SI + CC versus 3:1 C:V-ratio tijdens neonatale reanimatie (SURV1VE)

Achtergrond De meerderheid van de pasgeboren baby's maakt zonder enige hulp met succes de overgang van het foetale leven naar het neonatale leven. Naar schatting 10% van de pasgeborenen heeft echter hulp nodig om effectieve beademing tot stand te brengen, wat de meest kritieke stap blijft bij neonatale reanimatie. Gelukkig is de behoefte aan borstcompressie (CC) of medicijnen in de verloskamer (DR) zeldzaam. Hoewel slechts ongeveer 0,1% van de voldragen baby's en tot 15% van de te vroeg geboren baby's deze interventies krijgen, zal dit jaarlijks wereldwijd leiden tot ongeveer 1 miljoen sterfgevallen bij pasgeborenen. Een recente cohortstudie in een niveau III-centrum met een getraind reanimatieteam toonde aan dat slechts 6 op de 10.000 baby's epinefrine kregen. Uit hetzelfde onderzoek bleek echter dat die baby's die epinefrine kregen tijdens reanimatie een hoge incidentie hadden van mortaliteit (41%) en kortdurende neurologische morbiditeit (57% hypoxisch-ischemische encefalopathie en convulsies)4. Een recent overzicht van pasgeborenen die langdurige CC en epinefrine kregen, maar geen tekenen van leven vertoonden 10 minuten na de geboorte, constateerde een mortaliteit van 83%, waarbij 93% van de overlevenden een matige tot ernstige handicap had. De slechte prognose geassocieerd met het ontvangen van CC alleen of met medicijnen in de DR roept vragen op of verbeterde cardiopulmonale reanimatie (CPR) -methoden die specifiek zijn toegesneden op de pasgeborene, de resultaten kunnen verbeteren.

Het onvermogen om te voorspellen welke pasgeborenen reanimatie nodig hebben, en het zeldzame gebruik van reanimatie in de DR hebben het vermogen van neonatologen beperkt om rigoureuze klinische onderzoeken uit te voeren om de beste methode te bepalen voor het toedienen van CC aan pasgeboren baby's. De belangrijkste oorzaak van cardiovasculaire collaps bij de meeste pasgeborenen is verstikking, waardoor pasgeboren baby's duidelijk verschillen van de volwassen bevolking. Het International Liaison Committee on Resuscitation en het Neonatal Resuscitation Program van de American Academy of Pediatrics/American Heart Association erkennen dit verschil, maar de richtlijnen zijn bijna uitsluitend gebaseerd op gegevens uit studies bij volwassenen of dierstudies. Dergelijke gegevens zijn mogelijk niet helemaal van toepassing op de neonatale populatie omdat de meest voorkomende oorzaak van cardiovasculaire collaps bij volwassenen ventriculaire fibrillatie is en niet verstikking. Er zijn dus verdere studies nodig om de optimale methode te bepalen voor het verbeteren van de hemodynamica en het herstel tijdens neonatale reanimatie.

Onderzoeksvraag Bij pasgeboren baby's (prematuur geboren baby's >28 weken zwangerschap en voldragen baby's) die reanimatie nodig hebben, verbetert CC tijdens aanhoudende inflatie in vergelijking met een verhouding van compressie tot beademing van 3:1 de terugkeer van de spontane circulatie (ROSC)?

Primaire doelstelling: Bewijzen dat CC tijdens aanhoudende inflatie het herstel van reanimatie bij te vroeg geboren en voldragen pasgeborenen zal verbeteren met een snellere ROSC dan die met 3:1 reanimatietechniek.

Secundaire doelstellingen: onderzoeken i) of CC tijdens aanhoudende inflatie de resultaten op korte en lange termijn bij te vroeg geboren en voldragen pasgeborenen zal verbeteren, en ii) de waarde van feedbackapparaten (bijv. ECO2, ECG en/of SpO2) bij het bepalen van ROSC.

Te testen hypothesen Primaire hypothese: Door CC te gebruiken tijdens aanhoudende inflatie (CC+SI) tijdens reanimatie zal de tijd die nodig is om ROSC te bereiken in vergelijking met de huidige verhouding van 3:1 compressie tot beademing (C:V) worden verkort bij pasgeborenen met verstikking.

