECG y/o SpO2) para determinar ROSC.

Hipótesis a probar Hipótesis principal: Al usar CC durante la inflación sostenida (CC+SI) durante la RCP, el tiempo necesario para lograr ROSC en comparación con la relación actual de compresión a ventilación (C:V) de 3:1 se reducirá en recién nacidos asfixiados.

Hipótesis secundarias: Los beneficios asociados con CC+SI i) disminuirán la muerte; ii) mejorar los resultados a corto y largo plazo en recién nacidos prematuros y de término; y iii) los dispositivos de retroalimentación ayudan a determinar el ROSC.

Metodología Ética Este ensayo clínico aleatorizado por conglomerados multicéntrico será revisado por la Oficina de Ética de la Investigación correspondiente en todos los sitios participantes. Solicitaremos un modelo de consentimiento diferido en todos los sitios (consulte el párrafo de consentimiento de los padres para obtener más detalles). Se solicitará el consentimiento por escrito de los padres de estos bebés tan pronto como sea posible después del nacimiento para que los datos adquiridos puedan utilizarse para la investigación35.

Criterios de inclusión Todos los recién nacidos (a término o prematuros > 28 semanas de gestación) que requieran CC en la sala de partos serán elegibles para el ensayo.

Criterios de exclusión Los bebés serán excluidos si tienen una anomalía congénita o una afección que pueda tener un efecto adverso en la respiración o la ventilación (p. hernia diafragmática congénita), o cardiopatía congénita que requiera intervención en el período neonatal. Los bebés también serán excluidos si sus padres se niegan a dar su consentimiento para este estudio.

Aleatorización Al comienzo del ensayo, los sitios participantes serán asignados al azar. Los centros se asignarán por igual al grupo CC+SI ("grupo de intervención") o al grupo 3:1 C:V ("grupo de control") durante el primer año. Para el segundo año, después de un período de lavado de 2 meses, los centros del grupo de intervención se cambiarán a control y viceversa.

Tamaño de la muestra y cálculo de la potencia Nuestra medida de resultado principal será el tiempo para lograr el ROSC. Presumimos que el tiempo para lograr ROSC se reducirá en el "grupo CC+SI". Un tamaño de muestra de 208 bebés, 104 en cada grupo, sería suficiente para detectar una reducción clínicamente importante del 33 % en el tiempo para lograr el ROSC usando la regresión de riesgos proporcionales de Cox con un poder del 80 % y un error alfa de 2 colas de 0,05. Esta reducción del 33 % representa 282 segundos frente a 420 segundos de CC (según la base de datos de 30 bebés nacidos a término que requirieron CC en 2014 y 2015 en el Royal Alexandra Hospital, Edmonton). Para tener en cuenta la aleatorización por conglomerados, el tamaño de la muestra se multiplica por el efecto del diseño de 1,045, por lo que el tamaño total de la muestra es de 218 bebés, 109 en cada grupo.

Cegamiento No habrá cegamiento durante la fase de reclutamiento. Cada hospital está asignado a un brazo de tratamiento y, por lo tanto, el equipo clínico conoce la técnica de CC utilizada en cada sitio en particular. El evaluador de resultados no estará al tanto de la asignación del grupo. Este enmascaramiento se mantendrá hasta que los datos se bloqueen para el análisis final y se eliminen.

Técnica de reanimación Los bebés solo serán elegibles y aleatorizados si requieren compresiones torácicas. Los métodos que se describen a continuación también describen las intervenciones de reanimación para bebés antes del inicio de las compresiones torácicas.