Secundaire hypothesen: De voordelen van CC+SI zullen i) het overlijden verminderen; ii) verbetering van de resultaten op korte en lange termijn bij te vroeg geboren en voldragen pasgeborenen; en iii) feedbackapparaten helpen om ROSC te bepalen.

Methodologie Ethiek Deze gerandomiseerde klinische studie met meerdere centra zal worden beoordeeld door het bevoegde Research Ethics Office op alle deelnemende locaties. We zullen op alle locaties een model voor uitgestelde toestemming vragen (zie de paragraaf over ouderlijke toestemming voor meer informatie). Zo spoedig mogelijk na de geboorte zal schriftelijke toestemming worden gevraagd aan de ouders van deze baby's, zodat de verkregen gegevens kunnen worden gebruikt voor onderzoek35.

Inclusiecriteria Alle baby's (voldragen of te vroeg geboren baby's >28 weken zwangerschap) die CC nodig hebben in de verloskamer komen in aanmerking voor de proef.

Uitsluitingscriteria Baby's worden uitgesloten als ze een aangeboren afwijking of aandoening hebben die een nadelig effect kan hebben op de ademhaling of ventilatie (bijv. congenitale hernia diafragmatica), of congenitale hartziekte die interventie in de neonatale periode vereist. Baby's worden ook uitgesloten als hun ouders weigeren toestemming te geven voor dit onderzoek.

Randomisatie Aan het begin van het onderzoek worden de deelnemende sites gerandomiseerd. De centra zullen gedurende het eerste jaar gelijkelijk worden toegewezen aan ofwel de CC+SI-groep ("interventiegroep") of de 3:1 C:V-groep ("controlegroep"). Voor het tweede jaar, na een wash-out periode van 2 maanden, worden de centra in de interventiegroep gewijzigd in controle en vice versa.

Steekproefgrootte en powerberekening Onze primaire uitkomstmaat is tijd om ROSC te bereiken. We veronderstellen dat de tijd om ROSC te bereiken korter zal zijn in de "CC+SI-groep". Een steekproef van 208 baby's, 104 in elke groep, zou voldoende zijn om een ​​klinisch belangrijke verkorting van 33% in tijd te detecteren om ROSC te bereiken met behulp van Cox proportionele gevarenregressie met 80% vermogen en een tweezijdige alfafout van 0,05. Deze vermindering van 33% vertegenwoordigt 282 sec versus 420 sec CC (gebaseerd op de database van 30 voldragen baby's die CC nodig hadden in 2014 en 2015 in het Royal Alexandra Hospital, Edmonton). Om rekening te houden met clusterrandomisatie, wordt de steekproefomvang vermenigvuldigd met het ontwerpeffect van 1,045, zodat de totale steekproefomvang 218 baby's is, 109 in elke groep.

Blindering Tijdens de wervingsfase vindt geen blindering plaats. Elk ziekenhuis is toegewezen aan één behandelarm en daarom is de CC-techniek die op elke specifieke locatie wordt gebruikt, bekend bij het klinische team. De uitkomstbeoordelaar zal niet op de hoogte zijn van de groepstoewijzing. Deze verblinding wordt gehandhaafd totdat de gegevens worden vergrendeld voor de uiteindelijke analyse en de verblinding wordt opgeheven.

Techniek van reanimatie Baby's komen alleen in aanmerking en worden gerandomiseerd als ze borstcompressies nodig hebben. De hieronder beschreven methoden beschrijven ook reanimatie-interventies voor zuigelingen voorafgaand aan de start van borstcompressies.

Beschrijving van algemene interventies Voldragen baby's De eerste stappen van de reanimatie zijn volgens de huidige neonatale reanimatierichtlijnen1. Vertraagde navelstrengafklemming moet worden uitgevoerd volgens het lokale ziekenhuisbeleid (standaard ziekenhuispraktijkrichtlijn) op deelnemende locaties waar dit in aanmerking komt. Droog en stimuleer daarna de baby en open de luchtweg. Als de hartslag is

Prematuur geboren baby's De eerste stappen van de reanimatie zijn volgens de huidige neonatale reanimatierichtlijnen1. Vertraagde navelstrengafklemming moet worden uitgevoerd volgens het lokale ziekenhuisbeleid (standaard ziekenhuispraktijkrichtlijn) op deelnemende locaties waar dit in aanmerking komt. Onmiddellijk daarna worden te vroeg geboren baby's (volgens lokaal ziekenhuisbeleid - standaard ziekenhuispraktijkrichtlijn) ofwel (zonder drogen) in een polyethyleen zak onder stralingswarmte geplaatst44 of gedroogd en onder stralingswarmte geplaatst.

Direct na de geboorte zal een pulsoximeter worden gebruikt om de zuurstofverzadiging te controleren en de zuurstoftoediening zal worden geleid door gepubliceerde normwaarden voor zuurstofverzadiging bij te vroeg geboren baby's45.

Als de hartslag is

Maskerbeademing Het klinische team zal bepalen of een baby maskerbeademing nodig heeft. Als maskerventilatie vereist is, moet deze worden voorzien van een T-stuk (bijv. Fisher & Paykel, Auckland, Nieuw-Zeeland of Giraffe Warmer, GE Health Care, Burnaby, BC, Canada), en een geschikt gezichtsmasker met standaardinstellingen voor piekinflatiedruk (PIP) van 25 cmH2O, een piepuitademingsdruk (PEEP) van 5 cm H2O, en een gasstroomsnelheid van 8-10L/min met een ventilatiesnelheid van 40-60 inflaties/min. Initiële ademhalingsondersteuning kan initiële aanhoudende inflaties omvatten (in plaats van alleen positieve drukventilatie) volgens het lokale ziekenhuisbeleid (standaard ziekenhuispraktijkrichtlijn).

Cardiopulmonale reanimatie Als de hartslag is

Bepaling van ROSC ROSC wordt gedefinieerd als een toename van de hartslag >60/min gedurende 60 seconden bepaald door auscultatie van het hart. De terugkeer van de spontane circulatie wordt beoordeeld na 60 seconden van een hartfrequentie van >60/min.

De huidige neonatale reanimatierichtlijnen bevelen geen feedbackapparaten aan (bijv. monitoren voor uitgeademde kooldioxide (ECO2), elektrocardiografie (ECG) of pulsoximetrie voor detectie van ROSC1. Een secundair doel van de studie zal zijn om te onderzoeken of feedbackapparaat ECO2, ECG of pulsoximetrie kan worden gebruikt voor detectie van ROSC. Deelnemende centra (bijv. Edmonton, Graz, Winnipeg, Ulm, San Diego) gebruiken routinematig ofwel ECO2-monitoren, ECG en/of pulsoximetrie tijdens neonatale reanimatie35,47-49.

Interventies "3:1 C:V-groep" Als de PIP is verhoogd >30 cm H2O tijdens MR.SOPA, moet de PIP worden verlaagd tot 30 cm H2O voordat de borstcompressie wordt gestart. Baby's die gerandomiseerd zijn in de "3:1 C:V-groep" krijgen CC met een snelheid van 90/min en beademingen met een snelheid van 30/min in een 3:1 C:V-verhouding zoals aanbevolen door de huidige reanimatierichtlijnen1 (studie stroomschema). Tijdens CC moeten de inflaties worden toegediend met een PIP van 25-30 cmH2O (volgens plaatselijk ziekenhuisbeleid/standaard ziekenhuispraktijkrichtlijn). De hartslag moet elke 60 seconden opnieuw worden geëvalueerd volgens de huidige richtlijnen voor neonatale reanimatie1.

"CC+SI-groep" Als de PIP is verhoogd >30 cm H2O tijdens MR.SOPA, moet de PIP worden verlaagd tot 30 cm H2O voordat de borstcompressie wordt gestart. Baby's die gerandomiseerd zijn in de "CC+SI-groep" krijgen een SI met een PIP 25-30 cmH2O terwijl ze CC krijgen. CC wordt uitgevoerd met een snelheid van 90/min. De SI wordt afgegeven gedurende een periode van 20 seconden. Dit wordt gevolgd door PEEP van 5-8 cm water volgens het lokale ziekenhuisbeleid (standaard ziekenhuispraktijkrichtlijn) gedurende één seconde. Vervolgens wordt de volgende SI gedurende 20 seconden gestart terwijl CC's worden voortgezet. Na 20 seconden is er weer een pauze van 1 seconde met PEEP, gevolgd door nog een SI van 20 seconden met continue CC. Na 3x20sec SI+CC (totaal 60sec) moet een beoordeling van de hartslag worden uitgevoerd. Als de hartslag >60/min is, ga dan door met de standaardzorg volgens het lokale ziekenhuisbeleid (standaard ziekenhuispraktijkrichtlijn). Als de hartslag blijft

Beëindigen van reanimatie Beslissen hoe lang de reanimatie-inspanningen bij een van de onderzochte baby's moeten worden voortgezet, is uitsluitend aan het oordeel van het klinische team in overeenstemming met de huidige neonatale reanimatierichtlijnen1 en volgens het lokale ziekenhuisbeleid (standaard ziekenhuispraktijkrichtlijn) op elke deelnemende locatie.