Descripción de las intervenciones generales Recién nacidos a término Los pasos iniciales de la reanimación se realizarán de acuerdo con las guías de reanimación neonatal vigentes1. El pinzamiento tardío del cordón debe realizarse según la política del hospital local (pauta de práctica hospitalaria estándar) en los sitios participantes donde sea elegible. Luego, seque y estimule al bebé y abra las vías respiratorias. Si la frecuencia cardíaca es

Recién nacidos prematuros Los pasos iniciales de la reanimación se realizarán de acuerdo con las guías de reanimación neonatal vigentes1. El pinzamiento tardío del cordón debe realizarse según la política del hospital local (pauta de práctica hospitalaria estándar) en los sitios participantes donde sea elegible. Inmediatamente después, los bebés prematuros (de acuerdo con la política del hospital local - guía de práctica hospitalaria estándar) se colocarán (sin secarlos) en una bolsa de polietileno bajo calor radiante44 o se secarán y colocarán bajo calor radiante.

Se usará un oxímetro de pulso para monitorear la saturación de oxígeno inmediatamente después del nacimiento y el suministro de oxígeno se guiará por los valores normalizados publicados para la saturación de oxígeno en bebés prematuros45.

Si la frecuencia cardíaca es

Ventilación con mascarilla El equipo clínico determinará si un bebé requiere ventilación con mascarilla. Si se requiere ventilación con mascarilla, debe contar con un dispositivo de pieza en T (p. Fisher & Paykel, Auckland, Nueva Zelanda o Giraffe Warmer, GE Health Care, Burnaby, BC, Canadá), y una máscara facial adecuada con ajustes predeterminados para la presión de inflación máxima (PIP) de 25 cmH2O, una presión espiratoria máxima (PEEP) de 5 cm H2O y un caudal de gas de 8-10 l/min utilizando una tasa de ventilación de 40-60 inflaciones/min. El soporte respiratorio inicial puede incluir inflaciones sostenidas iniciales (en lugar de ventilación con presión positiva sola) según la política del hospital local (guía de práctica hospitalaria estándar).

Reanimación cardiopulmonar Si la frecuencia cardíaca es

Determinación de ROSC ROSC se definirá como un aumento de la frecuencia cardíaca >60/min durante 60 s determinado por la auscultación del corazón. El retorno de la circulación espontánea se evaluará después de 60 segundos de una frecuencia cardíaca >60/min.

Las pautas actuales de reanimación neonatal no recomiendan dispositivos de retroalimentación (p. monitores de dióxido de carbono exhalado (ECO2), electrocardiografía (ECG) u oximetría de pulso para la detección de ROSC1. Un objetivo secundario del estudio será examinar si se puede utilizar el dispositivo de retroalimentación ECO2, el ECG o la oximetría de pulso para la detección de RCE. Los centros participantes (por ej. Edmonton, Graz, Winnipeg, Ulm, San Diego) utilizan monitores ECO2, ECG y/u oximetría de pulso de forma rutinaria durante la reanimación neonatal35,47-49.

Intervenciones "Grupo 3:1 C:V" Si la PIP ha aumentado >30 cm H2O durante MR.SOPA, la PIP debe reducirse a 30 cm H2O antes del inicio de la compresión torácica. Los bebés asignados aleatoriamente al "grupo C:V 3:1" recibirán CC a una velocidad de 90/min y ventilaciones a una velocidad de 30/min en una relación C:V de 3:1 según lo recomendado por las guías de reanimación actuales1 (estudio diagrama de flujo). Durante CC, los inflados deben administrarse utilizando una PIP de 25-30 cmH2O (según la política del hospital local/directrices de práctica hospitalaria estándar). La frecuencia cardíaca debe reevaluarse cada 60 segundos de acuerdo con las pautas actuales de reanimación neonatal1.

"Grupo CC+SI" Si la PIP ha aumentado >30 cm H2O durante MR.SOPA, la PIP debe reducirse a 30 cm H2O antes de comenzar la compresión torácica. Los bebés asignados aleatoriamente al "grupo CC+SI" recibirán un SI con un PIP de 25-30 cmH2O mientras reciben CC. CC se realizará a una velocidad de 90/min. El SI se entregará en un período de 20 segundos. A esto le seguirá una PEEP de 5-8 cm de agua según la política del hospital local (directrices de práctica hospitalaria estándar) durante un segundo. Luego se inicia el siguiente SI durante 20 segundos mientras se continúan los CC. Nuevamente, después de 20 segundos, habrá una pausa de 1 segundo con PEEP, a la que seguirá otro SI durante 20 segundos con CC continuo. Después de 3x20 s SI+CC (un total de 60 s), se debe realizar una evaluación de la frecuencia cardíaca. Si la frecuencia cardíaca es >60/min, continúe con la atención estándar según la política del hospital local (guía de práctica hospitalaria estándar). Si la frecuencia cardíaca permanece