18-24 maanden follow-up SI+CC kan resulteren in verbeterde pCO2 tijdens reanimatie. Een gunstigere pCO2 zou neurobeschermend kunnen zijn, en we veronderstellen dat SI+CC-baby's een betere neurologische ontwikkelingsuitkomst zullen hebben in vergelijking met baby's gerandomiseerd naar 3:1 C:V. De meeste baby's die borstcompressies krijgen, worden routinematig beoordeeld op neurologische ontwikkelingsuitkomsten op een leeftijd van 18-24 maanden in de polikliniek in het onderzoeksziekenhuis. Een Bayley III-beoordeling (referentie) zal worden uitgevoerd door een psycholoog of andere professional met de relevante competentie op de onderzoekslocatie. Deze deelnemergegevens worden verzameld tijdens het follow-upbezoek van 18-24 maanden als dit deel uitmaakt van routinematige zorg; het is niet verplicht om te verzamelen.

Uitkomstmaten Primaire uitkomst Tijd om ROSC te bereiken wordt gedefinieerd als een hartslag van >60/min gedurende 60 seconden bepaald door auscultatie van het hart. De terugkeer van de spontane circulatie wordt beoordeeld na 60 seconden van een hartfrequentie van >60/min.

Secundaire uitkomsten Secundaire uitkomsten zijn onder meer neonatale sterfte (neonatale sterfte

Instrumenten voor het beoordelen van resultaten Sterfte: alle doodsoorzaken worden geregistreerd. Hersenletsel zal worden beoordeeld met ofwel cerebrale echografie of cerebrale MRI indien uitgevoerd voorafgaand aan ontslag. Als een baby sterft voorafgaand aan een neuro-imaging, moet een verzoek om autopsie worden ingediend. Autopsie kan alleen beeldvorming of volledige autopsie omvatten. Morbiditeit: voorgeschiedenis tot ontslag of voldragen leeftijd (voor te vroeg geboren baby's). Secundaire uitkomstparameters: casusgeschiedenis en uitvoer van feedbackapparaten.

Naleving van het protocol Het klinisch onderzoek zal worden uitgevoerd in overeenstemming met dit protocol. Wijzigingen aan het protocol worden niet doorgevoerd zonder toestemming van de hoofdonderzoekers en goedkeuring van de relevante ethische commissie.

Het is onderzoekers niet toegestaan ​​af te wijken van het protocol, behalve zoals hierboven aangegeven. Elke grote of veiligheidsgerelateerde afwijking wordt geregistreerd, geanalyseerd en de ethische commissies worden op de hoogte gebracht. Als een onderzoeker weigert zich aan het protocol te houden, wordt hij/zij gediskwalificeerd.

Gegevensverzameling Zuigelingen worden geworven over een periode van 26 maanden. Er zullen nog ongeveer zes maanden nodig zijn om ziekenhuisgegevens te verzamelen over alle ingeschreven baby's. Reanimatiegegevens worden verzameld op een standaardformulier (Neonataal Reanimatieverslag) dat deel zal uitmaken van het ziekenhuisdossier van elke baby. Het neonatale reanimatieverslag moet worden ingevuld door het klinische team dat de reanimatie bijwoont. Andere medische gegevens over elk kind worden verzameld op een elektronisch Case Report Form (eCRF). De eCRF zal worden ontworpen in samenwerking met Women and Children's Health Research Institute, Universiteit van Alberta, Edmonton, Canada. Gegevens worden binnen een week na ontslag of overlijden van een baby ingevoerd in de REDCap-database van elke locatie. Binnen twee weken na onderzoek wordt een langdurige follow-up ingevoerd. Alle informatie die in de REDCap-database wordt ingevoerd, wordt gebruikt voor analyse.

Data-analyse De Clinical Research Informatics Core en Biostatistics Core van het Women and Children's Health Research Institute, aan de Universiteit van Alberta, zullen gegevensbeheer en -analyse uitvoeren. Er is aanvullende informatie beschikbaar over het opslaan, beheren en analyseren van onderzoeksgegevens.

Alle analyses worden uitgevoerd volgens het intention-to-treat principe. Statistische analyses worden uitgevoerd met behulp van IBM SPSS Statistics Ver. 24 (IBM Corp.) en SAS versie 9.4 (SAS Institute Inc.) of hoger.

Tussentijdse analyse Tussentijdse veiligheidsanalyse zal worden uitgevoerd bij 10%, 25% en 50% van de inschrijving om de primaire uitkomst, ROSC en ernstige bijwerkingen (SAE's) te beoordelen.

Er zullen dus drie tussentijdse analyses worden uitgevoerd bij 22 patiënten (11 patiënten per groep), 54 (27 patiënten per groep) en 110 (55 patiënten per groep) om de doeltreffendheid van de interventie te evalueren. Bij elke tussentijdse analyse wordt de posterieure kans berekend dat de SI+CC-arm de tijd tot ROSC met 10% of meer verkort in vergelijking met de controle-arm. Als deze kans kleiner is dan 0,5, wordt de proef stopgezet wegens nutteloosheid. Als de posterieure waarschijnlijkheid groter is dan 0,98, zal de Data and Safety Monitoring Board overwegen de proef te stoppen wegens superioriteit. Aangezien bij tussentijdse analyses geen statistische toetsen worden uitgevoerd, behoeft type I fout (alfa) geen correctie.

Eindanalyse Primaire analyse De primaire uitkomst is de tijd om ROSC te bereiken, gedefinieerd als een hartslag van >60/min gedurende 60 seconden. De gegevens zullen worden geanalyseerd op een intention-to-treat-basis en zullen alle gerandomiseerde deelnemers omvatten. Er zal ook een analyse per protocol worden uitgevoerd met behulp van de gegevens van de daadwerkelijke toewijzing van deelnemende baby's. Een overlevingsanalyse zal worden gebruikt om het verschil in tijd tot ROSC tussen interventie- en controlegroepen te analyseren. Om rekening te houden met clusterrandomisatie, zal Cox proportionele gevarenregressie met de tijd naar ROSC als uitkomst en toewijzingsgroep als een onafhankelijke variabele worden gemaakt. Centra worden als clusters in het model ingevoerd en de statistische significantie van de toewijzingsgroepvariabele wordt geëvalueerd. De analyse is tweezijdig en een p-waarde < 0,05 wordt als statistisch significant beschouwd.

Secundaire analyse De gegevens worden gepresenteerd als gemiddelde (standaarddeviatie, SD) voor normaal verdeelde continue variabelen en mediaan (interkwartielafstand, IQR) wanneer de verdeling scheef is. De klinische kenmerken en uitkomstparameters zullen worden vergeleken met behulp van Student's t-test voor parametrische en Mann-Whitney U-test voor niet-parametrische vergelijkingen van continue variabelen, en χ2 voor categorische variabelen. Alle p-waarden zijn 2-zijdig en p

Beoordeling van de veiligheid Bijwerkingen en ernstige bijwerkingen Baby's die reanimatie nodig hebben in de DR vormen een zeer ernstig zieke patiëntengroep. De meeste bijwerkingen kunnen van ernstige aard zijn, met of zonder de SURV1VE-studieinterventie, en beide interventiegroepen zullen naar verwachting een zeer hoog percentage ernstige bijwerkingen (SAE's) hebben. Ernstige ongewenste voorvallen die moeten worden geregistreerd, zijn daarom sterfte binnen de DR (bijvoorbeeld geen ROSC bereikt of ROSC bereikt maar zorg werd stopgezet) en binnen de NICU (eventuele sterfte).

Verwachte bijwerkingen Bijwerkingen waarvan we verwachten dat ze verband houden met de toepassing van de behandelrichtlijn zijn: Geen ROSC met de dood tot gevolg, onbedoelde verplaatsing van de endotracheale tube of extubatie, onbedoelde verplaatsing van veneuze of arteriële katheters, gebruik van stikstofmonoxide voor pulmonale hypertensie, sepsis, pneumothorax en intraventriculaire bloeding (graad 1-4)52.