Interrupción de la reanimación La decisión de cuánto tiempo deben continuar los esfuerzos de reanimación en cualquiera de los bebés del estudio quedará únicamente a discreción del equipo clínico de acuerdo con las pautas actuales de reanimación neonatal1 y según la política del hospital local (pauta estándar de práctica hospitalaria) en cada centro participante.

18-24 meses de seguimiento SI+CC podría dar como resultado una pCO2 mejorada durante la RCP. Una pCO2 más favorable podría ser neuroprotectora, y planteamos la hipótesis de que los lactantes SI+CC tendrán un mejor resultado del desarrollo neurológico en comparación con los lactantes asignados al azar a 3:1 C:V. La mayoría de los bebés que reciben compresiones torácicas se evalúan de forma rutinaria para determinar los resultados del desarrollo neurológico entre los 18 y los 24 meses de edad en la consulta externa del hospital del estudio. Una evaluación Bayley III (referencia) será realizada por un psicólogo u otro profesional con la competencia relevante en el sitio de estudio. Los datos de este participante se recopilarán en la visita de seguimiento de 18 a 24 meses si esto es parte de la atención de rutina; no es obligatorio recoger.

Medidas de resultado Resultado primario El tiempo para lograr ROSC se define como una frecuencia cardíaca de >60/min durante 60 segundos determinada por la auscultación del corazón. El retorno de la circulación espontánea se evaluará después de 60 segundos de una frecuencia cardíaca >60/min.

Resultados secundarios Los resultados secundarios, entre otros, incluirán la mortalidad neonatal (muerte neonatal

Herramientas de evaluación de resultados Mortalidad: Se registrarán todas las causas de mortalidad. La lesión cerebral se evaluará con ecografía cerebral o resonancia magnética cerebral si se realiza antes del alta. Si un bebé muere antes de cualquier neuroimagen, se debe solicitar una autopsia. La autopsia podría incluir imágenes solas o una autopsia completa. Morbilidad: historia clínica hasta el alta o edad de término (para recién nacidos prematuros). Parámetros de resultados secundarios: historial de casos y salida de dispositivos de retroalimentación.

Cumplimiento del Protocolo La investigación clínica se llevará a cabo de conformidad con este protocolo. No se implementarán modificaciones al protocolo sin el acuerdo de los investigadores principales y sin la aprobación del comité de ética correspondiente.

Los investigadores no pueden desviarse del protocolo excepto como se especifica anteriormente. Las desviaciones importantes o relacionadas con la seguridad serán registradas, analizadas y notificadas a los comités de ética. Si un investigador se niega a cumplir con el protocolo, será descalificado.

Recopilación de datos Los bebés serán reclutados durante un período de 26 meses. Se requerirán aproximadamente otros seis meses para recopilar datos hospitalarios sobre todos los bebés inscritos. Los datos de reanimación se recopilarán en un formulario estándar (Registro de Reanimación Neonatal) que formará parte del registro hospitalario de cada bebé. El Registro de Reanimación Neonatal debe ser completado por el equipo clínico que asiste a la reanimación. Se recopilarán otros datos médicos de cada bebé en un Formulario de informe de caso electrónico (eCRF). El eCRF se diseñará en colaboración con el Instituto de Investigación de Salud de Mujeres y Niños de la Universidad de Alberta, Edmonton, Canadá. Los datos se ingresarán en la base de datos de REDCap de cada sitio dentro de una semana después del alta o la muerte de un bebé. El seguimiento a largo plazo se iniciará dentro de las dos semanas posteriores al examen. Toda la información ingresada en la base de datos de REDCap se utilizará para el análisis.