Data and Safety Monitoring Board Een Data and Safety Monitoring Board (DSMB) zal toezicht houden op het onderzoek om: (1) alle onderzoekspatiënten te beschermen, (2) de belangen van alle onderzoekspatiënten te beschermen, (3) het algehele verloop van het onderzoek te bewaken, (4) de onderzoekers adviseren om de integriteit van het onderzoek te beschermen, en (5) toezicht houden op de uitvoering en analyse van alle tussentijdse analyses. Daartoe zal de DSMB regelmatig rapporten van de studie ontvangen over eventuele verwondingen of ongewenste voorvallen, alle ontwikkelingen die het blijvende succes van de studie in gevaar brengen, en gegevens om de evaluatie van vooraf bepaalde regels voor vroegtijdig stoppen te volbrengen. Te melden ernstige ongewenste voorvallen (mortaliteit) worden binnen 72 uur naar de DSMB gestuurd; rapporten van andere/minder ernstige bijwerkingen en werving worden maandelijks verzonden; demografische gegevens en bijwerkingen (waaronder pneumothorax en intraventriculaire bloeding graad 3 of hoger volgens Papile52) zullen worden meegenomen in de tussentijdse en definitieve veiligheids- en werkzaamheidsanalyses. De DSMB zal een tussentijdse veiligheidsanalyse uitvoeren bij 10%, 25% en 50% van de inschrijving om de primaire uitkomst van ROSC en SAE's te beoordelen. Ter beoordeling van de DSMB kunnen nadere tussentijdse analyses worden aangevraagd.

Leden van de DSMB zijn Myra Wyckoff (huidige voorzitter van het International Liaison Committee on Resuscitation (ILCOR), Neil Finer (professor emeritus, University of California San Diego) en Maryna Yaskina (statisticus, Biostatistics Unit, Women and Children's Health Research Institute, Universiteit van Alberta, Edmonton, Canada).

Opschorting of voortijdige beëindiging van het klinisch onderzoek De sponsor/hoofdonderzoeker en de ethische commissies kunnen besluiten nemen over stopzetting van de studie. Als het onderzoek wordt beëindigd of geschorst, worden de ouders van alle deelnemers aan het onderzoek geïnformeerd en wordt gezorgd voor een passende follow-up. Als de sponsor/hoofdonderzoeker het onderzoek beëindigt of opschort, krijgen de relevante ethische commissies een gedetailleerde schriftelijke uitleg van de beëindiging of opschorting.

De sponsor/hoofdonderzoeker kan, na voltooiing van de analyse van de reden(en) voor een schorsing, besluiten de schorsing op te heffen wanneer de nodige corrigerende maatregelen zijn genomen. De onderzoekers en ethische commissies worden op de hoogte gebracht en voorzien van de relevante gegevens die de beslissing ondersteunen.

Regels stoppen

De DSMB toetst de data bij tussentijdse analyses op 10%, 25% en 50%. Vooraf gedefinieerde stopregels omvatten:

1. Een verhoogde mortaliteit in de SI+CC-groep met 25% in vergelijking met de 3:1 C:V-groep bij de vooraf gedefinieerde tussentijdse analyse van 10%, 25% en 50%.
2. Toename van het aantal morbiditeiten, waaronder pneumothorax, intraventriculaire bloeding of de combinatie, in de SI+CC-groep met 25% in vergelijking met de 3:1 C:V-groep bij de vooraf gedefinieerde tussentijdse analyse met 10%, 25% en 50%.
3. Bayesiaanse posterieure waarschijnlijkheid dat de SI+CC-groep beter is dan de controlegroep is kleiner dan 0,5 of groter dan 0,98. (De posterieure waarschijnlijkheid van de SI+CC-arm om de tijd tot ROSC met 10% of meer te verkorten in vergelijking met de controle-arm wordt berekend. Als deze kans kleiner is dan 0,5, wordt de proef stopgezet wegens nutteloosheid. Als de posterieure waarschijnlijkheid groter is dan 0,98, beschouwt DSMB de proef als gestopt wegens superioriteit. Aangezien bij tussentijdse analyses geen statistische toetsen worden uitgevoerd, behoeft type I fout (alfa) geen correctie).

Opt-out-regel In alle gevallen waarin reanimatie gedurende 5 minuten aan de gang is, moet het klinische team overgaan op de standaardzorgmethode met gebruikmaking van de 3:1 C:V-ratio.