Análisis de datos El Núcleo de Informática de Investigación Clínica y el Núcleo de Bioestadística del Instituto de Investigación de Salud de Mujeres y Niños de la Universidad de Alberta se encargarán de la gestión y el análisis de datos. Hay disponible información adicional sobre el almacenamiento, la gestión y el análisis de los datos del estudio.

Todos los análisis se realizarán según el principio de intención de tratar. Los análisis estadísticos se realizarán utilizando IBM SPSS Statistics Ver. 24 (IBM Corp.) y SAS versión 9.4 (SAS Institute Inc.) o posterior.

Análisis provisional Se realizará un análisis de seguridad provisional al 10 %, 25 % y 50 % de la inscripción para revisar el resultado primario, ROSC y eventos adversos graves (SAE).

Por lo tanto, se realizarán tres análisis intermedios a 22 pacientes (11 pacientes por grupo), 54 (27 pacientes por grupo) y 110 (55 pacientes por grupo) para evaluar la eficacia de la intervención. En cada análisis intermedio, se calculará la probabilidad posterior del brazo SI+CC de reducir el tiempo hasta ROSC en un 10 % o más en comparación con el brazo de control. Si esta probabilidad es inferior a 0,5, el juicio se detendrá por futilidad. Si la probabilidad posterior es superior a 0,98, la Junta de Vigilancia de Datos y Seguridad considerará detenido el ensayo por superioridad. Dado que no se realizarán pruebas estadísticas en los análisis intermedios, el error de tipo I (alfa) no necesita ajuste.

Análisis final Análisis primario El resultado primario es el tiempo para lograr ROSC definido como una frecuencia cardíaca de >60/min durante 60 segundos. Los datos se analizarán por intención de tratar e incluirán a todos los participantes aleatorizados. También se realizará un análisis por protocolo utilizando los datos de la asignación real de los bebés participantes. Se utilizará un análisis de supervivencia para analizar la diferencia en el tiempo hasta ROSC entre los grupos de intervención y control. Para tener en cuenta la aleatorización por conglomerados, se creará la regresión de riesgos proporcionales de Cox con el tiempo hasta el ROSC como resultado y el grupo de asignación como variable independiente. Los centros se ingresarán como conglomerados en el modelo y se evaluará la significación estadística de la variable del grupo de asignación. El análisis será bilateral y el valor de p < 0,05 se considerará estadísticamente significativo.

Análisis secundario Los datos se presentarán como media (desviación estándar, DE) para variables continuas normalmente distribuidas y mediana (rango intercuartílico, IQR) cuando la distribución sea asimétrica. Las características clínicas y los parámetros de resultado se compararán utilizando la prueba t de Student para comparaciones paramétricas y la prueba U de Mann-Whitney para comparaciones no paramétricas de variables continuas, y χ2 para variables categóricas. Todos los valores de p serán de 2 caras y p

Evaluación de seguridad Eventos adversos y adversos graves Los bebés que requieren RCP en la RD son un grupo de pacientes muy gravemente enfermos. La mayoría de los eventos adversos pueden ser de naturaleza grave con o sin la intervención del ensayo SURV1VE, y se espera que ambos grupos de intervención tengan una proporción muy alta de eventos adversos graves (AAG). Los eventos adversos graves que deben registrarse son, por lo tanto, la mortalidad dentro de la RD (p. ej., no logró el RCE o sí lo logró pero se retiró la atención) y dentro de la UCIN (cualquier mortalidad).

Eventos adversos esperados Los eventos adversos que esperamos estén relacionados con la aplicación de la guía de tratamiento incluyen: Ausencia de ROSC que conduzca a la muerte, desplazamiento accidental del tubo endotraqueal o extubación, desplazamiento accidental de catéteres venosos o arteriales, uso de óxido nítrico para la hipertensión pulmonar, sepsis, neumotórax y hemorragia intraventricular (grados 1-4)52.

Junta de Supervisión de Datos y Seguridad Una Junta de Supervisión de Datos y Seguridad (DSMB) supervisará el estudio para: (1) proteger a todos los pacientes del estudio, (2) salvaguardar los intereses de todos los pacientes del estudio, (3) supervisar la realización general del ensayo, (4) asesorar a los investigadores para proteger la integridad del juicio, y (5) supervisar la realización y el análisis de todos los análisis intermedios. Para su fin, el DSMB recibirá informes regulares del ensayo sobre cualquier lesión o evento adverso, cualquier desarrollo que ponga en peligro el éxito continuo del ensayo y datos mediante los cuales lograr la evaluación de las reglas predeterminadas de interrupción anticipada. Los eventos adversos graves a informar (mortalidad) se enviarán dentro de las 72 horas a la DSMB; los informes de otros eventos adversos/menos graves y el reclutamiento se enviarán mensualmente; los datos demográficos y los eventos adversos (incluidos el neumotórax y la hemorragia intraventricular de grado 3 o superior según Papile52) se incluirán en los análisis intermedios y finales de seguridad y eficacia. El DSMB realizará un análisis de seguridad provisional al 10 %, 25 % y 50 % de la inscripción para revisar el resultado primario de ROSC y SAE. A discreción del DSMB, se pueden solicitar más análisis intermedios.

Los miembros del DSMB son Myra Wyckoff (actual presidenta del Comité Internacional de Enlace sobre Resucitación (ILCOR), Neil Finer (Profesor Emérito, Universidad de California en San Diego) y Maryna Yaskina (Estadística, Unidad de Bioestadística, Instituto de Investigación de Salud de Mujeres y Niños, Universidad de Alberta, Edmonton, Canadá).

Suspensión o terminación prematura de la investigación clínica El patrocinador/investigador principal y los comités de ética pueden tomar decisiones sobre la suspensión del ensayo. Si el ensayo finaliza o se suspende, se informará a los padres de todos los participantes del ensayo y se garantizará un seguimiento adecuado. Si el patrocinador/investigador principal termina o suspende el ensayo, los comités de ética correspondientes recibirán una explicación detallada por escrito de la terminación o suspensión.

El patrocinador/investigador principal puede, una vez finalizado el análisis de los motivos de una suspensión, decidir levantar la suspensión cuando se hayan implementado las acciones correctivas necesarias. Se notificará a los investigadores y comités de ética y se les proporcionarán los datos pertinentes que respalden la decisión.

Reglas de parada

El DSMB revisará los datos en análisis intermedios al 10 %, 25 % y 50 %. Las reglas de parada predefinidas incluirán:

1. Un aumento de la mortalidad en el grupo SI+CC en un 25 % en comparación con el grupo 3:1 C:V en el análisis intermedio predefinido al 10 %, 25 % y 50 %.
2. Aumento de la tasa de morbilidad, incluido el neumotórax, la hemorragia intraventricular o la combinación, en el grupo SI+CC en un 25 % en comparación con el grupo 3:1 C:V en el análisis intermedio predefinido en un 10 %, 25 % y 50 %.
3. La probabilidad posterior bayesiana de que el grupo SI+CC sea mejor que el control es inferior a 0,5 o superior a 0,98. (Se calculará la probabilidad posterior del brazo SI+CC de reducir el tiempo hasta ROSC en un 10 % o más en comparación con el brazo de control. Si esta probabilidad es inferior a 0,5, el juicio se detendrá por futilidad. Si la probabilidad posterior es superior a 0,98, DSMB considerará que la prueba se detiene por superioridad. Dado que no se realizarán pruebas estadísticas en los análisis intermedios, el error de tipo I (alfa) no necesita ajuste).

Regla de exclusión voluntaria En todos los casos en los que la RCP esté en curso durante 5 minutos, el equipo clínico debe cambiar al método de atención estándar utilizando la relación C:V de 3:1.