Ethische overwegingen Het SURV1VE-onderzoek zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de richtlijnen van de Verklaring van Helsinki in zijn laatste vorm, de International Conference on Harmonization of Good Clinical Practice Guidelines. In het geval van wijzigingen in het onderzoeksprotocol die niet alleen van formele aard zijn, maar die wijzigingen bevatten die relevant zijn voor de studiedeelnemers, zal een hernieuwde stemming van de relevante ethische commissies worden verkregen. Indien van toepassing, worden de patiënten (ouders) geïnformeerd in het patiënteninformatie- en toestemmingsformulier over wijzigingen in de voorwaarden van het onderzoek. De SURV1VE-studie start de randomisatie van deelnemers pas nadat goedkeuring is verkregen van de relevante ethische commissies.

Gegevensbeheer Gegevensverwerking en archivering Brongegevens worden geregistreerd in het medisch dossier/CRF van de deelnemer en in het eCRF. Er zal een gemeenschappelijk webgebaseerd eCRF worden ontwikkeld om een ​​centrale database mogelijk te maken (Women and Children's Health Research Institute, Universiteit van Alberta, Edmonton, Canada). Het invoeren van gegevens in de centrale database en het behandelen van medische dossiers is de verantwoordelijkheid van de onderzoekers. Na het opzetten van een 'schoon bestand' wordt de database vergrendeld; De gegevens worden vergrendeld na voltooiing van de patiëntenwerving en gegevensinvoer. Na langdurige follow-up van gegevensinvoer wordt dit gedeelte van de database vergrendeld. Gegevens worden voor statistische analyse opgeslagen bij de Biostatistics Unit, Women and Children's Health Research Institute, University of Alberta, Edmonton, Canada. De proefdatabase zal hierna worden bijgehouden in overeenstemming met de respectievelijke nationale wetten. Na het einde van de studie zullen de gegevens gedurende 25 jaar worden gearchiveerd volgens de richtlijnen voor goede klinische praktijken. Op elke proeflocatie wordt de datastroom gemonitord volgens de GCP-principes door een lokaal aangestelde externe monitoringcommissie. Na voltooiing van de statistische gegevensanalyse worden de gegevens pseudo-geanonimiseerd en opgeslagen bij de Universiteit van Alberta, Edmonton, Canada.

Gegevensbescherming De onderzoeker(s) staat/staat (zijn) onderzoekgerelateerde monitoring, audits en regelgevende inspectie(s) toe door directe toegang tot de brongegevens en andere relevante documenten te verschaffen. Proefgegevens worden behandeld volgens de voorschriften van het bureau voor gegevensbescherming in de respectieve landen.

Kwaliteitsborging Het onderzoek zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki in zijn meest recente vorm en de richtlijnen van de Internationale Conferentie voor Harmonisatie van Goede Klinische Praktijken (ICH-GCP).

Monitoring De hoofdonderzoeker stemt ermee in dat de data-evaluatie wordt uitgevoerd door de persoon die verantwoordelijk is voor de monitoring in overeenstemming met het monitoringplan, om te zorgen voor bevredigende gegevensverzameling en naleving van het onderzoeksprotocol. Verder verklaart de hoofdonderzoeker bereid te zijn met deze persoon samen te werken en deze persoon zo nodig alle benodigde informatie te verstrekken. Dit omvat toegang tot alle documenten met betrekking tot de studie, inclusief studierelevante medische dossiers van patiënten in originele vorm. De taken van de onderzoeker omvatten het zo volledig mogelijk bijhouden van de medische dossiers van deze patiënten; dit omvat informatie over medische geschiedenis, begeleidende ziekten, opname in het onderzoek, gegevens over bezoeken, resultaten van onderzoeken, verstrekking van medicijnen en bijwerkingen. De monitor mag ook data-evaluatie uitvoeren en vergelijkingen maken met de relevante medische dossiers in overeenstemming met de standaardwerkwijzen en ICH-GCP-richtlijnen met vooraf bepaalde intervallen, om naleving van het onderzoeksprotocol en continue registratie van gegevens te waarborgen. Alle originele medische rapporten die nodig zijn als bronnen voor de informatie die in het CRF of de database wordt gegeven, moeten worden geïnspecteerd. De studiedeelnemers hebben toestemming gegeven voor een dergelijke inspectie door het toestemmingsformulier te ondertekenen. De persoon die verantwoordelijk is voor de monitoring is verplicht om alle informatie vertrouwelijk te behandelen en om de basisaanspraken van de studiedeelnemers met betrekking tot integriteit en bescherming van hun privacy te vrijwaren.