Consideraciones éticas El ensayo SURV1VE se llevará a cabo de conformidad con las directrices de la Declaración de Helsinki en su forma más reciente, la Conferencia Internacional sobre la Armonización de las Directrices de Buenas Prácticas Clínicas. En caso de modificaciones en el protocolo del estudio que no sean meramente de carácter formal sino que contengan cambios pertinentes a los participantes del estudio, se obtendrá una votación renovada de los comités de ética correspondientes. Si corresponde, se informará a los pacientes (padres) en el formulario de información y consentimiento del paciente sobre los cambios en los términos y condiciones del ensayo. El ensayo SURV1VE solo comenzará la aleatorización de los participantes después de que se hayan obtenido las aprobaciones de los comités de ética pertinentes.

Gestión de datos Manejo y archivo de datos Los datos de origen se registrarán en los registros médicos/CRF del participante y en el eCRF. Se diseñará un eCRF común basado en la web para habilitar una base de datos central (Instituto de Investigación de Salud de Mujeres y Niños, Universidad de Alberta, Edmonton, Canadá). La entrada de datos en la base de datos central y el manejo de los registros médicos es responsabilidad de los investigadores. Después del establecimiento de un 'archivo limpio', la base de datos se bloqueará; Los datos se bloquearán después de completar el reclutamiento de pacientes y la entrada de datos. Después de la entrada de datos de seguimiento a largo plazo, esta parte de la base de datos se bloqueará. Los datos se almacenarán para el análisis estadístico en la Unidad de Bioestadística, Instituto de Investigación de Salud de Mujeres y Niños, Universidad de Alberta, Edmonton, Canadá. En lo sucesivo, la base de datos de ensayos se mantendrá de acuerdo con las respectivas leyes nacionales. Después del final del ensayo, los datos se archivarán durante 25 años de acuerdo con las pautas de buenas prácticas clínicas. En cada sitio de prueba, el flujo de datos será monitoreado de acuerdo con los principios de GCP por un comité de monitoreo externo designado localmente. Después de completar el análisis de datos estadísticos, los datos se anonimizarán y almacenarán en la Universidad de Alberta, Edmonton, Canadá.

Protección de datos Los investigadores permiten el seguimiento, las auditorías y las inspecciones reglamentarias relacionadas con el ensayo proporcionando acceso directo a los datos de origen y otros documentos pertinentes. Los datos de prueba se manejarán de acuerdo con las regulaciones de la agencia de protección de datos en los respectivos países.

Garantía de calidad El ensayo se llevará a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki en su forma más reciente y las directrices de la Conferencia Internacional sobre Armonización de Buenas Prácticas Clínicas (ICH-GCP).

Seguimiento El investigador jefe da su consentimiento para que la evaluación de los datos sea realizada por la persona a cargo del seguimiento de acuerdo con el plan de seguimiento, con el fin de garantizar una recopilación de datos satisfactoria y el cumplimiento del protocolo del estudio. Además, el investigador jefe declara que está dispuesto a cooperar con esta persona y le proporcionará toda la información requerida cuando sea necesario. Esto incluye el acceso a todos los documentos relacionados con el ensayo, incluidos los archivos médicos de los pacientes relevantes para el estudio en su forma original. Las tareas del investigador incluyen el mantenimiento de los archivos médicos de estos pacientes de la manera más completa posible; esto incluye información sobre el historial médico, enfermedades acompañantes, inclusión en el ensayo, datos sobre visitas, resultados de investigaciones, dispensación de medicamentos y eventos adversos. También se le permitirá al monitor realizar una evaluación de datos y hacer comparaciones con los archivos médicos relevantes de acuerdo con los procedimientos operativos estándar y las pautas de ICH-GCP en intervalos predeterminados, para garantizar el cumplimiento del protocolo del estudio y el registro continuo de datos. Se inspeccionarán todos los informes médicos originales que se requieran como fuentes de la información proporcionada en el CRF o en la base de datos. Los participantes del estudio habrán dado su consentimiento para dicha inspección al firmar el formulario de consentimiento. La persona a cargo del monitoreo está obligada a tratar toda la información como confidencial y a preservar los reclamos básicos de los participantes del estudio con respecto a la integridad y protección de su privacidad.